Spezifisches Immunsystem

Das unspezifische Immunsystem ist bereits bei der Geburt vorhanden und nutzt schnelle, jedoch wenig effektive Abwehrmechanismen, um Pathogene abzutöten. Daher wird gleichzeitig eine spezifische Immunantwort eingeleitet, die jedoch Stunden und Tage benötigt, um volle Effektivität zu erreichen. Im Zentrum dieser spezifischen Antwort stehen die sog. Lymphozyten. Die Lymphozyten nutzen im Gegensatz zum unspezifischen Immunsystem spezielle Rezeptoren (B- und T-Zell-Rezeptoren), um spezifische Antigene der Pathogene zu erkennen und gezielt gegen diese vorzugehen. Während der Entwicklung der Lymphozyten bildet jeder Lymphozyt durch eine Art Zufallsprinzip einen Rezeptor aus, der nur ein ganz spezifisches Antigen bindet.

Wird einem Lymphozyten sein Antigen über die MHC-Rezeptoren der antigenpräsentierenden Zellen präsentiert, so vermehrt sich dieser Lymphozyt (bei Anwesenheit weiterer stimulatorischer Faktoren) in den sekundären lymphatischen Organen, um eine ganze „Armee“ von Lymphozyten zu erzeugen, deren Rezeptoren sich gegen genau dieses eine Antigen richten. Da dies Zeit benötigt, kommt es erst nach einigen Tagen zu einer effektiven spezifischen Immunantwort.

Die Lymphozyten werden in sog. B- und T-Lymphozyten eingeteilt: T-Lymphozyten können einerseits andere Zellen des Immunsystems bei der Elimination von Pathogenen unterstützen (T-Helferzellen) und andererseits direkt virusinfizierte und entartete Zellen abtöten (zytotoxische T-Lymphozyten). B-Lymphozyten produzieren hingegen lösliche Antikörper, die Pathogene entweder direkt neutralisieren können oder Zellen des unspezifischen Immunsystems bei der Neutralisation unterstützen. Sowohl T- als auch B-Lymphozyten können ein immunologisches Gedächtnis ausbilden, um bei wiederkehrenden Infektionen deutlich schneller reagieren zu können.

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Pathogene müssen zur Bekämpfung vom spezifischen Immunsystem erkannt werden. Hierzu binden Antikörper und Lymphozytenrezeptoren an spezielle Moleküle der Pathogene, die sog. Antigene.

• Definition: Substanzen, die durch zirkulierende Antikörper oder Lymphozytenrezeptoren gebunden werden und eine spezifische Immunantwort auslösen können
• Bindungsstellen (= Epitope): Bereiche von Antigenen, die durch Immunzellen bzw. Antikörper erkannt werden

Einteilung

• Vollantigene: Können B- bzw. T-Lymphozyten durch Bindung an deren Lymphozytenrezeptor aktivieren und so eine spezifische Immunantwort auslösen
• Haptene: Können zwar an Lymphozytenrezeptoren und Antikörper binden, benötigen jedoch zur Auslösung einer Immunantwort ein weiteres Trägermolekül
• Superantigene: Sind in der Lage, eine große Zahl von CD4⁺-T-Lymphozyten direkt zu aktivieren, auch wenn deren T-Zell-Rezeptoren für besagtes Antigen eigentlich nicht passen → Auslösung eines „Zytokinsturms“
• Autoantigene: Körpereigene Antigene, die vom Immunsystem durch fehlerhafte (d.h. autoreaktive) Lymphozyten als fremd erkannt werden und eine Immunreaktion auslösen
• Thymusunabhängige Antigene: Antigene, die in der Lage sind, B-Lymphozyten direkt und ohne die Hilfe von T-Lymphozyten zu aktivieren (bspw. Lipopolysaccharide)

Übersicht der wichtigsten Effektorzellen und ihrer Funktionen

• T-Lymphozyten
  • CD4⁺-T-Helferzellen
    • T_H1-Zellen: Unterstützen das Immunsystem v.a. bei der Bekämpfung intrazellulärer Pathogene
    • T_H2-Zellen: Unterstützen das Immunsystem v.a. bei der Bekämpfung extrazellulärer Parasiten
  • CD8⁺-zytotoxische Zellen : Erkennen und töten virusinfizierte oder entartete Körperzellen mittels Apoptose
• B-Lymphozyten
  • Plasmazellen : Produzieren Immunglobuline, um Pathogene abzuwehren (durch Opsonierung, direkte Neutralisierung und Aktivierung des Komplementsystems)

T-Lymphozyten entstammen dem Knochenmark und reifen im Thymus zu selbsttoleranten, naiven T-Zellen heran. Mithilfe ihres T-Zell-Rezeptors erkennen sie Antigene, die ihnen von antigenpräsentierenden Zellen präsentiert werden. Anhand ihrer Oberflächenproteine werden sie in CD4⁺- und CD8⁺-T-Zellen unterteilt.

