Zusammenfassung
Der Zellzyklus besteht aus einer periodischen Ereignisabfolge zwischen zwei Zellteilungen. Er steuert und koordiniert die Zellreproduktion und besteht aus zwei Phasen: Der Interphase und der M-Phase. In der Interphase bereitet sich die Zelle auf die Zellteilung vor, in der M-Phase findet dann die Teilung des Zellkerns (Mitose) und der Zelle (Zytokinese) statt. Aus einer Mutterzelle werden zwei identische Tochterzellen.
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Zellzyklus
- Definition: Periodische Abfolge von Ereignissen vom Ende einer Zellteilung bis zum Ende der nächsten
- Einteilung: Lässt sich in zwei Abschnitte einteilen: Interphase und Mitose
- Interphase: Zelle bereitet sich auf die Teilung vor
- Ihre Dauer ist sehr variabel
- Ruhephase (G0-Phase): Zellen, die sich nicht weiter teilen, sondern differenzieren treten in das G0-Stadium ein und durchlaufen nicht weiter den Zellzyklus
- Mitose (Dauer: ca. 1 h)
- Definition: Prozess der Zellteilung (von der Aufteilung des genetischen Materials bis hin zum Abschnüren des Zellleibs), bei dem zwei identische Tochterzellen entstehen
- Mitoseindex: Gibt die Zahl der Mitosen innerhalb einer Zellpopulation an (z.B. pro 1000 Zellen bzw. pro Testfläche im Präparat)
- Interphase: Zelle bereitet sich auf die Teilung vor
Interphase
- G1-Phase (Dauer: Stunden bis Monate): Synthese von Proteinen und Zellorganellen
- Pro Chromosom ist ein Chromatid vorhanden
- G0-Phase
- In der G1-Phase kommt es häufig nach Synthese aller Bestandteile zu einer „terminalen Differenzierung“: Die Zelle durchläuft nicht weiter den Zellzyklus, sondern tritt in eine Ruhephase ein
- S-Phase (Dauer: ca. 8 h)
- DNA-Replikation (pro Chromosom sind anschließend zwei Schwesterchromatiden vorhanden)
- Synthese von Proteinen, die für die Verpackung der DNA benötigt werden (insb. Histonproteine)
- G2-Phase (Dauer: ca. 2–5 h): Reparatur von Replikationsfehlern
Die meisten Zellen eines ausgereiften Gewebes befinden sich nicht im Zellzyklus, sondern in einem Ruhezustand (G0-Phase). Sie sind differenziert und erfüllen jeweils spezielle Funktionen. Mitosen sind in ausgereiftem Gewebe selten zu finden!
Entdifferenzierung maligner Tumoren
Maligner Tumoren sind unter anderem dadurch definiert, dass sich die Tumorzellen entdifferenzieren, also wieder zu weniger differenzierten Zellen mit hoher Mitoserate werden. Sieht ein Pathologe im Mikroskop also in einem Gewebeschnitt viele "Mitosefiguren", so kann dies ein Hinweis auf einen bösartigen Prozess sein.
