Glykogenstoffwechsel

Glykogen ist ein stark verzweigtes Polymer aus Glucosemolekülen, es dient als wichtigstes Speicherkohlenhydrat des menschlichen Organismus. Glykogen kommt zwar in allen Zellen vor (mit Ausnahme der Erythrozyten), die weitaus größten Glykogenspeicher befinden sich allerdings in der Leber und in der Skelettmuskulatur. Die Glykogenspeicher der Skelettmuskulatur dienen der Eigenversorgung des Muskels, während die Leber vor allem für die Aufrechterhaltung des Blutzuckers zuständig ist. Volle Glykogenspeicher können den Organismus etwa 12–48 Stunden ohne Nahrungszufuhr versorgen. Der Glykogenauf- und -abbau unterliegt einer strengen Regulation, die hauptsächlich durch die Hormone Insulin, Glucagon und Adrenalin vermittelt wird.

• Definition/Bedeutung: Glykogen ist das wichtigste Speicherkohlenhydrat im menschlichen Organismus
• Vorkommen (Glykogenspeicher): Im Zytoplasma (genauer: Zytosol) aller Zellen, außer den Erythrozyten (größter Speicher ist die Skelettmuskulatur , darauf folgt die Leber )
• Struktur: Stark verzweigtes Polymer aus Glucosemolekülen, die α-1,4-glykosidisch und α-1,6-glykosidisch miteinander verbunden sind

Die Glykogenspeicher im Skelettmuskel dienen der Eigenversorgung, während die Leber vor allem für die Aufrechterhaltung des Blutzuckerspiegels zuständig ist!

1. Aktivierung der Glucose zu Uridindiphosphat-Glucose (UDP-Glucose)
   • Glucosephosphat-Mutase: Isomerisiert Glucose-6-phosphat zu Glucose-1-phosphat
   • Glucose-1-phosphat-UTP-Transferase: Synthese von UDP-Glucose aus Glucose-1-phosphat und Uridintriphosphat unter Abspaltung von Pyrophosphat
2. Verlängerung unverzweigter Ketten
   • Glykogensynthase: α-1,4-glykosidische Verknüpfung der UDP-Glucose mit der Hydroxylgruppe am freien C₄-Ende der Glykogenkette unter Abspaltung von UDP
3. Einfügen von Verzweigungsstellen
   • Branching-Enzyme : Spaltet α-1,4-glykosidische Verbindungen der unverzweigten Kette und überträgt eine kleine Kette aus 6-7 Glucoseeinheiten auf das C6-Atom eines anderen Glucosemoleküls in der Glykogenkette
4. Neubildung eines Glykogenmoleküls
   • Glykogenin: Zytosolisches Protein aus zwei identischen Untereinheiten, das als Starter-Glykogen dient und eine Glykosyltransferase-Aktivität besitzt
     • Der erste Schritt der Glykogensynthese ist die Autoglykosylierung von Glykogenin: Jede der beiden Untereinheiten des Proteins katalysiert das Anhängen einer Kette aus acht Glucoseeinheiten an einen Tyrosylrest der jeweils anderen Untereinheit.
     • Substrat: UDP-Glucose (aktivierte Glucose)
     • Wenn die Oligosaccharidkette acht Moleküle lang ist, nimmt die Glykogensynthase ihre Arbeit auf und verlängert das Glykogenmolekül

Glykogenin wird nicht abgespalten – es ist im Innern eines jeden Glykogenmoleküls vorhanden!

Ablauf der Glykogensynthese ausgehend von Glucose: Glc → Glc-6-P → Glc-1-P → UDP-Glc → Glykogen

• Spaltung α-1,4-glykosidischer Bindungen
  • Glykogenphosphorylase (Coenzym: Pyridoxalphosphat (PALP))
    • Spaltet endständige Glucosemoleküle durch Anlagerung eines anorganischen Phosphatrests ab
    • Produkt: Glucose-1-phosphat
    • Spaltung stoppt vier Glucosemonomere vor einer Verzweigungsstelle
• Spaltung α-1,6-glykosidischer Bindungen: Zweischrittiger Abbau mithilfe des Debranching-Enzyms
  • 1. Enzymaktivität: α-1,4-α-1,4-Glucantransferase
    • Überträgt eine Trisaccharideinheit von der vier Glucosemonomere umfassenden Abzweigung auf eine andere Kette im Glykogen
  • 2. Enzymaktivität: Amylo-α-1,6-Glucosidase
    • Hydrolytische Spaltung der α-1,6-glykosidischen Bindung an der freiliegenden Verzweigungsstelle
    • Produkt: Freie Glucose

Die Glykogenolyse erfolgt zum großen Teil nicht hydrolytisch, sondern phosphorolytisch. Das Produkt ist nicht freie Glucose, sondern Glucose-1-phosphat. Lediglich an den Verzweigungsstellen erfolgt eine hydrolytische Spaltung, hier entsteht dann freie Glucose!

Glykogenosen
Bei Störungen des Glykogenabbaus kommt es zu einer Anhäufung von normal oder pathologisch strukturiertem Glykogen in den Zellen. Diese Glykogenspeicherkrankheiten bezeichnet man als Glykogenosen. Es sind 7 verschiedene Typen bekannt, die sich in ihren Ursachen unterscheiden. Betroffen sind vor allem Muskeln und Leber, die die größten Glykogenspeicher enthalten.