Steckbrief

• Synonym: T-Zellen
• Größe: 6–8 μm
• Herkunft und Entwicklung: Knochenmark, dann Reifung im Thymus zu selbsttoleranten, naiven T-Lymphozyten, die anschließend durch das Blut und die sekundären lymphatischen Organe patrouillieren, um nach passenden Antigenen zu „suchen“ (siehe auch: Lymphopoese, Reifung der T-Lymphozyten)
• Morphologie: Großer, runder und chromatinreicher Zellkern sowie schmaler Zytoplasmasaum
• Antigenrezeptor: T-Zell-Rezeptor (= TCR)
  • Ligand: Spezifisches Antigen
  • Rezeptorvielfalt: Wird analog zu B-Zell-Rezeptoren bzw. Immunglobulinen durch somatische Rekombination erreicht
• Typische Oberflächenproteine: CD3 plus entweder CD4 oder CD8
• Effektorzellen und deren Funktion
  • CD4⁺-T-Helferzellen: Unterstützen B-Lymphozyten und Zellen des unspezifischen Immunsystems bei der Abwehr ganz bestimmter Pathogengruppen
    • T_H1-Zellen: Hilfe bei der Abwehr intrazellulärer Pathogene
    • T_H2-Zellen: Hilfe bei der Abwehr extrazellulärer Parasiten
  • CD8⁺-zytotoxische T-Zellen: Können bei Wiedererkennung eines Antigens auf körpereigenen virusinfizierten oder entarteten Zellen diese gezielt abtöten

Das Oberflächenprotein CD8 der zytotoxischen T-Lymphozyten interagiert mit MHC-I-Rezeptoren, wohingegen CD4 auf den T-Helferzellen mit MHC-II-Rezeptoren interagiert! (Merkhilfe: Das Produkt der jeweiligen Nummern des CD- und des MHC-Rezeptors ergibt immer 8, da 4×2=8 und 8×1=8)

Differenzierung von Lymphomen
Bei Lymphomen handelt es sich um eine Gruppe maligner Erkrankungen, die mit einer massiven Vermehrung von Zellen der lymphatischen Reihe einhergehen. Aus historischen Gründen wird in der großen Gruppe der Lymphome zwischen sog. Hodgkin-Lymphomen und allen anderen (sog. Non-Hodgkin-Lymphomen) unterschieden. Die Gruppe der Non-Hodgkin-Lymphome wird anhand des zellulären Ursprungs wiederum in B- und T-Zell-Lymphome unterteilt. Hierzu wird das verdächtige Gewebe biopsiert und anschließend mit verschiedenen immunhistochemischen Markern gefärbt. Typisch für ein B-Zell-Lymphom ist bspw. das B-Zell-Oberflächenprotein CD20, wohingegen T-Zell-Lymphome eher T-Zell-typische Oberflächenproteine wie bspw. CD3 tragen.

Reifung der T-Lymphozyten

Die Reifung der T-Lymphozyten erfolgt im Thymus. Von der Thymusrinde in Richtung Thymusmark durchlaufen die T-Lymphozyten mehrere Reifestadien. Die Reifung umfasst v.a. die Ausbildung und Testung eines antigenerkennenden, aber selbsttoleranten T-Zell-Rezeptors sowie die Entwicklung der typischen Oberflächenmoleküle CD4 oder CD8. Die Reifung wird streng kontrolliert, um Autoimmunität zu verhindern, und führt zum Absterben von ca. 98% der unreifen T-Lymphozyten durch Apoptose. Das Ergebnis sind wenige, aber dafür selbsttolerante CD4⁺-T-Helferzellen und CD8⁺-zytotoxische T-Zellen.