Mitose
- Prophase
- Chromosomenkondensation
- Trennung der Zentrosomen
- Zentrosom
- Ausgangspunkt des Spindelapparats
- Besteht aus zwei Zentriolen und umgebender Matrix, von der aus weitere Mikrotubuli ausgehen können
- Zentrosom
- Bildung der Mitosespindel
- Prometaphase
- Zerfall der Kernmembran zu kleinen Vesikeln und intrazelluläre Speicherung der Vesikel
- Vervollständigung der Mitosespindel
- Metaphase
- Chromosomen maximal kondensiert, befinden sich in der Äquatorialebene
- Anaphase
- Trennung der Schwesterchromatiden infolge einer Lösung der letzten Bindung am Zentromer durch das Enzym Separase
- Zelle bekommt längliches Aussehen
- Kinetochormikrotubuli verkürzen sich (durch Depolymerisation) → Schwesterchromatiden werden auseinandergezogen
- Polarmikrotubuli verlängern sich (durch Polymerisation) → Polarmikrotubuli üben Schubkraft auf die Pole aus → Zelle wird länglicher
- Telophase
- Dekondensation der Chromosomen
- Spindelapparat löst sich auf
- Neue Kernmembran bildet sich
- Abschnüren des Zellleibs durch einen aktin- und myosinreichen kontraktilen Ring
- Zellkörper teilt sich in der Äquatorialebene
- Beginn der rRNA-Synthese
Spindelgifte
Die einwandfreie Funktion des Spindelapparats ist Grundvoraussetzung für den Chromosomentransport. Hemmt man diese Vorgänge mit sogenannten Spindelgiften, so arretiert die Mitose an dieser Stelle; die Zellteilung kann nicht abgeschlossen werden. Dies kann man sich klinisch bei der Behandlung von Tumoren zunutze machen, die ja zumeist eine hohe Mitoserate aufweisen. Von Nebenwirkungen sind besonders die Gewebe betroffen, die physiologisch eine hohe Proliferationsrate haben, wie beispielsweise das Knochenmark. Berühmte Vertreter der Spindelgifte sind das Colchicin, das die Polymerisation der Mikrotubuli hemmt, sowie die Vinca-Alkaloide und Taxane.
Regulation des Zellzyklus
Grundprinzip der Regulation des Zellzyklus
- In der G1-Phase kommt es häufig nach Synthese aller Bestandteile zu einer „terminalen Differenzierung“
- Bestimmte Wachstumsfaktoren stimulieren die Zelle jedoch dazu, in die S-Phase einzutreten.
- Ist diese eingeleitet, muss der Zellzyklus bis zum Abschluss der nächsten Mitose durchlaufen werden .
- An verschiedenen Stellen im Zellzyklus gibt es definierte Kontroll- und Übergangspunkte.
- Im Falle eines Fehlers in der DNA kann der Zellzyklus an dieser Stelle gestoppt werden, um Reparaturen vorzunehmen. Gelingt dies nicht, wird die Apoptose eingeleitet .
-
An den Kontroll- und Übergangspunkten sitzen die sog. Cyclin-abhängigen Proteinkinasen (Cdks), die von Cyclinen aktiviert werden.
- Definition: Cdks phosphorylieren spezifische Signalproteine, welche den Übertritt einer Phase des Zellzyklus in die nächste initiieren
- Aktivierung: Durch Cycline und anschließend weitere Regulation durch reversible Phosphorylierung
- Inhibition
Wichtige Kontroll- und Übergangspunkte
Das p53-Protein verhindert, dass Zellen mit Fehlern im Erbgut in die S-Phase des Zellzyklus eintreten. Es gehört damit zu den Tumorsuppressoren!
- G1-S-Übergang (G1-Kontrollpunkt): Wird durch den Cdk4/Cyclin-D-Komplex sowie das p53-Protein reguliert
- Ziel: Kontrolle der Zelle auf korrekte Kern-Plasma-Relation, ausreichenden Nährstoffgehalt und DNA-Schäden
- Cdk4/Cyclin-D-Komplex
- Cdk4/Cyclin-D-Komplex phosphoryliert das Protein pRb (Retinoblastom-Protein)
- pRb setzt den vorher gebundenen Transkriptionsfaktor E2F frei
- E2F initiiert die Transkription vieler Gene, die für die DNA-Replikation benötigt werden
- Tumorsuppressorprotein p53
- Kodierendes Gen: TP53
- Funktion: „Wächter des Genoms“
- Wirkmechanismus
- p53 liegt in jeder Zelle vor, wird aber kontinuierlich ubiquitinyliert und abgebaut
- DNA-Schäden führen dazu, dass verschiedene Proteinkinasen aktiviert werden; diese phosphorylieren p53
- Phosphoryliertes p53 kann nicht mehr ubiquitinyliert und abgebaut werden; es wirkt als Transkriptionsfaktor und stimuliert die Expression verschiedener Gene, z.B.
