Zusammenfassung
Die Zellen des Körpers erfüllen zahlreiche Funktionen unter unterschiedlichen Bedingungen und sind in vielerlei Hinsicht voneinander abhängig. Daher ist es unabdingbar, dass sie miteinander kommunizieren. Eine Möglichkeit der Zellkommunikation ist die Übertragung von Signalen mit sog. extrazellulären Botenstoffen, zu denen bspw. die Hormone zählen. Erreicht ein solcher Signalstoff seine Zielzelle, muss das Signal von extrazellulär nach intrazellulär übertragen werden und dort die jeweiligen Reaktionen auslösen. Diesen Vorgang nennt man „Signaltransduktion“.
Grundlegende Begriffe
- Stimulus: Auslöser für das Signal
- Signalmolekül: Chemischer Botenstoff; wird auch als „Ligand“ oder „First Messenger“ bezeichnet
- Rezeptor
- „Empfänger“-Proteine für das Signal
- Reagieren spezifisch auf „ihr“ Signalmolekül
- Zytoplasmatische Rezeptoren: Z.B. Steroidrezeptoren
- Membranständige Rezeptoren: Z.B. G-Protein-gekoppelte Rezeptoren
- Nukleäre Rezeptoren: Z.B. Liganden-abhängige Transkriptionsfaktoren
- Signalkaskade: Verkettung einzelner Signalschritte
- Second Messenger: Kleine Moleküle (wie cGMP, cAMP, IP3, Ca2+-Ionen), die im Rahmen der Signaltransduktion für die intrazelluläre Weiterleitung eines von extrazellulär empfangenen Reizes dienen.
Rezeptoren
Um seine Wirkung zu entfalten, muss ein extrazellulärer Botenstoff an einen Rezeptor binden. Lipophile Botenstoffe können die Zellmembran passieren und an intrazelluläre Rezeptoren binden. Hydrophilen Botenstoffen gelingt dies aufgrund der lipophilen Eigenschaften der Zellmembran nicht. Sie wirken meist über integrale Membranrezeptoren, die das Signal des extrazellulären Botenstoffs in ein intrazelluläres Signal übersetzen.
Übersicht über die Rezeptortypen
Rezeptortypen | Beispiele für Liganden | |
---|---|---|
Intrazelluläre Rezeptoren | Glucocorticoide | |
Membranrezeptoren | G-Protein-gekoppelte Rezeptoren | Katecholamine |
Rezeptor-Tyrosinkinasen | ||
Rezeptoren mit assoziierten Kinasen | Wachstumshormon | |
Rezeptor-Serin-/Threoninkinasen | TGF-β (Zytokin) | |
Andere enzymgekoppelte Rezeptoren | ANP | |
Liganden-regulierte Ionenkanäle | Acetylcholin |
Intrazelluläre Rezeptoren
- Definition: Liganden-abhängige Transkriptionsfaktoren, die im Zellkern wirken
- Beispiele für Liganden
- Schilddrüsenhormone (Thyroidhormonrezeptor, TR)
- Steroidhormone und Vitamin D (Steroidhormonrezeptoren)
- all-trans-Retinsäure bzw. Retinoat (Retinoatrezeptor, RAR)
- Prinzip der Aktivierung
- Lipophiles Hormon diffundiert durch die Membran in die Zelle
- Hormon und Rezeptor bilden einen Komplex
- Hormon-Rezeptor-Komplex bindet im Zellkern an regulatorische Promotorelemente, sog. „Hormone Responsive Elements“, und wirkt dort als Transkriptionsfaktor
Membranrezeptoren
Hydrophile Hormone entfalten ihre Wirkung überwiegend über Rezeptoren, die in der Zellmembran vorliegen. Es gibt drei Typen von Membranrezeptoren: G-Protein-gekoppelte Rezeptoren, enzymgekoppelte Rezeptoren und Liganden-aktivierte Ionenkanäle.