Der Glykogenstoffwechsel wird hauptsächlich hormonell reguliert. Er basiert auf der Phosphorylierung und Dephosphorylierung der Glykogenphosphorylase und der Glykogensynthase durch die cAMP-abhängige Proteinkinase A. Da Glykogen in Leber und Skelettmuskulatur jeweils unterschiedliche Funktionen hat, wird sein Stoffwechsel in beiden Organsystemen auch unabhängig voneinander reguliert. So gibt es im Skelettmuskel z.B. eine allosterische Regulation über ATP, AMP, Glucose-6-Phosphat und Calcium-Ionen, in der Leber hingegen durch Glucose.

• Prinzip
  • cAMP↑ → Aktivierung der Proteinkinase A (PKA) → Phosphorylierung verschiedener Enzyme → Aktivierung der Glykogenphosphorylase und Deaktivierung der Glykogensynthase → Glykogenabbau↑ und Glykogensynthese↓
  • cAMP↓ → Aktivierung der Proteinphosphatase 1 (PP 1) → Dephosphorylierung verschiedener Enzyme → Deaktivierung der Glykogenphosphorylase und Aktivierung der Glykogensynthase → Glykogenabbau↓ und Glykogensynthese↑

Hormonelle Regulation

• Beteiligte Hormone
  • Glucagon und Adrenalin: Binden an G-Protein gekoppelte Rezeptoren, die mit einer Adenylatcyclase gekoppelt sind → cAMP↑ → Glykogensynthese↓ und Glykogenabbau↑
  • Insulin: Senkt den cAMP-Spiegel in der Zelle → Glykogensynthese↑ und Glykogenabbau↓
• Ablauf
  • Glykogen↓ durch cAMP↑
    • Aktivierung der Proteinkinase A (PKA)
    • PKA phosphoryliert nun unter ATP-Verbrauch die Glykogensynthase, die Phosphorylase-Kinase und den Proteinphosphatase-1-Inhibitor
      • Phosphorylierte Glykogensynthase ist inaktiv
      • Phosphorylierte Phosphorylase-Kinase ist selbst eine aktive Proteinkinase, die nun die Glykogenphosphorylase phosphoryliert
        • Phosphorylierte Glykogenphosphorylase ist aktiv
      • Der phosphorylierte Proteinphosphatase-1-Inhibitor bindet und inaktiviert die Proteinphosphatase 1, welche die Dephosphorylierung der Glykogensynthase, der Phosphorylase-Kinase und der Glykogenphosphorylase katalysiert
  • Glykogen↑ durch cAMP↓
    • Inaktivierung der Proteinkinase A (PKA) → Glykogensynthese↑ und Glykogenabbau↓
    • Aktivierung der Proteinkinase B (PKB) → PKB phosphoryliert und inaktiviert die Glykogensynthase-Kinase 3 (GSK3) → Glykogensynthase bleibt dephosphoryliert und damit aktiv → Glykogensynthese↑
    • Aktivierung der Proteinphosphatase 1 (PP1)
    • PP1 dephosphoryliert die Glykogensynthase, die Phosphorylase-Kinase und die Glykogenphosphorylase
      • Dephosphorylierte Glykogensynthase ist aktiv
      • Dephosphorylierte Phosphorylase-Kinase ist inaktiv → Keine Phosphorylierung der Glykogenphosphorylase
      • Dephosphorylierte Glykogenphosphorylase ist inaktiv

Der Effektor cAMP stimuliert den Glykogenabbau und verhindert die Glykogensynthese!

Das vermehrte Vorliegen von Phosphat in den Zellen ist ein Hungersignal: Alle Enzyme, die den Blutzuckerspiegel heben, sind in ihrer phosphorylierten Form aktiv!

Allosterische Regulation

Die allosterische Regulation der direkt am Glykogenstoffwechsel beteiligten Enzyme bzw. deren regulatorischen Kinasen und Phosphatasen unterscheidet sich in Skelettmuskel und Leber. Hier sind beispielhaft wichtige allosterische Regulationsmechanismen in der Skelettmuskulatur aufgeführt.

• Aktivierung der Glykogenphosphorylase (Glykogenabbau↑)
  • AMP
  • Indirekt durch Calcium-Ionen: Ca²⁺ bindet an die Calmodulin-Untereinheiten der Phosphorylase-Kinase und aktiviert diese unabhängig von der Phosphorylierung
• Deaktivierung der Glykogenphosphorylase (Glykogenabbau↓)
  • Glucose-6-Phosphat
  • ATP

Allgemeines

Wo wird Glykogen in den Zellen gespeichert?

Wie ist Glykogen aufgebaut?

Glykogensynthese

Über welche Zwischenstufen wird Glucose umgewandelt, um schließlich in ein Glykogenmolekül eingebaut zu werden?

Um welchen Reaktionstyp handelt es sich bei der Umwandlung von Glucose-6-phosphat zu Glucose-1-phosphat?

Wie entsteht UDP-Glucose für die Glykogensynthese?

Was ist die Funktion der Glykogensynthase und welche Voraussetzung benötigt sie, um arbeiten zu können?

Welches Protein wird für die Neubildung von Glykogen benötigt und was ist seine Funktion?

Welches Molekül dient als Substrat für die Glykosyltransferasen?

Glykogenabbau

Mit welcher Reaktion beginnt üblicherweise der Glykogenabbau am endständigen (nicht-reduzierenden) Ende des Glykogenmoleküls?

Regulation des Glykogenstoffwechsels

Was bewirkt eine Phosphorylierung der Glykogenphosphorylase und durch welche Hormone wird die Phosphorylierung stimuliert?

Welches Enzym phosphoryliert die Glykogenphosphorylase und wie wird es aktiviert?

Was bewirkt die Phosphorylierung der Glykogensynthase?

Durch welche drei Mechanismen wird die Glykogensynthese bei verminderten cAMP-Mengen gesteigert?

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