Purine und Pyrimidine

Purine und Pyrimidine sind chemische Strukturen, die einen grundlegenden Bestandteil von Nukleotiden in DNA und RNA bilden. Damit sind sie essenziell für die Informationsspeicherung in der Zelle. Sie dienen aber auch als Grundgerüst für Coenzyme und sind deshalb an vielen enzymatischen Prozessen beteiligt. Eine Veränderung im Purin- oder Pyrimidinstoffwechsel kann sehr unterschiedliche Folgen haben. Zum Beispiel führen Störungen des Stoffwechsels von Purinen zu einer erhöhten Menge an Harnsäure im Blut und können Gicht auslösen. Hemmstoffe der Nukleotidsynthese werden in der Tumortherapie eingesetzt, z.B. Ribonukleotidreduktasehemmer, die die DNA-Replikation in den sich oft teilenden Tumorzellen durch Mangel an DNA-Bausteinen hemmen.

Unabhängig davon, ob Purin- oder Pyrimidinnukleotide : Für die DNA-Synthese werden Desoxyribonukleotide benötigt und zwar solche mit den Basen Adenin, Guanin, Cytosin und Thymin. Außer Thymin-haltigen Desoxyribonukleotiden können die für die DNA notwendigen dNTPs (Desoxyribonukleosidtriphosphate) durch Reduktion ihrer Ribonukleotide gebildet werden. Ribonukleotidreduktase katalysiert diese Reaktion.

• Definition: Reduktion von Ribonukleotiden zu Desoxyribonukleotiden
• Ziel: Bereitstellung der DNA-Bausteine dATP, dGTP, dCTP (und über Umwege auch dTTP) in der S-Phase des Zellzyklus
• Summengleichung: NDP (Ribonukleosiddiphosphat) + NADPH+H⁺ → dNDP + NADP⁺ + H₂O
• Enzym: Ribonukleotidreduktase
• Weitere Enzyme und Cofaktoren: Thioredoxin , Thioredoxin-Reduktase mit dem Cofaktor FAD, NADPH+H⁺
• Regulation: Komplexe Regulation von Aktivität und Substratspezifität der Ribonukleotidreduktase, u.a. hemmt dATP das Enzym

Der Reaktionsmechanismus der Ribonukleotidreduktase-Reaktion beinhaltet die Bildung freier Radikale. Im Endeffekt werden zwei Cysteinreste der Ribonukleotidreduktase über eine Disulfidbrücke miteinander verbunden (oxidiert), so dass die Ribose reduziert werden kann. Das O-Atom am C2'-Atom des Riboserests verlässt mit den beiden Protonen und zwei Elektronen des Enzyms als H₂O das Nukleotid. Das Desoxyribonukleotid wird freigesetzt.

• Zusätzliche Reaktionen zur Wiederherstellung des Ausgangszustandes der Ribonukleotidreduktase:
  1. Regeneration der SH-Gruppen (Thiolgruppen) der Ribonukleotidreduktase durch Thioredoxin
  2. Thioredoxin enthält selber SH-Gruppen, die dadurch oxidiert werden (also eine Disulfidbrücke bilden)
  3. Regeneration der SH-Gruppen von Thioredoxin durch das Enzym Thioredoxin-Reduktase mit Hilfe von FADH₂, das dadurch zu FAD wird
  4. FAD wird durch NADPH+H⁺ zu FADH₂ reduziert, wodurch gleichzeitig NADP⁺ entsteht
  5. NADPH+H⁺ stammt aus dem Pentosephosphatweg

Im Endeffekt stammen die Reduktionsäquivalente für die Reduktion von Ribonukleotiden zu Desoxyribonukleotiden aus NADPH+H⁺.

Thioredoxin-Reduktase enthält Selen in Form von Selenocystein!

Purinnukleotide können im Körper neu synthetisiert (De-novo-Synthese) oder aus Abbauprodukten wiederverwertet werden (Salvage-Pathway). Die Neusynthese von Puringrundgerüsten ist sehr energieaufwendig. Daher wird sie stark reguliert. Die Wiederverwertung (Reutilisation) von Purinbasen, die beim Abbau von Nukleotiden frei werden oder durch intestinale Resorption aufgenommen werden, spart Energie. Der Abbau von Purinnukleotiden führt über mehrere Zwischenschritte zu Purinbasen und schließlich zu Harnsäure, die insbesondere über den Urin ausgeschieden wird.

