Humangenetik (Klinik)

Die Humangenetik beschäftigt sich mit dem Erbgut des Menschen. Sie erforscht genetische Erkrankungen, erstellt Stammbaumanalysen und leistet genetische Beratung. Die orientierende Kenntnis humangenetischer Erkrankungen ist wichtig, um Zusammenhänge frühzeitig zu erkennen und Beratungskonzepte für Betroffene erstellen zu können.

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• Der Chromosomensatz des Menschen enthält 23 verschiedene Chromosomenpaare
  • 22 Autosomenpaare, bestehend aus zwei homologen (gleichartigen) Chromosomen
  • 1 Gonosomenpaar, bestehend aus zwei X-Chromosomen (♀) oder einem X- und einem Y-Chromosom (♂)
• Ein Chromosomenpaar enthält je ein Chromosom jedes Elternteils
• Je nachdem in welcher Phase des Zellzyklus sich eine Zelle befindet, besteht ein Chromosom aus einem oder zwei Chromatiden (DNA-Doppelhelices mit zugehörigen Verpackungsproteinen )
  • Während der Zellteilung unterteilt das Zentromer die Chromatiden in einen kurzen p-Arm und einen langen q-Arm
  • Die Erbinformation auf den zwei Chromatiden eines Chromosoms ist identisch (abgesehen von einzelnen Mutationen, die während der Zellteilung auftreten können)
• Ein Gen ist ein informationstragender Abschnitt der DNA
  • Bei allen homologen Chromosomenpaaren gibt es jeweils zwei Ausgaben desselben Gens (je eine auf dem mütterlichen und eine auf dem väterlichen Chromosom). Diese Ausgaben werden auch als Allele bezeichnet.
  • Sind die beiden Allele eines Gens identisch, so spricht man von Homozygotie (homozygote Ausprägung eines Merkmals)
    • 1. Mendel'sche Regel (Uniformitätsregel): Die Nachkommen von unterschiedlich homozygoten Eltern sind alle uniform heterozygot
  • Sind die beiden Allele eines Gens verschieden, so spricht man von Heterozygotie (heterozygote Ausprägung eines Merkmals)
    • 2. Mendel'sche Regel (Spaltungsregel): Die Nachkommen von heterozygoten Eltern sind nicht uniform. Die Genotypen spalten sich im Verhältnis 1:2:1 auf: ¼ der Kinder ist homozygot für das dominante Allel, ¼ der Kinder homozygot für das rezessive Allel und ½ der Kinder heterozygot
• Veränderungen in den Genen eines Menschen können Erkrankungen verursachen
  • Die Penetranz einer genetischen Erkrankung sagt aus, wie wahrscheinlich sie bei einem Genträger tatsächlich ausbricht.
  • Die Expressivität sagt aus, wie stark sich eine Erkrankung bei einem Genträger manifestiert, wenn sie erst einmal ausgebrochen ist.
  • Compound-Heterozygotie : Ist auf beiden Chromosomen das gleiche Gen krankhaft verändert, aber jeweils auf verschiedene Art und Weise (=verschiedene Allele), kann dies trotz Heterozygotie zum Funktionsverlust des Gens und damit zum Auftreten einer rezessiven Erkrankung führen.

Einige Erkrankungen wie die meist autosomal-rezessiv vererbte Taubheit können durch Erbgutveränderungen in verschiedenen Genen verursacht werden; dies nennt man Heterogenie. Solche unterschiedlichen, nicht-gekoppelten Gene werden nach der 3. Mendel'schen Regel (Unabhängigkeitsregel) unabhängig voneinander vererbt. Die Nachkommen von Eltern mit unterschiedlichen Genveränderungen verfügen dann jeweils über ein gesundes Gen, sodass sich das autosomal-rezessiv vererbte Merkmal im Phänotyp nicht manifestiert.

