Seltene hereditäre Syndrome

Die hier aufgelisteten Syndrome beschreiben meist vererbbare Symptomkomplexe, die selten auftreten und häufig nur symptomatisch therapiert werden können. Beispiele sind das Cri-du-chat-Syndrom (mit charakteristischem Schreiverhalten beim Säugling) oder das X-chromosomal-rezessiv vererbte Martin-Bell-Syndrom, das nach der Trisomie 21 die häufigste Ursache für Intelligenzminderung darstellt.

• Definition: Trinukleotid-Repeat-Erkrankung → Veränderung des FMR1-Gens (FMR1 = „fragile X mental retardation 1“)
  • Durch Verlängerung der CGG-Tripletts kann das Genprodukt nicht mehr abgelesen werden
  • X-chromosomal vererbte Erkrankung
  • Penetranz: Abhängig von der Anzahl der Trinukleotid-Wiederholungen differiert die klinische Ausprägung des Syndroms stark
    • <200 Triplett-Wiederholungen
      • I.d.R. asymptomatische Prämutation
      • Ggf. Fragiles-X-assoziiertes Tremor/Ataxie-Syndrom oder vorzeitige Ovarialinsuffizienz
    • Eine Verlängerung des Repeats erfolgt in der Oogenese → Übergang von Prämutation zur manifesten Mutation (>200 Triplett-Wiederholungen) bei maternaler Übertragung möglich
• Epidemiologie
  • Zweithäufigste genetische Ursache der Intelligenzminderung (nach Trisomie 21) ^[1]
  • Geschlecht: ♂ >> ♀
• Klinik
  • Unterschiedlich ausgeprägte Intelligenzminderung
  • Verzögerung der Sprachentwicklung, autistisches Verhalten
  • Hyperaktivität
  • Körpergröße und Kopfumfang liegen im oberen Normbereich
  • Phänotypische Besonderheiten, z.B. langes, schmales Gesicht, große Ohren, überstreckbare Gelenke
    • Bei männlichen Patienten: Große Hoden (können bereits vor der Pubertät vergrößert sein)
• Diagnose
  • Molekulargenetisch (PCR, Southern Blot)
  • Zytogenetischer Nachweis
• Therapie: Symptomatische Förderung
• Prognose: In der Regel normale Lebenserwartung

Fragile X → X-tra large → Große Ohren, Testes, Gesicht

• Definition und Ätiologie
  • Mikrodeletionssyndrome (15q11–13) in Kombination mit Genomic Imprinting
  • Je nach betroffener Genkopie kommt es zu verschiedenen Erkrankungen
    • Deletion der väterlichen Genkopie → Prader-Willi-Syndrom
    • Deletion der mütterlichen Genkopie → Angelman-Syndrom
  • Seltener beim Prader-Willi-Syndrom auch maternale uniparentale Disomie, Imprinting-Fehler etc.
  • Seltener beim Angelman-Syndrom auch paternale uniparentale Disomie, Imprinting-Fehler etc.

• Diagnostik
  • Genetische Tests
    • Methylierungsanalyse
    • Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH)

Prader-Willi-Syndrom ^[2][3][4][5]

• Klinik
  • Muskuläre Hypotonie
    • Intrauterin reduzierte fetale Aktivität
    • Schwere Hypotonie des Neugeborenen
    • Motorische Entwicklungsverzögerung
  • Hypothalamische Dysfunktion
    • Ab dem 3. Lebensjahr: Unkontrollierbarer Appetit ohne Sättigungsgefühl mit Hyperphagie und daraus resultierender Adipositas
    • Wachstumshormonmangel: Kleinwuchs mit kleinen Händen und Füßen
    • Hypogonadismus mit konsekutiver Hypoplasie des Genitals
    • Pubertätsstörungen, Infertilität
    • Schlafstörungen
    • Störung der Thermoregulation
  • Intelligenzminderung, Sprachentwicklungsverzögerung
  • Verhaltensauffälligkeiten, bspw. Impulskontrollstörungen, spontane Stimmungsschwankungen, reduzierte Schmerzempfindlichkeit
  • Gesichtsdysmorphie
  • Ophthalmologische Auffälligkeiten, bspw. Myopie, Hyperopie oder Strabismus
• Multidisziplinäre Betreuung
  • Ernährungsberatung
  • Endokrinologie
  • Physiotherapie und Bewegungsförderung
  • Psychologie/Psychiatrie, ggf. Logopädie
  • Orthopädie
  • Ophthalmologie
• Prognose
  • Kann eine extreme Adipositas vermieden werden, besteht eine nahezu normale Lebenserwartung