De-novo-Synthese von Purinnukleotiden

• Definition: Neusynthese des Purinkerns aus 5-Phosphoribosyl-1α-pyrophosphat (PRPP) in 10 Reaktionsschritten zu Inosin-5'-monophosphat (IMP), dann in je zwei weiteren Schritten zu Adenosin-5'-monophosphat (AMP), bzw. Guanosin-5'-monophosphat (GMP)
• Ausgangsstoff: PRPP
• Stickstoff- oder Kohlenstoffdonatoren: 2 Glutamine, Glycin, Aspartat, Hydrogencarbonat (HCO₃^‑) , 2 Tetrahydrofolate (N¹⁰-Formyl-Tetrahydrofolat)
• Energieverbrauch: Für PRPP → AMP werden 5 energiereiche Verbindungen gespalten, für PRPP → GMP 6 energiereiche Verbindungen
• Schlüsselenzym: Glutamin-PRPP-Amidotransferase
• Regulation: Allosterische Aktivierung des Schlüsselenzyms durch PRPP, allosterische Hemmung durch Adenin- und Guaninnukleotide

Prinzip der Synthese:
5-Phosphoribosyl-1α-pyrophosphat (PRPP) → → → (in 10 Schritten zu) Inosin-5'-monophosphat (IMP)
IMP → → AMP oder GMP
AMP → ATP oder GMP → GTP

Bereitstellung von PRPP

• Definition: Pyrophosphorylierung von Ribose-5-phosphat zu 5-Phosphoribosyl-1α-Pyrophosphat (PRPP) unter Verbrauch eines Moleküls ATP
• Substrat: Ribose-5-phosphat (aus dem Pentosephosphatweg)
• Produkt: 5-Phosphoribosyl-1α-pyrophosphat (PRPP)
• Energieverbrauch: ATP → AMP
• Enzym: Ribosephosphat-Pyrophosphokinase (auch: 5-Phosphoribosyl-1-pyrophosphat-Synthetase oder PRPP-Synthetase)
• Ergebnis: Ein zur Aufnahme von Nukleotidbasen aktiviertes Ribosederivat

Phase 1: Syntheseweg von PRPP zu IMP

Ausgehend von PRPP werden in zehn Reaktionsschritten Stück für Stück die Atome des Puringerüsts durch die verschiedenen Stickstoff- oder Kohlenstoffdonatoren angelagert, bis das erste gemeinsame Zwischenprodukt, das Purinnukleotid IMP, aufgebaut ist.

• Schrittmacherenzym: Glutamin-PRPP-Amidotransferase
  • Substrat: PRPP, Glutamin
  • Produkt: 5-Phosphoribosylamin (PRA), Glutamat, PP_i
  • Regulation:
    • Aktivierung durch PRPP
    • Hemmung durch alle Adenin- und Guaninnukleotide, z.B. ATP

Das N9-Atom, das im neusynthetisierten Purinnukleotid die N-glykosidische Bindung zwischen Base und Zucker bildet, stammt aus Glutamin!

Phase 2: Syntheseweg von IMP zu AMP bzw. von IMP zu GMP

• AMP-Biosynthese: Austausch des Sauerstoffatoms am C6-Atom von IMP durch eine Aminogruppe (NH₂-Gruppe)
  • 1. Reaktionsschritt: Inosin-5'-monophosphat (IMP) + Aspartat + GTP → Adenylosuccinat + GDP + P_i
    • Enzym: Adenylosuccinat-Synthetase
  • 2. Reaktionsschritt: Adenylosuccinat → Adenosin-5'-monophosphat (AMP) + Fumarat
    • Enzym: Adenylosuccinat-Lyase
• GMP-Biosynthese: Anhängen einer Aminogruppe an das C2-Atom
  • 1. Reaktionsschritt: Inosin-5'-monophosphat (IMP) + H₂O + NAD⁺ → Xanthosinmonophosphat (XMP) + NADH + H⁺
    • Enzym: IMP-Dehydrogenase
  • 2. Reaktionsschritt: XMP + ATP + Glutamin → Guanosin-5'-monophosphat (GMP) + AMP + PP_i + Glutamat
    • Enzym: Xanthylat-Aminase

An der Synthese von AMP aus IMP ist GTP beteiligt, an der Synthese von GMP aus IMP ist ATP beteiligt!