• Der Chromosomensatz wird im Karyogramm lichtmikroskopisch sichtbar gemacht und beurteilt (konventionelle Karyotypisierung u.a. mittels Chromosomenbandenanalyse)
  • Der Karyotyp ist die Auswertung des Karyogramms nach Anzahl und Struktur der Chromosomen
    • Zuerst wird die Gesamtanzahl der Chromosomen genannt, dann die Art der vorliegenden Gonosomen und zuletzt ggf. Anomalien
      • Beispiele: (46,XX) für einen normalen, weiblichen Karyotyp, (47,XY+21) für einen Jungen mit Trisomie 21 oder (45,X) für ein Mädchen mit Turner-Syndrom
• Die Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH) wird genutzt, um die Bewertung eines Karyogramms zu erleichtern oder strukturelle Chromosomenaberrationen im Gewebe nachzuweisen.
  • Beispiele: Nachweis von Mikrodeletionen (2–3×10⁶ Basenpaare) wie beim CATCH-22-Syndrom oder Nachweis der Philadelphia-Chromosomentranslokation t(9;22)
• DNA-Microarray (wie Array-CGH oder SNP-Array): Zum Nachweis von Mikrodeletionen und -duplikationen
• Sequenzierung: Bestimmung der genauen Abfolge von Basenpaaren auf einem Gen z.B. um eine unbekannte Mutation auf einem krankheitsverursachenden Gen nachzuweisen
• Polymerase Chain Reaction (PCR) : Verfahren zur Amplifikation (Vervielfältigung) von DNA ; z.B. um anschließend eine Sequenzierung zu ermöglichen
• Next Generation Sequencing ^[1]
  • Prinzip: Simultane Sequenzierung mehrerer 100 Millionen Fragmente in einer Probe
  • Vorteil: Schnelle, kostengünstige Analyse des gesamten menschlichen Genoms
  • Anwendungsbeispiele
    • Syndromale Erkrankungen
    • Onkologie (z.B. Tumorprädispositionssyndrome)

Mutationen nach betroffener Zellpopulation

• Je nachdem, in welchen Zellen eine Mutation auftritt, unterscheidet man:
  • Keimbahnmutation (Syn.: gametische/konstitutionelle Mutation): Keimbahnmutationen sind Mutationen, die über die Eizellen bzw. Spermien an die Nachkommen weitergegeben werden können
    • Mit höherem Alter steigt das Risiko, insb. für paternal vererbte Mutationen
  • Somatische Mutation: Somatische Mutationen finden nicht in der Keimbahn statt und können demnach nicht über die Eizellen bzw. Spermien übertragen werden. Fast allen Malignomen geht eine somatische Mutation voraus.
  • Mosaik-Mutation: Eine Mutation betrifft nur einen Teil der Körperzellen
    • Bei einem chromosomalen Mosaik liegen Zellpopulationen mit unterschiedlichen Karyotypen in einem Organismus vor
    • Beispiel: Beim Turner-Syndrom besteht häufig ein gonosomales Mosaik (einige Zellen mit X, einige Zellen mit XX)
  • Uniparentale Disomie: Vorliegen von homologen Chromosomenpaaren, die von nur einem Elternteil stammen und nicht aus je einem mütterlichen und einem väterlichen Chromosom bestehen. Das jeweils vom anderen Elternteil stammende Chromosom ist nicht vorhanden
    • Zustand steht mit einigen Erkrankungen im Zusammenhang, z.B. mit dem Prader-Willi-Syndrom (Chromosom 15)
    • Risiko steigt mit maternalem Alter
• Spezialfall: Mutationen in Genen, die für DNA-Reparaturprozesse verantwortlich sind, führen zu Chromosomeninstabilität
  • Es kommt zu vermehrten Chromosomentranslokationen, -inversionen und -deletionen
  • Vorkommen: Fanconi-Anämie, Ataxia teleangiectatica