- Cdk-Inhibitor p21 (hemmt den Eintritt in die S-Phase über die Hemmung der Phosphorylierung von pRb)
- Proapoptotisch wirksame Proteine der Bcl-2-Familie wie z.B. Bax und Bad
- Cdk4/Cyclin-D-Komplex
- Ziel: Kontrolle der Zelle auf korrekte Kern-Plasma-Relation, ausreichenden Nährstoffgehalt und DNA-Schäden
- G2-M-Übergang (G2-Kontrollpunkt): Wird durch den Mitosis Promoting Factor (MPF) reguliert
- Dieser leitet durch Phosphorylierung verschiedener Proteine (bspw. der Histone) die Mitose ein
- MPF besteht aus Cdk1 und Cyclin B
- Aktivierung von MPF u.a. durch Abspaltung inhibitorischer Phosphatreste von Cdk1
- Ziel: Kontrolle der korrekten DNA-Replikation
- Metaphase-Kontrollpunkt (M-Kontrollpunkt): Zwischen Metaphase und Anaphase
- Ziel: Kontrolle der korrekten Anordnung der Chromosomen in der Äquatorialebene, damit die Trennung der Schwesterchromatiden stattfinden kann.
Humane Papillomaviren
Infektionen mit humanen Papillomaviren sind als sexuell übertragbare Erkrankungen verantwortlich für Feigwarzen und Karzinome der Anal- und Genitalregion sowie von Mund, Rachen und Kehlkopf. Für die Kanzerogenität des Virus ist ein virales Onkoprotein verantwortlich, das die Ubiquitinierung und damit den Abbau von p53 stimuliert. Somit wird eines der wichtigsten Tumorsuppressorproteine der Zelle inaktiviert.
Entstehung des Retinoblastoms
Bei einer Mutation im Gen des Retinoblastom-Proteins kommt es zu Fehlregulationen des Zellzyklus, was zu einem ungehemmten Wachstum von Tumorzellen der Retina führt, dem sog. Retinoblastom. Es ist bislang nicht geklärt, warum es ausgerechnet zu einem Tumor im Auge kommt, wenn das pRb nicht mehr korrekt funktioniert - denn schließlich ist es ja in allen Körperzellen wichtig für die Regulation des Zellzyklus.
Tumorentstehung (Karzinogenese)
- Definition: Karzinogenese beschreibt die Entstehung von malignen Tumoren
- Mehrschritthypothese
- Initiation: Schädigung der DNA
- Promotion: Defekt wird weitergegeben
- Latenz: Zeit zwischen Promotion und Progression
- Progression: Die neoplastische Zellreihe proliferiert mit den erworbenen DNA-Schäden, es kommt zur malignen Transformation
DNA-Schädigung
- Veränderungen der DNA
- Mutation
- Mutationstypen
- Duplikationsmutation: Eine oder mehrere Basen werden verdoppelt
- Insertionsmutation: Eine oder mehrere Basen werden zusätzlich eingefügt
- Deletionsmutation: Eine oder mehrere Basen gehen verloren
- Punktmutation: Eine Base wird gegen eine andere ausgetauscht
- Folgen
- Stille Mutation: Verändertes Codon, das aber für die gleiche Aminosäure kodiert (v.a. bei Punktmutationen möglich)
- Nonsense-Mutation: Entstehung eines Stopp-Codons, das zu veränderten Splicing-Vorgängen und vorzeitigen Translationsabbrüchen führen kann
- Missense-Mutation: Verändertes Codon mit Kodierung für eine andere Aminosäure
- Somatische Mutation: Findet nicht in der Keimbahn statt und betrifft deshalb immer nur ein Allel
- Mutationstypen
- Translokation: Gen gelangt auf ein anderes Chromosom
-
Beispiel: Translokation t(9;22) bei der CML
- Es entsteht ein verlängertes Chromosom 9 (9q+) und ein verkürztes Chromosom 22, auch Philadelphia-Chromosom genannt (22q‑)
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Beispiel: Translokation t(9;22) bei der CML