G-Protein-gekoppelte Rezeptoren
G-Protein-gekoppelte Rezeptoren (GPCRs) bilden die größte Familie der Membranrezeptoren. Das Prinzip des G-Protein-gekoppelten Rezeptors basiert auf drei Teilen: Rezeptor, G-Protein und Effektormolekül. Bei Aktivierung des Rezeptors wird das G-Protein aktiviert, welches wiederum das Effektormolekül aktiviert.
- Beispiele für Liganden
- Rezeptoraufbau
- Rezeptor mit 7 Transmembranhelices
- Bindungsstellen für Liganden befinden sich an den extrazellulären Stellen bzw. zwischen den Helices
- Bindungsstelle für das G-Protein befindet sich intrazellulär
- Aufbau des G-Proteins
-
Heterotrimeres Protein mit drei Untereinheiten
- α-Untereinheit
- Bindet im inaktiven Zustand GDP, im aktiven Zustand GTP
- Besitzt eine GTPase-Aktivität: Hydrolysiert GTP zu GDP und Phosphat und beendet damit ihre eigene Aktivität
- Über Lipidanker in der Zellmembran verankert
- β-Untereinheit: Liegt in stabilem Komplex mit der γ-Untereinheit vor
- γ-Untereinheit: Verankert Komplex mit der β-Untereinheit über einen Lipidanker in der Zellmembran
- α-Untereinheit
-
Heterotrimeres Protein mit drei Untereinheiten
- Prinzip der Aktivierung
- Bindung eines extrazellulären Liganden führt zur Konformationsänderung des Rezeptors
- Rezeptor aktiviert das intrazellulär gebundene G-Protein mittels Austausch von GDP durch GTP in der α-Untereinheit
- Drei Untereinheiten des G-Proteins dissoziieren in a) einen Komplex bestehend aus der β- und γ-Untereinheit und b) die α-Untereinheit
- Membranständige Effektormoleküle
- Aktivierung: Durch die α-Untereinheit des G-Proteins
- Funktion: Synthese von Second Messengern (s.u.) je nach dem, welches G-Protein mit dem Rezeptor gekoppelt ist
- Beispiele: Adenylatcyclase (bei Gs- oder Gi-Proteinen) oder Phospholipase C (Gq-Protein)
Gs-Proteine stimulieren die Adenylatcyclase, Gi-Proteine inhibieren sie!
Pertussis
Eine Infektion mit dem Bakterium Bordetella pertussis verursacht Keuchhusten, eine stadienhaft verlaufende Erkankung, die mit starken, stakkatoartigen Hustenanfällen und nachfolgend langem stridorösen Einatmen sowie ggf. Erbrechen einhergeht. Das vom Bakterium produzierte Pertussis-Toxin ist ein wichtiger Virulenzfaktor. Es wirkt auf das umgebende Gewebe des Wirtes, indem es einen ADP-Ribosylrest von NAD auf ein inhibitorisches Gi-Protein überträgt und so dessen Aktivität hemmt. Dies führt zu einer übermäßigen Aktivierung der nun enthemmten Adenylatcyclase und verursacht dadurch einen intrazellulären cAMP-Anstieg, was die Zelle des Wirts schädigt. So kann der Erreger ggf. der Phagozytose durch Immunzellen entgehen.