Chromosomenaberrationen

• Ist eine Veränderung des Genoms im Karyogramm sichtbar, nennt man sie Chromosomenaberration
• Numerische Chromosomenaberrationen: Veränderte Anzahl der Chromosomen
  • Aneuploidie: Einzelne Chromosomen sind vervielfacht oder fehlen
    • Trisomien: Trisomie 21, Trisomie 13, Trisomie 18, Trisomie 8, Trisomie 9
    • Monosomien: Turner-Syndrom (45,X)
    • Polysomien der Gonosomen: Klinefelter-Syndrom (47,XXY), XYY-Syndrom, Poly-X-Syndrome
  • Polyploidie: Der gesamte Chromosomensatz ist vervielfacht, z.B. Triploidie (3×23 = 69,XXY/XXX)
• Strukturelle Chromosomenaberrationen: Veränderte Struktur der Chromosomen bei gleichbleibender Chromosomenanzahl
  • Nachweis meist durch FISH
  • Deletion: Verlust eines Chromosomenabschnittes, z.B. Cri-du-Chat-Syndrom (46,XX/XY del(5))
  • Duplikation: Verdopplung eines Chromosomenabschnittes
  • Inversion (Genetik): Umkehrung eines Chromosomenabschnittes
    • Bei Einschluss des Zentromers wird die Inversion perizentrische Inversion genannt, ohne Einschluss parazentrische Inversion (Nomenklaturbeispiel.: 46,XY,inv(3)(p23q27))
  • Translokation: Verlagerung eines Chromosomenabschnittes auf ein anderes (nicht homologes) Chromosom
    • Nachweis durch Karyotypisierung, speziell mithilfe der Chromosomenbandenanalyse
• Balancierte Translokation: Die Summe des Erbguts bleibt gleich.
  • Daher kommt es zu keinen phänotypischen Auffälligkeiten
  • Erhöhtes Risiko für Nachkommen mit unbalancierter Translokation
  • Bspw. balancierte Robertson-Translokation (45,XY/XX,rob(14;21))
• Unbalancierte Translokation: Die Summe des Erbguts ändert sich.
  • Deletion oder Duplikation von Chromosomenabschnitten bei der Translokation
  • Karyotypbeispiel für eine unbalancierte Translokation unter Beteiligung der Chromosomen 2 und 15: 46,XY,der(15)t(2;15)(p23;q11.2)

Genmutationen

• Mögliche Arten von Genmutationen sind:
  • Punktmutation: Veränderung eines einzelnen Basenpaares der DNA
  • Deletion: Verlust eines oder mehrerer Basenpaare
  • Insertion: Ein oder mehrere Basenpaare kommen hinzu
  • Substitution: Ein oder mehrere Basenpaare werden durch ein oder mehrere andere Basenpaare ersetzt
  • Trinukleotid-Repeat-Mutationen: Vermehrte Wiederholung eines Basentripletts führen u.a. zu fehlerhafter Proteinsynthese oder -faltung
    • Trinukleotid-Repeat-Erkrankungen: z.B. Fragiles-X-Syndrom, Chorea Huntington, Myotone Dystrophie
• Je nach Folge der Genmutation unterscheidet man:
  • Frame-Shift-Mutationen: Verschiebung des Leserasters durch Deletion und Insertion von Basenpaaren (Anzahl nicht durch 3 teilbar!) führt zu einer veränderten Aminosäuresequenz
  • Stille Mutationen: Verändertes Codon, das aber für die gleiche Aminosäure kodiert
  • Nonsense-Mutationen: Entstehung eines Stopp-Codons, das zu veränderten Splicing-Vorgängen und vorzeitigen Translationsabbrüchen führen kann
  • Missense-Mutationen: Verändertes Codon mit Kodierung für eine andere Aminosäure
    • Beispiel: c.743G>A (p.Arg248Gln) im TP53-Gen
      • An Basenposition 743 wird Guanin durch Adenin ersetzt
      • An Position 248 der Aminosäuresequenz (Codon 248) wird Arginin durch Glutamin ersetzt
        • Die Aminosäure in Position 248 des Proteins wird durch die Basen 742–744 des TP53-Gens kodiert. Bei einer Missense-Mutation an Basenposition 743 ist also das zweite Nukleotid des Codons 248 betroffen

• Definition: Multifaktoriell vererbbare Erkrankungen werden von vielen Faktoren beeinflusst: Genetik, äußere Einflüsse wie Lebensgewohnheiten, Umwelttrigger, etc.
  • Das Erkrankungsrisiko ist nicht nach Mendel berechenbar, sondern muss empirisch geschätzt werden
• Häufigkeit: Bei den meisten Erkrankungen handelt es sich um multifaktorielle Geschehen
• Indexfall: Erste Person mit einer genetischen Erkrankung in einer Familie
• Carter-Effekt: Wiederholungsrisiko ist höher, wenn die erste Person (Indexfall) dem empirisch weniger betroffenen Geschlecht zugehörig ist.