Angelman-Syndrom

• Klinik
  • Verzögerte motorische und geistige Entwicklung im Säuglings- und Kleinkindalter
  • Intelligenzminderung
  • Fehlende Sprachentwicklung
  • Mikrozephalie, Brachyzephalie
  • Ataktische Gangstörung
  • In mehr als 80% der Fälle ausgeprägte Epilepsien
  • Hyperreflexie
  • Charakteristische Fröhlichkeit mit häufigem Lachen
  • Gesichtsdysmorphie mit Makrostomie, Progenie
  • Hypopigmentierung
  • Thorax-Skoliose
• Therapie
  • Keine spezifische Therapie
  • Logopädie und Physiotherapie
  • Bei Bedarf anfallssuppressive Therapie
• Prognose
  • In der Regel normale Lebenserwartung

Auffallende Fröhlichkeit → Angel = Engel!

• Definition: Autosomal-rezessive Störung der Peroxisomenbildung
• Klinik
  • Fehlbildung des Gesichts und Kopfes
  • Hypotonie der Muskeln
  • Hepatomegalie, Zystennieren
  • Epileptische Anfälle
• Diagnose
  • Labor: Erhöhte Konzentration überlangkettiger Fettsäuren im Blut
• Prognose: Tod bereits im Säuglingsalter, keine Therapie möglich

• Definition: Mikrodeletionssyndrom, das auf eine Entwicklungsstörung der Kiemenbögen zurückzuführen ist und mit einer Thymusaplasie einhergeht
• Epidemiologie:
  • Prävalenz 1–5/10.000
  • Geschlecht:♀ = ♂
• Ätiologie
  • Mikrodeletion auf Chromosom 22 (22q11.2)
• Klinik
  • Variabler Phänotyp
  • Die typischen Symptome lassen sich unter dem Akronym CATCH-22 zusammenfassen
    • Cardiac Anomalies = Herzfehler
    • Anomalous Face = Gesichtsdysmorphie
    • Thymusaplasie/Hypoplasie
    • Cleft Palate = Gaumenspalte
    • Hypocalcaemia = Hypokalzämie aufgrund eines Hypoparathyreoidismus
  • Weitere Symptome
    • Magen-Darm-Anomalien
    • Nierenfehlbildungen
    • Hörverlust
    • Zahnschmelzhypoplasie
    • Lernschwierigkeiten und psychiatrische Störungen
  • Betroffenes Chromosom : 22
• Diagnostik
  • Nachweis durch Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH)
  • Sequenzierung des TBX1-Gens
• Therapie
  • Behandlung der Immundefizienz: Antibiotika, Virostatika und Antimykotika
  • Thymustransplantation
• Prognose: Abhängig vom Schweregrad und von der Ausprägung der Symptome zeigt sich für die Prognose eine hohe Variabilität, das Maß der kardialen Beeinträchtigung ist der wichtigste, prognostische Faktor

• Definition: Fetale Fehlbildung des Mund-Kiefer-Gesichtsbereichs unterschiedlicher Genese
• Klinik
  • Mikroretrognathie
  • Glossoptose mit Gefahr einer akuten Atemnot und Aspiration
  • Gaumenspalte
  • Weitere mögliche Assoziationen:
    • Evtl. Intelligenzminderung
• Therapie
  • Bei schwach ausgeprägter Dyspnoe
    • Symptomatische Therapie
      • Aufsicht und Unterstützung bei Nahrungsaufnahme
      • Nicht-invasive Beatmung
  • Bei nicht beherrschbarer Dyspnoe
    • Operative Korrektur
      • Bei akut lebensbedrohlicher Atemnot → Tracheotomie
      • Spezialeingriffe zur langfristigen Korrektur
• Prognose: Meist normale Lebenserwartung