Aspartat dient bei der Synthese von AMP aus IMP als Aminogruppendonor!

Phase 3: Phosphorylierung von AMP und GMP

Die Monophosphate AMP und GMP werden zu den entsprechenden Diphosphaten (ADP, GDP) und Triphosphaten (ATP, GTP) phosphoryliert. Verschiedene Kinasen können diese Reaktion katalysieren.

Wiederverwertung von Purinbasen (Salvage-Pathway)

Freie Purinbasen können im Körper direkt mit PRPP zu Purinnukleotiden umgesetzt werden. Dieser Weg der Purinnukleotidsynthese ist mit wesentlich weniger Energieverbrauch verbunden als die De-novo-Synthese.

• Definition: Im Salvage-Pathway werden die Purinbasen Adenin, Guanin und Hypoxanthin recycelt
• Substrate: PRPP mit Adenin oder PRPP mit Guanin und Hypoxanthin
• Produkt: AMP oder GMP und IMP (Inosinmonophosphat)
• Enzyme: Adenin-Phosphoribosyltransferase (APRT) und Hypoxanthin-Guanin-Phosphoribosyltransferase (HGPRT)
• Regulation: Hemmung von APRT durch Adeninnukleotide , Hemmung von HGPRT durch IMP und GMP

Lesch-Nyhan-Syndrom
Durch einen Gendefekt fehlt das Enzym HGPRT. Deshalb kann Guanin und Hypoxanthin nicht mit PRPP zu GMP und IMP umgesetzt werden. Die PRPP-Konzentration in der Zelle steigt an, was das Schlüsselenzym der Purin-De-novo-Synthese, die Glutamin-PRPP-Amidotransferase, aktiviert. Durch die gesteigerte Purinsynthese werden auch mehr Purine in Harnsäure umgewandelt. Es kommt zu Hyperurikämie eventuell mit Gichtsymptomatik und neurologischen Störungen bis hin zu verzögerter geistiger Entwicklung und autoaggressivem Verhalten. Die Therapie erfolgt symptomatisch, indem die Umwandlung der Purine in Harnsäure medikamentös gehemmt wird.

Abbau von Purinnukleotiden

Purinnukleotide werden über andere Reaktionsschritte abgebaut, als sie aufgebaut werden. Da im menschlichen Organismus das Purinringsystem nicht enzymatisch gespalten werden kann, werden Purine in Harnsäure überführt und mit dem Urin ausgeschieden.

• Definition: Abbau von Purinnukleotiden zu den entsprechenden Basen mit anschließender Oxidation des gebildeten Xanthins zu Harnsäure
• Reaktionsschritte beim Abbau von AMP:
  • AMP → Adenosin → Inosin → Hypoxanthin → Xanthin → Harnsäure
• Reaktionsschritte beim Abbau von GMP:
  • GMP → Guanosin → Guanin → Xanthin → Harnsäure
• Reaktionsschritte beim Abbau von XMP (Xanthosinmonophosphat):
  • XMP → Xanthosin → Xanthin → Harnsäure
• Wichtige Enzyme
  • Adenosindesaminase: Katalysiert die Desaminierung von Adenosin zu Inosin
  • AMP-Desaminase: Katalysiert die Desaminierung von AMP zu IMP
  • Xanthinoxidase (auch Xanthindehydrogenase): Katalysiert die Umwandlung von Hypoxanthin in Xanthin und von Xanthin in Harnsäure.
  • Guanindesaminase: Katalysiert die Desaminierung von Guanin zu Xanthin

Prinzip des Abbaus:
Purinmononukleotid → Purinnukleosid + Phosphat
Purinnukleosid → Purinbase + Ribose-1-phosphat
Sowohl aus Adenosin als auch aus Guanosin wird über Xanthin schließlich Harnsäure, die überwiegend mit dem Urin ausgeschieden wird.

Harnsäure liegt im Blut als Urat (d.h. in deprotonierter Form) vor und wird in dieser Form im Urin ausgeschieden!