- Amplifikation: Mehrfache Genexpression
- Beispiel: HER2-Gen wird bei einigen Formen des Mammakarzinoms mehrfach exprimiert
- Mutation
Schlüsselgene der Karzinogenese
- (Proto‑)Onkogene
- Protoonkogene kodieren für Proteine, die für die physiologische Zellteilung und Differenzierung wichtig sind
- Irreversible Schädigung von Protoonkogenen → Bildung von Onkogenen
- Führen aufgrund fehlender Inaktivierung verschiedener Signalproteine und Wachstumsfaktoren sowie Überexpression von Wachstumsfaktoren zu einem Dauerproliferationsreiz und Tumorwachstum
- Beispiele für Genprodukte von Protoonkogenen
- Wachstumsfaktoren und Zytokine
- Tyrosinkinaserezeptoren
-
GTP-bindende Proteine
- Rezeptorgekoppelte G-Proteine
- Kleine G-Proteine, wie bspw. Ras (das Onkogen des Ras heißt C-Ras)
- Ligandengesteuerte Transkriptionsfaktoren (intrazelluläre Hormonrezeptoren)
- Tumorsuppressoren
- Proteinkinasen, z.B. Proteinkinase B (PKB, AKT)
- PI3K/AKT-Signalweg: PI3K (Phosphoinositid-3-Kinase) phosphoryliert PIP2 (Phosphatidylinositol-4,5-bisphosphat) zu PIP3 (Phosphatidylinositol-3,4,5-Trisphosphat) → PIP3 aktiviert die PKB → PKB aktiviert und inhibiert verschiedene Substrate und hemmt so bspw. die Apoptose, aktiviert die Translation und indirekt die Zellteilung
- Tumorsuppressorgene
- "Anti"-Onkogene, die das physiologische Zellwachstum regulieren
- Hemmen die Proliferation
- Z.B. Gen des Retinoblastom-Proteins
- Retinoblastom-Protein (Rb-Protein): Bindet E2F-Transkriptionsfaktoren und hemmt damit den Übertritt von der G1- in die S-Phase
- Häufig nach dem Ort der ersten erforschten Fehlfunktion benannt
- "Anti"-Onkogene, die das physiologische Zellwachstum regulieren
- Apoptose-regulierende Gene
- Faktoren, die die Schlüsselgene der Karzinogenese beeinflussen
- Risikoexposition
- Geografische Lage
- Ernährung
Familiäre adenomatöse Polyposis coli
Bei der familiären adenomatösen Polyposis coli, die mit 100% Lebenszeitrisiko zu einem kolorektalen Karzinom führt, liegt eine Mutation des Tumorsuppressorgens APC (Akronym für engl. „adenomatous polyposis coli“) vor. Normalerweise bindet das APC-Protein u.a. das Zelladhäsionsmolekül β-Catenin, wodurch dieses abgebaut wird. Durch den sog. Wnt-Signalweg kann der Abbau verhindert werden, sodass β-Catenin akkumuliert und im Zellkern die Transkription bestimmter zellzyklusrelevanter Gene auslöst (z.B. c-myc). Die APC-Mutation bewirkt jedoch, dass β-Catenin schlechter gebunden wird und die Transkription unabhängig vom Wnt-Signalweg fördert.
Apoptose
Überblick
- Kurzbeschreibung: Programmierter Zelltod der Zelle
- Charakteristika
- Genetisch festgelegt , u.a. werden in der Embryonalentwicklung bestimmte Strukturen zunächst angelegt und später wieder entfernt (z.B. die Interdigitalhäute)
- Betrifft meist einzelne Zellen und keinen Zellverband (im Unterschied zur Nekrose)
- Keine Entzündungsreaktion oder Zellschwellung (im Unterschied zur Nekrose)
- Signalkaskade: Die Apoptose kann über zwei Wege eingeleitet werden, den extrinsischen Weg (durch extrazelluläre Stimuli) und den intrinsischen Weg (durch intrazelluläre Stimuli)
- Allgemeiner Ablauf: Intrinsische oder extrinsische Stimuli führen über Initiator- und Effektorcaspasen zum apoptotischen Zerfallsprozess der Zelle.