• Definition: Seltene, durch Aberration des Chromosoms 5 verursachte Erkrankung, die als klinisches Hauptmerkmal das katzenähnliche Schreien des Säuglings aufweist
• Epidemiologie: ♀ > ♂ (5:1)
• Ätiologie: Strukturelle Aberration des kurzen Arms von Chromosom 5
• Karyotyp: ♀: 46 XX -5p, ♂: 46 XY -5p ^[6][7]
• Klinik
  • Katzenähnliches Schreien im Säuglingsalter
  • Intelligenzminderung
  • Vierfingerfurche
  • Herzfehler (z.B. VSD)
  • Gesichtsanomalien
    • Epikanthus
    • Breite Nasenwurzel
    • Mikrogenie
  • Skelettanomalien
    • Skoliose
    • Engstehende, rechteckige Darmbeine
    • Kurze Mittelhand- und Fußknochen
  • Kleinwuchs
• Therapie
  • Symptomatisch
  • Frühe psychische und physische Förderung
• Prognose: Je nach Begleitsymptomen und therapeutischer Förderung kann die Lebenserwartung normal sein

• Epidemiologie: Häufigkeit zw. 1:20.000 und 1:50.000
• Ätiologie: Mikrodeletion auf Chromosom 7
• Klinik
  • Charakteristische kognitive Auffälligkeiten (u.a. Intelligenzminderung, meist sehr kontaktfreudig)
  • Besondere Gesichtsform
    • Mittelgesichtshypoplasie, kurze Lidspalte, breite Stirn, tiefe Nasenwurzel, nach vorne gerichtete Nasenlöcher, langes Philtrum, großer Mund mit vollen Lippen, Hypodontie
  • Kardiovaskuläre Fehlbildungen (v.a. supravalvuläre Aortenstenose)
  • Idiopathische Hyperkalzämie
  • Generell Fehlbildungen und Entwicklungsstörungen in vielen Organsystemen möglich
• Diagnostik
  • Typische Klinik
  • FISH: Nachweis der Mikrodeletion 7q11.23

• Prävalenz: 1:100.000–125.000 Neugeborene
• Ätiologie
  • Mikrodeletionen der Chromosomenregion 16p13.3 oder 22q13.2
  • Mutationen im Gen für das CREB-bindende Protein (CREBBP, 16p13.3) oder für das E1A-bindende Protein (EP300, 22q13)
  • Fast immer sporadisch (meist als De-novo-Mutation)
  • Wiederholungsrisiko
    • Für Geschwister von Betroffenen niedrig
    • Für Kinder von Betroffenen ca. 50%
• Pathogenese
  • Genaue Pathogenese unklar
  • Keine signifikante Genotyp-Phänotyp-Korrelation, außer bei Personen mit EP300-Mutation
• Klinisches Bild
  • Faziale Charakteristika, die mit dem Alter zunehmen
    • Nach unten außen gerichtete Lidachsen
    • Lange Wimpern
    • Stark gebogene Augenbrauen
    • Gebogene Nase
    • Hoher, schmaler Gaumen
    • Mikrogenie
    • Fingernagelförmige Vertiefungen an der Rückseite der bleibenden Schneidezähne (sog. „talon cusps“)
  • Mikrozephalie
  • Verbreiterung von Daumen und Großzehen
  • Herzfehler (z.B. VSD, ASD, PDA)
  • Augenfehlbildungen (z.B. Verschluss des Ductus nasolacrimalis, angeborenes Glaukom, Refraktionsfehler)
  • Überstreckbare Gelenke
  • Postnatale Wachstumsretardierung
  • Im Säuglings- und Kindesalter häufig Atemwegsinfekte
  • Keloidneigung
  • Obstipationsneigung
  • Erhöhtes Adipositasrisiko
  • Intelligenzminderung
  • Im Erwachsenenalter häufig Stimmungsschwankungen und obsessiv-kompulsives Verhalten
• Diagnostik
  • Diagnosestellung primär klinisch
  • Humangenetische Untersuchung: Zytogenetische/molekulare Veränderung nur in ca. 65% der Fälle nachweisbar
• Differenzialdiagnosen
  • Saethre-Chotzen-Syndrom
  • Floating-Harbor-Syndrom
  • Cornelia-de-Lange-Syndrom
• Management
  • Bei Kindern
    • Regelmäßige systematische Entwicklungsbeurteilung ab 3–4 Jahren
    • Frühförderung mit Schwerpunkt psychomotorische Entwicklung und Sprachtherapie
    • Alle 3 Jahre Untersuchung des Hör- und Sehvermögens
  • Bei Erwachsenen: Alle 5 Jahre Untersuchung des Hör- und Sehvermögens
  • Bei chirurgischen Eingriffen in Vollnarkose: Erfahrenes anästhesistisches Personal sinnvoll
• Prognose: I.d.R. normale Lebenserwartung