Hyperurikämie und Gicht
Harnsäure als Endprodukt des Abbaus von Purinnukleotiden ist relativ schlecht löslich im Blut. Der Serum-Harnsäure-Spiegel liegt normalerweise bei 6,4 mg/dL (ca. 380 μmol/L). Eine Erhöhung des Serum-Harnsäure-Spiegels bezeichnet man als Hyperurikämie. Durch die schlechte Löslichkeit kann sich überschüssige Harnsäure in Form von Natrium-Urat-Kristallen in Gelenken, Bindegewebe, Ohrknorpel und im Nierenmark ablagern. Dann spricht man von Gicht, die mit akuten Entzündungsschüben und starken Schmerzen verbunden ist. Therapeutisch wird u.a. Allopurinol eingesetzt. Das Strukturanalogon von Hypoxanthin hemmt die Xanthinoxidase. Dadurch wird weniger Harnsäure gebildet, und als Endprodukte des Purinabbaus werden Hypoxanthin und Xanthin ausgeschieden. Die Bildung von Harnsäure-Konkrementen wird durch einen niedrigen pH-Wert begünstigt, daher kann man der Steinbildung im Urin auch durch eine Alkalisierung entgegenwirken.

Pyrimidinnukleotide werden genauso wie Purinnukleotide entweder neu synthetisiert oder wiederverwertet. Im Unterschied zu den Purinnukleotiden wird bei Pyrimidinnukleotiden bei der Neusynthese erst das Grundgerüst der Base aufgebaut und dann mit aktiviertem Ribosephosphat verbunden.

De-novo-Synthese von Pyrimidinnukleotiden

Die Pyrimidinnukleotide enthalten die Basen Uracil, Cytosin und Thymin. Bei der Neusynthese wird erst UMP (Uridin-5'-monophosphat) gebildet. Daraus kann über UTP (Uridin-5'-triphosphat) CTP (Cytidin-5'-triphosphat) synthetisiert werden. Für die Synthese von Thymin-haltigen Desoxyribonukleotiden ist ein "Umweg" notwendig. Es müssen erst Uracil-haltige Desoxyribonukleotide als Ausgangsstoff gebildet werden. Diese Reaktion wird von der Ribonukleotidreduktase katalysiert. Nach einigen Zwischenschritten kann schließlich dUMP zu dTMP (Desoxythymidin-5'-monophosphat), auch Thymidylat genannt, methyliert werden. Diese von der Thymidylatsynthase katalysierte Reaktion benötigt N⁵-N¹⁰-Methylentetrahydrofolat als Cofaktor.

Phase 1: Syntheseweg von Aspartat und Carbamoylphosphat bis UMP

• Definition: Neusynthese des Pyrimidingrundgerüsts aus Aspartat und Carbamoylphosphat und Übertragung auf PRPP (5-Phosphoribosyl-1α-pyrophosphat) mit nachfolgender Abspaltung von CO₂ durch drei Enzymkomplexe im Zytosol und an der inneren Mitochondrienmembran bis zu Uridin-5'-monophosphat (UMP)
• Stickstoff-, Kohlenstoff- und Sauerstoffdonatoren: Glutamin (N-Donor: Ammoniak), Hydrogencarbonat (C- und O-Donor), Aspartat (C- und N-Donor: komplettes Molekül)
• Beteiligte Enzymkomplexe
  • CAD-Enzym (im Zytosol lokalisiert)
  • Dihydroorotatdehydrogenase (in der inneren Mitochondrienmembran lokalisiert)
  • UMP-Synthase (im Zytosol lokalisiert)
• Schlüsselreaktion: Aspartat + Carbamoylphosphat → N-Carbamoylaspartat + P_i
• Regulation: Aktivierung von CAD durch PRPP, Hemmung von CAD durch UTP, Hemmung der Dihydroorotaseaktivität von CAD und der Dihydroorotatdehydrogenase durch Orotat

Prinzip der Synthese:
Glutamin + HCO₃^- + 2 ATP + H₂O → Carbamoylphosphat + Glutamat + 2 ADP + P_i
Carbamoylphosphat + Aspartat → N-Carbamoylaspartat + P_i
N-Carbamoylaspartat → Dihydroorotat → Orotat
Orotat + 5-Phosphoribosyl-1α-pyrophosphat (PRPP) → → (in 2 Schritten zu) Uridin-5'-monophosphat (UMP)

Die zytosolische Carbamoylphosphatsynthetase 2 der Pyrimidinsynthese darf nicht mit der mitochondrialen Carbamoylphosphatsynthetase 1 des Harnstoffzyklus verwechselt werden!