Rezeptor-Tyrosinkinasen
- Beispiele für Liganden: Insulin , Wachstumsfaktoren (z.B. EGF, IGF)
- Rezeptoraufbau:
- Liganden-bindende Extrazellulärregion
- Einzelne Transmembrandomäne
- Zytoplasmatischer Teil mit Tyrosinkinaseaktivität
- Prinzip der Aktivierung
- Bindung des extrazellulären Liganden führt zur Dimerisierung zweier Rezeptoren
- Zwei Tyrosinkinasedomänen liegen jetzt benachbart und phosphorylieren sich gegenseitig an Tyrosylresten (sog. „Autophosphorylierung“)
- Steigerung der Kinaseaktivität durch die Autophosphorylierung
- Eine Vielzahl unterschiedlicher Signaltransduktionsmoleküle mit SH2-Domänen bindet an phosphorylierte Tyrosylreste und wird dadurch aktiviert → Aktivierung diverser Effektormoleküle unterschiedlicher Signalwege
- Beispiele für Effektormoleküle
- Phospholipase C
- RAS-Protein
- Monomeres G-Protein
- Über einen Lipidanker (Farnesylrest) mit der Zellmembran verbunden
- Aktivierung des RAS-Proteins: Das SH2-Adapterprotein GRB2 liegt im Zytosol im Komplex mit GTP-Austauschfaktor SOS vor → Bei Bindung eines Liganden an eine Rezeptor-Tyrosinkinase wird der GRB2-SOS-Komplex rekrutiert und über den GRB2-Teil an die Rezeptor-Tyrosinkinase gebunden → SOS stimuliert am RAS-Protein den Austausch von GDP mit GTP → Aktives RAS-Protein
-
Aktiviertes RAS-Protein aktiviert weitere Signaltransduktionswege wie bspw. die RAF-MEK-MAPK-Kaskade
- Serin/Threonin-Proteinkinase RAF wird von RAS an die Zellmembran rekrutiert und aktiviert, indem RAF an RAS bindet → Aktives RAF phosphoryliert die Proteinkinase MEK (MAP2K) → MEK phosphoryliert und aktiviert MAPK → Transkription von Zielgenen für Zellwachstum, Zellproliferation und Zelldifferenzierung
- RAS besitzt GTPase-Aktivität und inaktiviert sich dadurch
-
Das RAS-Gen gehört zu den Protoonkogenen
- Mutationen im RAS-Gen können durch Verlust der GTPase-Aktivität zu fehlender Deaktivierbarkeit des RAS-Proteins und zur Entstehung von Tumoren führen
- Beispiele von Signalwegen mit RAS-Beteiligung
Rezeptoren mit assoziierten Tyrosinkinasen
- Beispiele für Liganden: Wachstumshormon, Prolactin, Erythropoetin, Interferone u.a.
- Rezeptorstruktur
- Membranrezeptor ohne eigene Tyrosinkinaseaktivität
- Tyrosinkinase aus der Familie der Januskinasen (kurz „JAK“) ist als separates Protein an den Rezeptor gekoppelt
- Prinzip der Aktivierung (JAK-STAT-Signalweg, ähnlich der Rezeptor-Tyrosinkinasen)
- Bindung von Liganden führt zur Dimerisierung zweier Rezeptoren
- Zwei benachbarte Tyrosinkinasedomänen der JAK-Kinasen phosphorylieren sich gegenseitig („Autophosphorylierung“) → Aktivierung der JAK-Kinasen
- Bindungsstellen für SH2-Domänen von Signalproteinen (sog. STAT-Proteine) entstehen an phosphorylierten Tyrosylresten
- STAT-Proteine werden durch die Januskinasen phosphoryliert und dimerisiert
- STAT-Dimere wirken im Zellkern direkt als Transkriptionsfaktor für JAK-STAT-regulierte Gene
Es gibt Rezeptortyrosinkinasen, die u.a. durch Insulin aktiviert werden, und Rezeptoren mit assoziierten Tyrosinkinasen, die z.B. durch Prolactin aktiviert werden!
Rezeptor-Serin-/Threonin-Kinasen
- Beispiele für Liganden: TGF-β (Transforming Growth Factor β)
- Rezeptorstruktur: Zwei Untereinheiten (Namens: Typ-I- und Typ-II-Rezeptor) mit je Serin-/Threoninkinaseaktivität
- Prinzip der Aktivierung
- Ligandenbindung
- Oligomerisierung des Rezeptors
- Typ-II-Rezeptor aktiviert Typ-I-Rezeptor
- Typ-I-Rezeptor phosphoryliert sog. Smad-Proteine
- Smad-Proteine fungieren als Transkriptionsfaktoren für Zielgene
Liganden-regulierte Ionenkanäle
Neben den Membranrezeptoren spielen Liganden-regulierte Kanäle eine wichtige Rolle in der Signaltransduktion. Da es sich bei den Liganden jedoch weitestgehend um Neurotransmitter handelt, erfolgt hier nur ein kurzer Überblick.