Autosomal-dominanter Erbgang

• Bereits bei einem veränderten Allel kommt es zur Erkrankung
• Wenn ein Elternteil betroffen ist, beträgt das Risiko für jedes Kind 50%, dass das veränderte Allel vererbt wurde und das Kind somit erkrankt
• Beispiele: Achondroplasie, Chorea Huntington, Marfan-Syndrom, Ehlers-Danlos-Syndrom, Myotone Dystrophie

Bei autosomal-dominanten Erkrankungen mit vollständiger Penetranz überspringt die Merkmalsausprägung i.d.R. keine Generation!

Autosomal-rezessiver Erbgang

• Erst wenn beide Allele verändert sind, kommt es zur Erkrankung
  • Entweder durch Homozygotie für das veränderte Allel oder durch Compound-Heterozygotie
  • Beispiele: Mukoviszidose, Phenylketonurie, Autosomal-rezessive polyzystische Nierenerkrankung
• Heterozygote (und damit gesunde) Träger einer rezessiven Erkrankung nennt man Konduktoren
• Wenn beide Eltern heterozygot sind, beträgt die Wahrscheinlichkeit für ihre Kinder zu erkranken 25%, zu 50% sind sie Konduktoren, zu 25% gesund (siehe Tabelle).
• Wenn beide Eltern homozygot und daher erkrankt sind, beträgt die Erkrankungswahrscheinlichkeit für ihre Kinder 100%
• Pseudodominanz: Die Wahrscheinlichkeit, dass ein homozygot erkrankter Elternteil und ein heterozygot gesunder Partner (Konduktor) ein erkranktes Kind bekommen, liegt – wie bei einem autosomal-dominanten Erbgang – bei 50%

X-chromosomal-rezessiver Erbgang

• Bei X-chromosomal-rezessiven Erbgängen befindet sich das für die Erkrankung verantwortliche Allel auf dem X-Chromosom
• Frauen erkranken nur dann, wenn beide X-Chromosomen das veränderte Allel tragen (also sehr selten)
  • Ist nur ein X-Chromosom verändert, so ist die Frau phänotypisch gesund, kann die Erkrankung jedoch an ihre Kinder weitergeben (Konduktorin)
  • Für die Kinder einer Konduktorin besteht jeweils eine 50%-Wahrscheinlichkeit, das veränderte X-Chromosom zu erben.
    • Söhne, die das veränderte X-Chromosom ihrer Mutter erhalten, erkranken
    • Töchter, die das veränderte X-Chromosom ihrer Mutter erhalten, sind Konduktorinnen
    • Insg. beträgt die Wahrscheinlichkeit, dass ein Sohn einer Konduktorin und eines gesunden Vaters phänotypisch erkrankt, 50% bzw. ½
• Männer, deren einziges X-Chromosom das veränderte Allel trägt, erkranken immer! Es gibt also keine männlichen Konduktoren.
  • Alle Töchter eines erkrankten Mannes erben das veränderte X-Chromosom → Erhalten sie ein nicht verändertes X-Chromosom von der Mutter, sind die Töchter Konduktorinnen (also phänotypisch gesund)
  • Alle Söhne eines erkrankten Mannes erben das gesunde Y-Chromosom ihres Vaters und (vermutlich auch) das gesunde X-Chromosom ihrer Mutter → Sie tragen demnach kein verändertes Allel und sind gesund
• Klinische Beispiele: Farbenblindheit (Protanomalie, Deuteranomalie), Hämophilie A/B, Muskeldystrophien Typ Duchenne und Becker-Kiener

Bei X-chromosomal-rezessiven Erbgängen sind alle männlichen Nachkommen eines betroffenen Vaters (und einer homozygotgesunden Mutter) gesund, tragen das veränderte Allel nicht mehr und können es demnach auch nicht weitervererben!