Professionelle antigenpräsentierende Zellen (bspw. dendritische Zellen) nehmen Antigene in der Körperperipherie auf, wandern in sekundäre lymphatische Organe und präsentieren sie dort den „naiven“ T-Lymphozyten, um diese zu primen und zur Proliferation anzuregen. CD8⁺-zytotoxische T-Zellen gehen daraufhin direkt gegen virusinfizierte oder entartete Zellen vor, CD4⁺-T-Helferzellen unterstützen verschiedene andere Zellen des Immunsystems in ihrer Funktion (bspw. helfen follikuläre T_FH-Zellen B-Lymphozyten bei der Differenzierung zu antikörperproduzierenden Plasmazellen).

1. Zirkulation von T-Zellen: T-Zellen rezirkulieren zwischen dem Blut und den T-Zell-Zonen der sekundären lymphatischen Organe, bis ihnen dort ihr passendes Antigen präsentiert wird
2. Aufnahme von Antigen durch antigenpräsentierende Zellen
   • In der Körperperipherie (v.a. durch dendritische Zellen) → Migration in sekundäre lymphatische Organe
   • In den sekundären lymphatischen Organen, direkt aus dem Lymphstrom bzw. aus dem Blutstrom (Milz)
3. Antigenpräsentation: Dendritische Zellen in den sek. lymphatischen Organen präsentieren den zirkulierenden naiven T-Zellen Antigene via MHC-Rezeptoren
4. Priming naiver T-Zellen: Treffen MHC/Antigenkomplex und ein passender T-Zell-Rezeptor aufeinander , wird die T-Zelle aktiviert und proliferiert
   • 1. Signal: Interaktion zwischen T-Zell-Rezeptor und MHC/Antigen-Komplex
   • 2. Signal: Interaktion zwischen CD28 der T-Zelle und B7-Molekül der dendritischen Zelle
5. Proliferation: Damit sich aktivierte T-Zellen massiv vermehren können (sog. klonale Expansion), benötigen sie weitere chemische Signale (bspw. eine autokrine IL-2-Sekretion)

• Differenzierung zu T-Effektorzellen: Proliferierende T-Zellen differenzieren sich unter Zytokinstimulation zu verschiedenen CD4⁺- bzw. CD8⁺-T-Effektorzellen sowie T-Gedächtniszellen

Da T-Zellen ausschließlich mit Antigenen interagieren können, die über MHC-Rezeptoren präsentiert werden, entfalten sie ihre Wirkung auch nur an körpereigenen Zellen!

CD4⁺-Effektorzellen (= T-Helferzellen)

Naive CD4⁺-T-Helferzellen werden durch Präsentation des passenden Antigens geprimt und differenzieren sich in Abhängigkeit der auf sie einwirkenden Zytokine zu funktionell verschiedenen Subtypen: T_H1-, T_H2-, T_H17-, T_fH- und T_reg-Zellen. Da die Zytokine somit das „Schicksal“ der naiven CD4⁺-T-Helferzellen bestimmen, nennt man sie auch „fate-specifying cytokines“. Da T-Helferzellen je nach Subtyp auch selbst verschiedene Zytokine produzieren, können sie die Entwicklung weiterer naiver CD4⁺-T-Zellen beeinflussen .

T_H1-Zellen

• Hauptfunktion: Unterstützen das Immunsystem bei der Bekämpfung intrazellulärer Pathogene, die innerhalb von Makrophagen überleben können (bspw. bestimmte Viren, Protozoen, intrazelluläre Bakterien wie Mycobacterium tuberculosis)
• Wichtigste produzierte Zytokine: IFN-γ und IL-2
• Zielzellen und Effekte
  • B-Lymphozyten: Fördern den Antikörperklassenwechsel hin zu opsonierenden IgG-Antikörpern
  • Makrophagen: Verstärken die antimikrobiellen Fähigkeiten, um intrazellulär persistierende Pathogene abzutöten
  • NK-Zellen und zytotoxische T-Zellen: Lysieren infizierte Zellen bzw. induzieren deren Apoptose

CD4⁺-Zellen als Zielzellen von HIV
Bei einer Infektion mit dem HI-Virus (= Humanes Immundefizienz-Virus) kommt es zu einem Befall aller CD4⁺-Körperzellen. Dabei werden vor allem die CD4⁺-T-Helferzellen und die CD4⁺-monozytären Zellen (bspw. Makrophagen, dendritische Zellen) befallen und im Verlauf zerstört. Durch einen massiven Abfall der betroffenen Immunzellen kommt es im Verlauf zu einer Immunschwäche mit der Gefahr schwerer opportunistischer Infektionen, bspw. durch Mykobakterien wie Mycobacterium tuberculosis, die durch eine gesunde T_H1-Antwort ansonsten bekämpft werden würden.