- Beispiele für Liganden: Acetylcholin, GABA, Glutamat, IP3, Glycin
- Rezeptorstruktur: Membranrezeptoren, die als Ionenkanal fungieren, zählen zur Gruppe der Kanalproteine
- Prinzip der Aktivierung (Beispiel)
- Bindung eines Liganden → Konformationsänderung
- Öffnung einer Pore ermöglicht Ioneneinstrom (Na+, K+, Ca2+, Cl−)
- Änderung des Membranpotenzials → Sehr schnelle Signalantwort
Intrazelluläre Signaltransduktion
Bei der Signaltransduktion werden extrazelluläre in intrazelluläre Signale umgesetzt. Dies geschieht über sog. Second Messenger. Nach Aktivierung des Rezeptors steigt ihre Konzentration im Zytoplasma und reguliert dort z.B. Enzyme des Zellstoffwechsels. Besondere Relevanz haben die Second Messenger cAMP und IP3/DAG. Bei den verschiedenen Schritten des Signalwegs kann das Signal im Sinne einer Signalamplifikation vielfach verstärkt werden.
cAMP (Zyklisches Adenosinmonophosphat) und Proteinkinase A
- cAMP-Synthese
- Membranständige Adenylatcyclase: Synthetisiert aus ATP cAMP (zyklisches Adenosinmonophosphat)
- Signalamplifikation: Vergrößerung der Zahl an Signalmolekülen bei jedem Schritt der Signalkaskade
- Beispiel: Ein aktiviertes Adenylatcyclaseenzym synthetisiert tausende cAMP-Moleküle
- Regulation der Adenylatcyclase: Abhängig vom Typ des G-Proteins des G-Protein-gekoppelten Rezeptors
- cAMP-Wirkung: Aktivierung der Proteinkinase A (PKA)
- Viele Hormone vermitteln ihre Wirkung über den cAMP-Proteinkinase-A-Weg (z.B. ACTH, TSH, Glucagon)
- Proteinkinase A
- Enzymklasse: Serin-/Threoninkinase
- Aktivierung: Durch Anstieg der cAMP-Konzentration werden die katalytischen Untereinheiten freigesetzt
- Wirkmechanismus: PKA steuert über die Phosphorylierung zahlreicher Enzyme deren Aktivität
- Interkonversion: „An- und Abschalten“ eines Enzyms: Über die Phosphorylierung der Seryl- und Threonylreste können die Zielenzyme entweder aktiviert (bspw. die Glykogenphosphorylase oder die hormonsensitive Lipase) oder inaktiviert (bspw. die Glykogensynthase) werden, wobei ATP in ADP umgewandelt wird
- Beispiel Glykogenmetabolismus
- Bei Hypoglykämie: Aktivierung eines G-Protein-gekoppelten Rezeptors durch Glucagon oder Adrenalin
- Anstieg der cAMP-Konzentration
- Aktivierung der Proteinkinase A
- Phosphorylierung der Glykogenphosphorylase → Aktivierung → Gesteigerte Mobilisierung von Glucose aus Glykogen
- Phosphorylierung der Glykogensynthase → Hemmung → Verminderte Bildung von Glykogen
- Insg.: Anstieg der Blutzuckerkonzentration
- cAMP-Abbau: Durch eine Phosphodiesterase zu AMP (Adenosinmonophosphat)
cGMP
Bei der Bildung von cGMP müssen die Wege der löslichen und der membranständigen Guanylatcyclase unterschieden werden:
- NO (Stickstoffmonoxid) und die lösliche Guanylatcyclase
- NO-Synthese
- Katalysiert durch die sog. endotheliale NO-Synthase (= eNOS) in den Endothelzellen der Blutgefäße
- Umwandlung von L-Arginin zu L-Citrullin in zwei NADPH-abhängigen Reaktionen → NO-Freisetzung
- Stimulation der eNOS
- Physikalische Einflüsse wie bspw. die Wandschubspannung von Arterien
- Erhöhung der intrazellulären Calciumkonzentration in den Endothelzellen
- NO-Struktur
- Flüchtiges Gas: Halblebenszeit 2–30 Sekunden
- Kann frei durch die Membran diffundieren, d.h. es wirkt sowohl als intra- als auch als extrazelluläres Signalmolekül