Phase 2: Von UMP über UTP zu CTP

Kinasen phosphorylieren UMP (Uridin-5'-monophosphat) zu UDP (Uridin-5'-diphosphat) und schließlich zu UTP (Uridin-5'-triphosphat) - jeweils unter ATP-Verbrauch. Aus UTP kann Cytidin-5'-triphosphat (CTP) durch Aminierung gebildet werden. Für diesen Schritt sind Glutamin, H₂O und ATP notwendig. Glutamin dient als Donor der benötigten Aminogruppe. Das verantwortliche Enzym, die Cytidintriphosphat-Synthase (auch: CTP-Synthase oder CTP-Synthetase), wird durch CTP inhibiert und durch GTP aktiviert.

UMP → UDP → UTP → CTP

Phase 3: Synthese von Thymin-haltigen Desoxyribonukleotiden

• Definition: Bildung von dTMP (Thymidylat) aus dem Vorläufer dUMP (Desoxyuridin-5'-monophosphat) durch Methylierung.
• Ziel: Bereitstellung von Thymidin-haltigen Desoxyribonukleotiden als DNA-Baustein
• Summengleichung: dUMP + N⁵-N¹⁰-Methylentetrahydrofolat → dTMP + Dihydrofolat
• Enzym: Thymidylatsynthase
• Cofaktor: N⁵-N¹⁰-Methylentetrahydrofolat (ein Derivat der Folsäure) als Überträger der Methylgruppe
• Zusätzlich ablaufende Reaktionen zur Regeneration von N⁵-N¹⁰-Methylentetrahydrofolat:
  • Dihydrofolat wird durch die Dihydrofolatreduktase in Tetrahydrofolat umgewandelt. NADPH+H⁺ ist als Cofaktor notwendig.
  • Tetrahydrofolat wird zu N⁵-N¹⁰-Methylentetrahydrofolat regeneriert.
• Anschließend: Phosphorylierung von dTMP zu dTDP und dTTP durch spezifische Kinasen unter ATP-Verbrauch

Die Synthesegeschwindigkeit von Thymin-haltigen Desoxyribonukleotiden hängt mit dem Folsäureangebot zusammen!

Methotrexat und Fluorouracil
Krebszellen proliferieren sehr stark, d.h. sie teilen sich schneller als andere Körperzellen. Ihr zellulärer Stoffwechsel ist gesteigert und die DNA-Syntheserate ist hoch. Zytostatika dämmen die Proliferation von Krebszellen ein, indem sie z.B. die DNA-Synthese bremsen. Methotrexat (auch: Amethopterin) ist ein Folsäure-Antagonist. Es hemmt die Dihydrofolatreduktase kompetitiv und verhindert somit die Regeneration von Tetrahydrofolat. Dadurch sinkt in der Zelle die Menge an Thymidylat, das für die DNA-Synthese benötigt wird. Mangel an Thymin führt zum Tod der Zelle durch Apoptose. Fluorouracil ist ebenfalls ein Zytostatikum, genauer ein Pyrimidinantagonist. Es wird intrazellulär zu Fluordesoxyuridinmonophosphat (F-dUMP) umgewandelt. F-dUMP hemmt die Thymidylatsynthase und damit die Bildung von Thymidylat. Zusätzlich wird zu Fluoro-UTP phosphoryliertes Fluorouracil statt UTP in RNA eingebaut.

Wiederverwertung von Pyrimidinnukleosiden

Pyrimidinnukleoside können durch Kinasen unter ATP-Verbrauch zu Pyrimidinnukleotiden recycelt werden. Freie Pyrimidinbasen ohne Zuckerrest können nicht wiederverwertet werden.

Abbau von Pyrimidinnukleotiden

Pyrimidinnukleotide können im Gegensatz zu Purinnukleotiden vollständig abgebaut und dem Stoffwechsel zur Energiegewinnung zur Verfügung gestellt werden. In einem ersten Schritt werden die Pyrimidinnukleotide wie die Purinnukleotide in ihre Nukleoside umgewandelt. Nach Abspaltung des Zuckerrests werden die freien Basen reduziert, und der Pyrimidinring kann im nächsten Schritt gespalten werden. CO₂ und NH₃ werden freigesetzt, und es entstehen β-Alanin und β-Aminoisobutyrat. Diese Verbindungen können nach Umwandlung zu Malonyl-CoA bzw. Methylmalonyl-CoA verstoffwechselt werden.