- Intrinsischer oder extrinsischer Faktor aktiviert Initiatorcaspasen
- Initiatorcaspasen aktivieren Effektorcaspasen
- Effektorcaspasen leiten Apoptose ein
- Caspasen: Enzyme der Gruppe „Cystein-Aspartat-spezifische Proteasen“, die Proteine und Peptide hydrolytisch spalten und so letztlich Zellmembranen, Zellkerne und Zytoplasma angreifen
- Allgemeiner Ablauf: Intrinsische oder extrinsische Stimuli führen über Initiator- und Effektorcaspasen zum apoptotischen Zerfallsprozess der Zelle.
Extrinsischer Weg der Apoptose
- Prinzip: Extrazelluläre Faktoren aktivieren die Initiatorcaspasen
- Rezeptor-Ligand-Komplex: Extrazelluläre Liganden (bspw. TNF-α, TRAIL oder Fas-Liganden) binden an den „Todesrezeptor“ auf der Zelloberfläche (die sog. Todesrezeptoren wie bspw. der Fas-Rezeptor und der TNF-Rezeptor gehören zur TNF-Superfamilie)
- Todesrezeptor wird durch Bindung des Liganden aktiviert
- Rezeptor-Ligand-Komplex aktiviert Initiatorcaspasen (v.a. Initiatorcaspase 8)
- Perforin/Granzym-B-Weg: Natürliche Killerzellen bzw. zytotoxische T-Zellen schütten Perforin und Granzym B aus
- Natürliche Killerzelle oder zytotoxische T-Zelle erkennt Zielzelle und setzt Perforin und Granzym B frei
- Perforin ermöglicht das Eindringen von Granzym B in die Zielzelle
- Granzym B aktiviert Initiatorcaspasen (v.a. Initiatorcaspase 10)
- Rezeptor-Ligand-Komplex: Extrazelluläre Liganden (bspw. TNF-α, TRAIL oder Fas-Liganden) binden an den „Todesrezeptor“ auf der Zelloberfläche (die sog. Todesrezeptoren wie bspw. der Fas-Rezeptor und der TNF-Rezeptor gehören zur TNF-Superfamilie)
Intrinsischer/mitochondrialer Weg der Apoptose
- Prinzip: Intrazelluläre proapoptotische Proteine aktivieren die Initiatorcaspasen
- Anstieg von proapoptotischen Proteinen (z.B. Bax, Bak oder Bad)
- Die proapoptotischen Proteine erhöhen die Permeabilität der äußeren Mitochondrienmembran, z.B. durch Kanalbildung des Heterodimers Bax/Bak durch die Membran
- Cytochrom c gelangt aus dem Mitochondrium durch die Membran ins Zytosol
- Im Zytosol bindet Cytochrom c an APAF-1 (apoptotischer Protease-Aktivierungsfaktor-1)
- Der Komplex von Cytochrom c und APAF-1 verbindet sich mit der Procaspase 9 und bildet dadurch die aktive Form von Caspase 9 (Initiatorcaspase 9)
- Anstieg der proapoptotischen Proteine im Zytosol durch
-
DNA-Schädigung
- Durch DNA-schädigende Reize (bspw. chemische Noxen, Bestrahlung) wird das Protein p53 aktiviert
- p53 führt intrazellulär zu einem Anstieg von proapoptotischen Proteinen (z.B. Bax, Bak oder Bad aus der Bcl-2-Familie)
- Ausbleibendes Signal am Überlebensrezeptor
- Keine Bindung eines regulierenden Überlebensfaktors (wie bspw. IL-2) am Überlebensrezeptor
- Hemmung der apoptotischen Signalkaskade durch den Überlebensrezeptor ist aufgehoben
-
DNA-Schädigung
Verbindung und gemeinsamer Weg
- Verbindung: Die Caspase 8 ist nicht nur Teil des extrinsischen Weges, sondern sie stimuliert auch den intrinsischen Weg, indem sie die Permeabilität der inneren Mitochondrienmembran verändert