- NO-Wirkung: Aktivierung der löslichen (zytosolischen) Guanylatcyclase
- NO-Synthese
- Membranständige Guanylatcyclase
- Aktivierung: Durch Bindung extrazellulärer Liganden z.B. ANP
- Wirkung beider Guanylatcyclasen: Synthese von cGMP aus GTP
- Beispiele für cGMP-Wirkungen
- Aktivierung der cGMP-abhängigen Proteinkinase G in glatten Muskelzellen → Hemmung des Ca2+-Ausstroms aus dem sarkoplasmatischen Retikulum → Intrazelluläre Ca2+-Konzentration ↓ → Relaxation glatter Gefäßmuskulatur → Vasodilatation
- Aktivierung der cGMP-abhängigen Proteinkinase G in Thrombozyten → Phosphorylierung diverser Substrate, die die Thrombozytenaggregation hemmen
- cGMP-abhängige Ionenkanäle in Photorezeptorzellen der Retina → Aufrechterhaltung des unstimulierten Zustands → Dunkelsignal
- cGMP-Abbau: Durch eine Phosphodiesterase zu GMP (Guanosinmonophosphat)
NO stimuliert die lösliche Guanylatcyclase!
NO (Stickstoffmonoxid)
NO ist ein körpereigener Neurotransmitter, der nur eine geringe Stabilität (wenige Sekunden) hat und vom Körper daher nicht gespeichert wird, sondern in Folge von Stimulation synthetisiert wird. NO wirkt vor allem an der Herz- und Skelettmuskulatur gefäßerweiternd und spielt damit eine wichtige Rolle bei der lokalen Durchblutungsreaktion. Diese Wirkung macht man sich in der akuten symptomatischen Behandlung der Angina pectoris zunutze: Die sog. Nitrate sind eine Gruppe medikamentöser Wirkstoffe, die die Bildung und Freisetzung von NO stimulieren. Durch Relaxation der glatten Muskulatur in den Gefäßwänden wird eine Erweiterung der Koronararterien bewirkt. Systemisch resultiert durch periphere Vasodilatation eine Senkung der kardialen Vorlast.
Phosphodiesterase-Hemmer
Die Second Messenger cAMP und cGMP werden durch verschiedene Phosphodiesterasen (PDE) zu AMP und GMP abgebaut und inaktiviert. In der glatten Muskulatur geht eine Abnahme der cAMP- bzw. cGMP-Konzentration mit einer Kontraktion einher, was z.B. in der Lunge zu einer Bronchokonstriktion führt. Der medikamentöse Einsatz von PDE-Hemmern kann dem Abbau der Second Messenger vorbeugen: Durch die Inhibition der lungenspezifischen PDE-IV erhöht sich die Konzentration von cAMP, es kommt zu einer Relaxation der Bronchialmuskulatur. Ein weiterer bekannter PDE-Hemmer ist Sildenafil (Viagra®), der durch die Hemmung der PDE-V den cGMP-Spiegel in den Gefäßen von Penis und Schwellkörper erhöht, dadurch den Gefäßwiderstand senkt und die Erektion verstärkt. Besonders in hohen Dosen hemmt Sildenafil zusätzlich die Phosphodiesterase der Netzhaut, was Sehstörungen zur Folge haben kann.
IP3 und DAG
- Ablauf der Synthese
- Aktivierung eines Gq-Protein-gekoppelten Rezeptors
- Aktivierung der Phospholipase C
- Spaltung des membranständigen Phospholipids PIP2 (Phosphatidylinositol-4,5-bisphosphat) in die Second Messenger IP3 (Inositol-1,4,5-trisphosphat) und DAG (Diacylglycerin)
- IP3 (hydrophil) diffundiert ins Zytosol → Aktivierung eines IP3-Rezeptors an der Membran des endoplasmatischen Retikulums → Freisetzung von Ca2+ aus dem endoplasmatischen Reticulum über IP3-Rezeptor-gekoppelten Calciumkanal → Intrazelluläre Ca2+-Konzentration↑
- DAG (lipophil) verbleibt in der Membran → Aktivierung der Proteinkinase C (PKC)
- PKC arbeitet Ca2+-abhängig (abhängig von der IP3-vermittelten Ca2+-Freisetzung!)