• Definition: Abbau von Pyrimidinnukleotiden zu β-Alanin und β-Aminoisobutyrat mit Zwischenschritten über die entsprechenden Basen und hydrolytischer Spaltung des Pyrimidinrings
• Ort: Zytoplasma (insbesondere von Leber- und Nierenzellen)
• Ausgangsstoffe: CMP, UMP und dTMP
• Endprodukte: β-Alanin und β-Aminoisobutyrat
• Reaktionsschritte beim Abbau von CMP
  • CMP → Cytidin → Uridin → Uracil → Dihydrouracil → β-Ureidopropionat → β-Alanin
  • CMP kann auch in UMP umgewandelt und daraus weiter abgebaut werden.
• Reaktionsschritte beim Abbau von UMP
  • UMP → Uridin → Uracil → Dihydrouracil → β-Ureidopropionat → β-Alanin
• Reaktionsschritte beim Abbau von dTMP
  • dTMP → Desoxythymidin → Thymin → Dihydrothymin → β-Ureidoisobutyrat → β-Aminoisobutyrat

Umwandlung von Ribonukleotiden in Desoxyribonukleotide

Beschreibe die Reduktion von Ribonukleotiden zu Desoxyribonukleotiden inkl. der beteiligten Enzyme! Welchem Zweck dient diese Reaktion?

Thioredoxin-Reduktasen katalysieren die Wiederherstellung des Ausgangszustands der Ribonukleotidreduktase. Welchen Stoff enthalten sie, um diese Funktion zu erfüllen?

Purinstoffwechsel

Was ist der grundlegende Ablauf bei der De-novo-Synthese von Purinnukleotiden?

Woher stammt das für die Neusynthese von Purinnukleotiden benötigte PRPP?

Wie wird die De-novo-Synthese von Purinnukleotiden reguliert?

Welche Stoffe dienen bei der De-novo-Synthese von Purinnukleotiden als Stickstoff- oder Kohlenstoffdonatoren und woher stammt das N9-Atom der N-glykosidischen Bindung zwischen Base und Zucker?

Wie läuft die Bildung von IMP prinzipiell ab und welches Enzym ist geschwindigkeitsbestimmend?

Wie läuft die anschließende Umwandlung von IMP zu AMP ab?

Welche Reaktion schließt die Neusynthese der Purinnukleotide ab?

Wie werden Purinnukleotide abgebaut und welche Enzyme sind dafür notwendig?

Warum kann den renalen Manifestationen einer Gicht (Urat-Nephrolithiasis und Uratnephropathie) durch eine Alkalisierung des Urins entgegengewirkt werden?

Was ist der sog. Salvage-Pathway, wie läuft er grob ab und was ist sein Vorteil? Welches Krankheitsbild entsteht, wenn dieser Weg beeinträchtigt ist?

Pyrimidinstoffwechsel

Was ist der grundlegende Ablauf der De-novo-Synthese von Pyrimidinnukleotiden?

Wie wird das Pyrimidingrundgerüst neu hergestellt, wer sind die Stickstoff-, Kohlenstoff- und Sauerstoffdonatoren?

Welche Enzymkomplexe sind an den Reaktionen zur Herstellung von UMP beteiligt?

In welchem anderen Stoffwechselweg findet sich auch eine Carbamoylphosphatsynthetase und wie ist ihre subzelluläre Lokalisation?

Beschreibe die Synthese von Thymin-haltigen Desoxyribonukleotiden aus UMP inkl. beteiligtem Enzym und Cofaktor!

Nenne zwei Zytostatika, die in den Pyrimidinstoffwechsel eingreifen und erkläre das Wirkungsprinzip von einem dieser beiden!

Über welche gemeinsamen Zwischenprodukte werden die Pyrimidinnukleotide CMP und UMP abgebaut?

Eine Sammlung von allgemeineren und offeneren Fragen zu den verschiedenen prüfungsrelevanten Themen findest du im Kapitel Beispielfragen aus dem mündlichen Physikum.

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Pyrimidin-Biosynthese

Purin-Biosynthese

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