- Gemeinsamer Weg: Alle Initiatorcaspasen aktivieren die Effektorcaspasen (Caspasen 3, 6 und 7)
Effekte der Apoptose
- Schrumpfung des Zellkerns durch Kondensation des Chromatins
- Die Zellkommunikation (u.a. via Gap Junctions) bleibt in den frühen Phasen der Apoptose erhalten
- Dadurch können Apoptosesignale von einer Zelle zur anderen weitergegeben werden
- Ca2+ kann die Weitergabe durch Verschluss der Gap Junctions verhindern
- Die Zelle löst sich aus ihren Verbindungen mit anderen Zellen oder der Extrazellulärmatrix
- Fragmentierung des Zellkerns
- Zerfall der Zelle in apoptotische Partikel (sog. Blebbing)
- Phagozytose durch Makrophagen und nicht-professionelle Phagozyten wie bspw. Epithelzellen
Die Proteine der Bcl-2-Familie können gegensätzliche Wirkungen haben; so wirken bspw. Bad, Bak und Bax proapoptotisch, wohingegen Bcl-2 und Bcl-xL antiapoptotisch wirken!
Wiederholungsfragen zum Kapitel Zellzyklus und Tumorentstehung
Zellzyklus
Was ist der sog. „Mitoseindex“?
Welche intrazellulären Vorgänge finden während der einzelnen Abschnitte der Interphase statt? Wann werden die Chromosomen verdoppelt?
In welche Abschnitte gliedert sich die Mitose? Beschreibe, was in welcher Phase stattfindet!
Wie wirken Spindelgifte? Nenne ein exemplarisches Beispiel für ein Spindelgift!
Regulation des Zellzyklus
Durch welche zentralen Enzyme wird der Übertritt einer Zelle von einer Phase des Zellzyklus in die nächste gesteuert? Wie werden diese reguliert?
Beschreibe den Wirkmechanismus von p53!
Was versteht man unter dem M-Kontrollpunkt?
Tumorentstehung (Karzinogenese)
Was bezeichnet man als Missense-Mutation?
Welche Genmutation liegt bei einer CML (chronische myeloische Leukämie) häufig vor?
In welche zwei Gruppen kann man die Schlüsselgene der Karzinogenese einteilen?
Welche Wirkung hat die Proteinkinase B (PKB) bei der Tumorentstehung und wie wird sie reguliert?
Wie wirkt das Retinoblastom-Protein in seiner Funktion als Tumorsuppressorgen?
Apoptose
Wie läuft der extrinsische Weg der Apoptose ab?
Wie läuft der intrinsische Weg der Apoptose ab?
Eine Sammlung von allgemeineren und offeneren Fragen zu den verschiedenen prüfungsrelevanten Themen findest du im Kapitel Beispielfragen aus dem mündlichen Physikum.
Meditricks
In Kooperation mit Meditricks bieten wir durchdachte Merkhilfen an, mit denen du dir relevante Fakten optimal einprägen kannst. Dabei handelt es sich um animierte Videos und Erkundungsbilder, die auf AMBOSS abgestimmt oder ergänzend sind. Die Inhalte liegen meist in Lang- und Kurzfassung vor, enthalten Basis- sowie Expertenwissen und teilweise auch ein Quiz sowie eine Kurzwiederholung. Eine Übersicht aller Inhalte findest du im Kapitel „Meditricks“. Meditricks gibt es in unterschiedlichen Paketen – für genauere Informationen empfehlen wir einen Besuch im Shop.
Zellzyklus
Mitose
Tumorbio 1 - Apoptose
Tumorbio 2 - Tumorentstehung
Tumorbio 3 - Tumoreigenschaften
Tumorbio 4 - Kanzerogene
Tumorbio 5 - Symptome und Effekte
Tumorbio 6 - Therapieprinzipien
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