- Wirkmechanismus: Reguliert über Phosphorylierung von Seryl- und Threonylresten die Aktivität verschiedener Enzyme, z.B. regulatorischer Proteine mit Einfluss auf Zellwachstum (Aktinzytoskelett) oder -differenzierung (EGF-Rezeptor)
- Beispiel für Effekt der PKC: Zellwachstum und -proliferation
Gq-Proteine aktivieren die Phospholipase C, die aus PIP2 die Second Messenger IP3 und DAG spaltet. Diese aktivieren wiederum die Proteinkinase C!
Ca2+ als Second Messenger
- Prinzip
- Intrazelluläre Ca2+-Konzentration normalerweise sehr gering
- Second Messenger (wie bspw. IP3) oder Depolarisation durch Aktionspotenziale führen zur Öffnung von Ca2+-Kanälen in der Membran von Zelle oder ER → Ca2+-Spikes (= starke Spitzen der Konzentration)
- Wirkung von Ca2+ v.a. im Komplex mit Calmodulin: Ein Molekül Calmodulin bindet je vier Ca2+-Ionen → Konformationsänderung → Regulation Calmodulin-abhängiger Kinasen/Phosphatasen, z.B. die CaM-Kinase III (Proteinbiosynthese)
- Beispiele für Ca2+-vermittelte Wirkungen
Ca2+ vermittelt die Wirkung anderer Second Messenger, wie z.B. bei IP3 und DAG über die Proteinkinase C. Es fungiert aber auch selbst als Second Messenger, wirkt also direkt, d.h. ohne Aktivierung eines anderen Signalmoleküls!
Wiederholungsfragen zum Kapitel Signaltransduktion
Rezeptoren
Mit welchem Rezeptortyp interagiert die all-trans-Retinsäure (Vitamin-A-Säure)? Beschreibe dessen generelle Wirkweise!
Welche Funktionen haben die drei Untereinheiten des G-Proteins jeweils?
An was für einen Rezeptortyp binden Katecholamine (Dopamin, Adrenalin, Noradrenalin)? Nenne weitere typische Liganden dieses Rezeptortyps!
Was versteht man unter Rezeptor-Tyrosinkinasen und wie funktionieren sie?
Was sind klassische Liganden der Rezeptor-Tyrosinkinasen?
Beschreibe die Funktion des RAS-Proteins! Was geschieht bei einer Mutation des RAS-Gens?
Welche Signalkaskade wird neben dem Proteinkinase-B-(PKB)-Signalweg durch die Aktivierung des RAS-Proteins über den Insulinrezeptor in Gang gesetzt?
Intrazelluläre Signaltransduktion
Was ist cAMP, wie wird es synthetisiert und wieder abgebaut?
Wie wird Stickstoffmonoxid synthetisiert und wodurch wird die Synthese stimuliert?
Was ist das Besondere am Signalmolekül Stickstoffmonoxid (NO) und wie wirkt es in glatten Gefäßmuskelzellen?
Was bewirkt eine Bindung von ANP (Atriopeptin) an seinen Rezeptor (Rezeptor für natriuretische Peptide vom Typ A (NPR-A)) auf dem Gefäßendothel?
Beschreibe die Wirkung von Phosphodiesterase-Hemmern auf die glatte Muskulatur der Gefäße und Bronchien!
Was sind IP3 und DAG und wie werden sie gebildet?
Welche Aufgaben haben IP3 und DAG? .
Eine Sammlung von allgemeineren und offeneren Fragen zu den verschiedenen prüfungsrelevanten Themen findest du im Kapitel Beispielfragen aus dem mündlichen Physikum.
Meditricks
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G-Protein-gekoppelte Rezeptoren (GPCRs)
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