T_H2-Zellen

• Hauptfunktion: Unterstützen das Immunsystem v.a. bei der Bekämpfung extrazellulärer Parasiten (insb. Helminthen)
• Wichtige produzierte Zytokine: IL-4, IL-5 und IL-13
• Zielzellen und Effekte
  • B-Lymphozyten: Fördern den Antikörperklassenwechsel hin zu „antiparasitären“ IgE-Antikörpern
  • Weitere Zielzellen: Mastzellen, Eosinophile und Basophile

T_H17-Zellen

• Hauptfunktion: Unterstützen das Immunsystem v.a. bei der Bekämpfung extrazellulärer Bakterien und Pilzen
• Wichtige produzierte Zytokine: IL-17 und IL-22
• Zielzellen und Effekte
  • Neutrophile: Verstärkung der antimikrobiellen Fähigkeiten
  • B-Lymphozyten: Fördern den Antikörperklassenwechsel hin zu opsonierenden IgG-Antikörpern
  • Epithelien: Produktion antimikrobieller Substanzen wird gefördert

T_FH-Zellen (follikuläre T-Zellen)

• Hauptfunktion: Unabhängig von der Art der Pathogene unterstützen sie B-Lymphozyten in Lymphfollikeln bei der Affinitätsreifung und dem Klassenwechsel der Antikörperproduktion
• Zielzellen: B-Lymphozyten

T_reg-Zellen (regulatorische T-Zellen)

• Hauptfunktion: Regulieren die restlichen T-Zell-Subtypen, indem sie v.a. überschießende Reaktionen und somit Autoimmunität verhindern
• Wichtige produzierte Zytokine: IL-10, TGF-β
• Zielzellen: CD4⁺-T-Zellen

CD8⁺-Effektorzellen (= zytotoxische T-Lymphozyten)

Die mithilfe von dendritischen Zellen geprimten und somit aktivierten CD8⁺-zytotoxischen T-Zellen patrouillieren im Körper und suchen körpereigene Zellen nach dem passenden Antigen ab. Wird auf diese Weise eine körpereigene virusinfizierte oder entartete Zelle erkannt, wird die Apoptose dieser Zelle eingeleitet – sie werden daher als zytotoxische T-Zellen bezeichnet.

• Hauptfunktion: Erkennen und töten virusinfizierte oder entartete Körperzellen mittels Apoptose ab (= zytotoxische T-Zell-Reaktion)
• Induktion der Apoptose durch
  • Freisetzung proapoptotischer und zytotoxischer Substanzen (Perforine und Granzyme)
  • Direkte Aktivierung des „Todesrezeptors“ (= Fas-Rezeptor)

Steckbrief

• Synonym: B-Zellen
• Größe: 6–8 μm
• Herkunft und Entwicklung
  • Entstehen und reifen im Knochenmark zu selbsttoleranten naiven B-Lymphozyten und werden anschließend ins Blut freigesetzt
  • Wandern in sekundäre lymphatische Organe, werden dort aktiviert und nehmen als reife Plasmazellen die Antikörperproduktion auf (siehe auch: Lymphopoese)
• Morphologie
  • Naive B-Lymphozyten: Großer, runder und chromatinreicher Zellkern sowie schmaler Zytoplasmasaum
  • Reife B-Effektorzelle (= Plasmazelle): Zellkern mit sog. Radspeichenmuster und stark basophilem Zytoplasma
• Antigenrezeptor: B-Zell-Rezeptor (= BCR)
  • Ligand: Spezifisches Antigen
  • Aufbau: Entspricht einem membranständigen Immunglobulin
  • Rezeptorvielfalt: Entsteht analog zur Antikörpervielfalt v.a. durch somatische Rekombination (siehe auch: Genetische Grundlagen der Vielfältigkeit von B-Zell-Rezeptoren und Antikörpern)
• Typisches Oberflächenprotein: CD20
• Effektorzellen und deren Funktion: Plasmazellen produzieren Immunglobuline (zuerst IgM, dann sog. Klassenswitch zu spezialisierter Antikörperform wie z.B. IgG)

B-Lymphozyten können im Gegensatz zu T-Lymphozyten Antigene auch ohne Präsentation binden!