Heterozygotenfrequenz

• Definition: Anteil der heterozygoten Träger eines veränderten Allels in der Bevölkerung
• Anwendung: Abschätzung des Erkrankungsrisikos eines Kindes bzgl. eines rezessiv vererbten Merkmals, wenn der Genotyp der Eltern unbekannt, aber die Zahl der homozygoten Merkmalsträger in der Population bekannt ist
• Berechnung mit Hardy-Weinberg-Gesetz: p² + 2pq + q² = 1 (= 100%)
  • p bzw. p² = Wahrscheinlichkeit, ein (p) bzw. zwei (p²) unveränderte Allele zu tragen
  • 2pq = Heterozygotenfrequenz (= Wahrscheinlichkeit ein verändertes und ein nicht verändertes Allel zu tragen)
  • q bzw. q² = Wahrscheinlichkeit, ein (q) bzw. zwei (q²) veränderte Allele zu tragen
• Beispielrechnung: Eine Erkrankung mit Häufigkeit bei Neugeborenen von etwa 1:2500 (= q², da nur homozygote Merkmalsträger erkranken)
  • q = √(q²) = √(1/2500) = 1/50 = 2%
  • p: p + q = 1 → p = 1 − q = 1 − 1/50 = 0,98 (98%) ≈ 1
  • 2pq = 2×p×q = 2×1×1/50 = 1/25 = Heterozygotenfrequenz
• Herleitung des Hardy-Weinberg-Gesetzes
  • Ausgangsüberlegung: Ein Merkmal besitzt nur zwei mögliche Allele: P und Q
  • Definitionen
    • p: Wahrscheinlichkeit für das Vorhandensein von Allel P
    • q: Wahrscheinlichkeit für das Vorhandensein von Allel Q
  • Schlussfolgerung: Es gilt p+q = 1
  • Wahrscheinlichkeiten möglicher Genotypen
    • Homozygot für Allel P: p×p = p²
    • Homozygot für Allel Q: q×q = q²
    • Heterozygot (einmal Q und einmal P): pq + qp = 2pq

Wahrscheinlichkeiten

• ¾: Wenn beide Eltern heterozygote Träger eines bestimmten Merkmals sind, ist dies die Wahrscheinlichkeit für ein Kind, Träger des Merkmals zu sein
• ½: Wahrscheinlichkeit, dass ein defektes Chromosom (z.B. X-Chromosom mit pathologischem Allel) an die nachfolgende Generation weitergegeben wird
• ½: Wahrscheinlichkeit für Erkrankung des Kindes bei autosomal-dominanter Vererbung und einem (heterozygot) erkrankten Elternteil
• ⅔: Wahrscheinlichkeit, dass ein augenscheinlich gesundes Kind gesunder Eltern wenigstens auf einem Gen Merkmalsträger für das defekte Gen ist bei gleichzeitig erkranktem Geschwisterkind in einem autosomal-rezessiven Erbgang
• ⅓: Wahrscheinlichkeit, dass beide Gene gesund sind für ein augenscheinlich gesundes Kind gesunder Eltern bei gleichzeitig erkranktem Geschwisterkind in einem autosomal-rezessiven Erbgang
  • Zur Veranschaulichung: Zwei heterozygote Elternteile haben bei vier Kindern ein homozygotes (erkranktes) Kind, zwei heterozygote (gesunde) Kinder und ein homozygot-gesundes Kind. Von den drei gesunden Kindern ist nur eines homozygot, daher die Wahrscheinlichkeit von ⅓.
• ½: Wahrscheinlichkeit für Erkrankung des Kindes bei autosomal-rezessiver Vererbung und einem homozygoten (erkrankten) sowie einem heterozygoten (gesunden) Elternteil

Gendiagnostikgesetz (GenDG)

• Zweck u.a.
  • Bestimmung der Voraussetzungen für genetische Untersuchungen und für die Verwendung genetischer Proben und Daten
  • Verhinderung der Benachteiligung aufgrund genetischer Eigenschaften (Benachteiligungsverbot)
• Grundprinzip: Recht des Einzelnen auf informationelle Selbstbestimmung
• Einwilligung: Die betroffene Person muss rechtswirksam in die genetische Untersuchung einwilligen
• Arztvorbehalt: Genetische Untersuchungen zu medizinischen Zwecken dürfen nur durch Ärzt:innen angefordert oder vorgenommen werden
  • Prädiktive (nicht-diagnostische) genetische Untersuchungen dürfen nur durch Fachärzt:innen für Humangenetik und durch speziell qualifizierte Ärzt:innen vorgenommen werden
• Bedenkzeit: Zwischen genetischer Beratung und prädiktiver genetischer Untersuchung muss Ratsuchenden eine angemessene Bedenkzeit eingeräumt werden