• Definition: Autosomal-rezessiv vererbte Erkrankung mit Cholesterinmangel aufgrund eines Mangels an 7-Dehydrocholesterol-Reduktase
• Ätiologie: Mutation des DHCR7-(7-Dehydrocholesterol-Reduktase‑)Gens auf Chromosom 11
• Klinik: Variable Symptomatik mit sehr unterschiedlichen Störungen
  • Kleinwuchs
  • Faziale Dysmorphie (Ptosis, Epikanthus, Mikrozephalie, Mikrognathie)
  • Intelligenzminderung
  • Fehlbildungen innerer Organe (Genitalien, Nieren, Herz)
  • Obligate Zehensyndaktylie
  • Vierfingerfurche
• Diagnostik
  • Labor: 7-Dehydrocholesterin↑, Cholesterin↓
• Therapie
  • Cholesterol-Substitution
  • Ggf. in Kombination mit Statinen zur Hemmung der endogenen Cholesterinsynthese

• Definition: Hereditäres Syndrom mit eingeschränkter T-Zell-Funktion und Thrombozytopathie
• Erbgang: X-chromosomal-rezessiv
• Inzidenz: 4/100.000 pro Jahr
• Ätiologie: Defizit des WAS-Proteins
• Klinik
  • Klassische Trias
    • Ekzem
    • Thrombozytopenische Purpura
    • Opportunistische Infektionen in den ersten Lebensjahren
  • Assoziationen
    • Malignome
    • Autoimmunerkrankungen
• Diagnostik
  • Thrombozytopenie mit Mikrothrombozyten (MPV↓) im Ausstrich
  • Anämie, Eosinophilie
  • IgM↓, IgE↑
  • T-Zell-Lymphopenie in der Durchflusszytometrie
• Therapie
  • Supportiv: Antibiotika, Transfusionen, Immunglobulin-Substitution
  • Kurativ: Stammzelltransplantation
• Prognose: Reduzierte Lebenserwartung meist aufgrund von Blutungskomplikationen, Infektionen oder Malignomen ^[9][10]

WIPE → Wiskott-Aldrich, Infektionen, Purpura, Ekzem

• Definition: Erkrankung, bei der Parathormon (PTH) zwar ausreichend ausgeschüttet wird, aufgrund einer Endorganresistenz aber nicht wirken kann
• Erbgang: Meist autosomal-dominant
• Klinik
  • Wie bei anderen Formen des Hypoparathyreoidismus: Hypokalzämie, Tetanien, epileptische Anfälle, intrakranielle Verkalkungen und Zahnanomalien
  • Typisch für den Pseudohypoparathyreoidismus zudem: Intelligenzminderung, Kleinwuchs, ein rundes Gesicht sowie Verkürzung von Mittelhand- und Mittelfußknochen
• Diagnostik
  • Labor: Parathormon ↔︎/↑, Calcitriol↓, Calcium↓, Phosphat↑
• Differenzialdiagnose: Pseudopseudohypoparathyreoidismus

• Definition: Seltenes sporadisch auftretendes Syndrom des intrauterinen Kleinwuchses
• Klinik
  • Körperlänge reduziert
  • Relative Makrozephalie
  • Charakteristische Gesichtsform: Unproportioniert dreieckig wirkendes Gesicht mit hoher Stirn, herabhängenden Mundwinkeln und spitzem Kinn
  • Klinodaktylie (Schiefstellung der Finger)
  • Normale bis leicht verminderte geistige Leistungsfähigkeit