Reifung der B-Lymphozyten

Unreife B-Lymphozyten entstehen im Knochenmark aus lymphoiden Stammzellen. Sie besitzen bereits einen unreifen B-Zell-Rezeptor, der mittels positiver und negativer Selektion auf Autoreaktivität getestet wird. B-Zellen, die diesen Test bestehen, verlassen das Knochenmark, wandern in sekundäre lymphatische Organe ein und differenzieren sich dort zu reifen naiven B-Zellen. Diese zirkulieren zwischen Blut und sekundären lymphatischen Organen bis sie auf das passende Antigen treffen, sich zu Plasmazellen entwickeln und die Antikörperproduktion aufnehmen.

Reife B-Lymphozyten exprimieren IgM und IgD als B-Zell-Rezeptoren auf ihrer Zellmembran!

Reife, naive B-Zellen zirkulieren zwischen dem Blut und den sekundären lymphatischen Organen, bis sie auf ihr passendes Antigen treffen, es aufnehmen und den durch das gleiche Antigen aktivierten T-Zellen präsentieren. Zusammen bilden sie in den sekundären lymphatischen Organen sog. Keimzentren, deren Ziel es ist, durch somatische Hypermutation und Affinitätsreifung B-Zellen mit hochaffinen B-Zell-Rezeptoren zu produzieren. Diese vervielfältigen sich, verlassen die sekundären lymphatischen Organe und beginnen als Plasmazellen mit der Produktion von hochaffinen Antikörpern.

Antigenkontakt

1. Zirkulation von B-Zellen: B-Zellen rezirkulieren zwischen dem Blut und den sekundären lymphatischen Organen, bis sie auf ihr passendes Antigen treffen
2. Erkennung des Antigens auf 2 Wegen:
   • membrangebundene Antigene: Dendritische Zellen und Makrophagen präsentieren den B-Zellen Antigenfragmente auf ihrer Oberfläche z.B. über Komplement-Rezeptoren
   • lösliche Antigene: Direkte Erkennung durch B-Zellen
3. Antigenaufnahme, Prozessierung und Präsentation durch B-Zellen: Erkannte Antigene werden von der B-Zelle aufgenommen, prozessiert und anschließend über ihren eigenen MHC-II-Rezeptor präsentiert
4. Migration an den Rand des Primärfollikels: Um mit einer zum Antigen passenden aktivierten T-Zelle zu interagieren, wandert die B-Zelle aus dem Zentrum an den Rand des Primärfollikels, wo der Primärfollikel (und sein Rand) an die T-Zell-Zonen grenzt
5. Interaktion mit passender T_FH-Zelle
   • B-Zellen präsentieren ihr prozessiertes Antigen via MHC-II-Rezeptor am Rand zur T-Zell-Zone, bis dieses von dem passenden T-Zell-Rezeptor einer follikulären T_FH-Zelle gebunden wird
   • Aktivierung der B-Zelle durch Interaktion mit co-stimulatorischen Molekülen (bspw. CD40) der passenden T-Zelle
6. Teilung der B-Zell-Population: Ein Teil der aktivierten B-Zellen bildet einen sog. Primärfokus, ein anderer Teil migriert ins Zentrum der Primärfollikel und bildet ein sog. Keimzentrum
   • Bildung eines Primärfokus: Durch gegenseitige Stimulation proliferieren die passenden B- und T-Zellen und bilden auf diese Weise den Primärfokus ; in der Folge entstehen IgM-produzierende Plasmablasten, die jedoch nach einiger Zeit zugrunde gehen
   • Bildung eines Keimzentrums: B-Zellen, die mit ihrer passenden T-Zelle in das Zentrum des Primärfollikels wandern, proliferieren dort stark und bilden ein sog. Keimzentrum

Bildung eines Keimzentrums

• Definition: Ansammlung insb. von sich teilenden B-Zellen und einigen für dasselbe Antigen spezifischen T-Zellen innerhalb eines Primärfollikels. Sobald sich nach Antigenkontakt innerhalb eines Primärfollikels ein Keimzentrum bildet, wird er als Sekundärfollikel bezeichnet
• Funktion: Bildung von B-Gedächtniszellen sowie antikörperproduzierenden Plasmazellen mit hoher Affinität und Spezifität für ihr Antigen
• Lebenszyklus: Entsteht im Rahmen einer Immunantwort und geht einige Wochen nach Bekämpfung der Infektion unter
• Aufbau
  • Dunkle Zone
    • Zone, die aufgrund der starken Proliferation von B-Zellen (sog. Zentroblasten) dicht gepackt und dunkel angefärbt ist
    • Hier findet somatische Hypermutation statt, danach Auswanderung B-Lymphozyten in helle Zone (werden dann Zentrozyten genannt)
  • Helle Zone
    • Weniger dicht gepackte Zone, in der Zentrozyten v.a. wachsen und sich weniger teilen
    • Hier befinden sich neben den B-Zellen auch viele Makrophagen, follikuläre dendritische Zellen und T_FH-Zellen
    • Hier findet durch positive und negative Selektion die Affinitätsreifung statt
  • Mantelzone: Helle und dunkle Zone des Keimzentrums werden von der Mantelzone umschlossen, in die die ruhenden B-Zellen verdrängt werden

Übersicht der Keimzentrumsreaktion

1. Mutation und Reifung: Erzeugung hochaffiner Antikörper durch schrittweise Mutation und Selektion der B-Zellen (siehe auch: Genetische Grundlagen der Vielfältigkeit von B-Zell-Rezeptoren und Antikörpern)
   • Somatische Hypermutationen: Mutationen in den Genen der variablen Teile der Antikörper führen zu neuen Generationen von B-Zellen mit leicht veränderten Antikörpern
   • Affinitätsreifung: Nur die B-Zellen überleben, deren Antikörper nach der somatischen Hypermutation eine höhere Affinität zum spezifischen Antigen aufweisen
   • Klassenwechsel: Veränderung der schweren Kette der produzierten Immunglobuline durch Signale von follikulären T_FH-Zellen, die zum Wechsel der Immunglobulinklasse von IgM zu einer anderen Immunglobulinklasse führt
2. Differenzierung: Überlebende reife B-Zellen differenzieren sich entweder zu antikörperproduzierenden Plasmazellen oder B-Gedächtniszellen
3. Emigration: Plasmazellen verlassen die sekundären lymphatischen Organe über den Lymphstrom und lassen sich dort nieder, wo sie gebraucht werden

Selten kann der B-Lymphozyt nach Internalisierung seines Antigens (insb. bei Polysacchariden) direkt in einen aktivierten Zustand übergehen (T-Zell-unabhängige Aktivierung der B-Lymphozyten) und IgM produzieren!

Die erste Infektion mit einem Pathogen löst eine primäre Immunantwort aus, bei der sich sog. Gedächtniszellen bilden. Wird der Körper erneut von diesem Pathogen angegriffen, können die Gedächtniszellen schneller und effektiver als naive Lymphozyten reagieren und erzeugen die sog. sekundäre Immunantwort. Mit jeder erneuten Infektion werden neue Gedächtniszellen gebildet, die schneller, effektiver und spezifischer gegen die nächste Infektion vorgehen können.

• B-Gedächtniszellen
  • Lokalisation: Insb. in Lymphknoten und der Milz
  • Fähigkeiten
    • Ihre Aktivierung benötigt weniger Antigene
    • Können Antigene effektiver präsentieren
    • Benötigen weniger Hilfe von T-Zellen, um sich zu Plasmazellen hoher Antigenspezifität zu differenzieren
• T-Gedächtniszellen
  • Lokalisation: Verschiedene Typen sind bekannt, die sich sowohl in peripheren Geweben, den sek. lymphatischen Organen als auch im Blut befinden
  • Fähigkeiten
    • Ihre Aktivierung benötigt weniger Antigene und Co-Stimulation
    • Aktivierung führt zu einer schnelleren, effektiveren Proliferation und Differenzierung zu T-Effektorzellen

Obwohl Gedächtniszellen schneller und effektiver sind als naive Lymphozyten, benötigen sie dennoch Kontakt zum passenden Antigen, um reaktiviert zu werden!

Genau wie Pathogene können die von reifen Plasmazellen produzierten löslichen Antikörper (= sezernierte Immunglobuline) in nahezu alle Bereiche des Körpers vordringen. Sie binden an spezifische Antigene (bspw. auf der Oberfläche von Pathogenen) und sind in der Lage, diese entweder direkt zu neutralisieren oder das unspezifische Immunsystem bei der Neutralisierung zu unterstützen.

Steckbrief

• Definition: Proteine, die von Plasmazellen produziert werden, in den Körperflüssigkeiten und Sekreten gelöst sind und spezifische Antigene binden, um verschiedene Funktionen bei der Abwehr von Pathogenen zu übernehmen
• Allgemeine Funktionen: Abwehr von Pathogenen durch
  • Opsonierung
  • Direkte Neutralisierung
  • Auslösung der Komplementkaskade (v.a. des klassischen Weges) → Zelllyse
• Grundlegender Aufbau: Y-förmiges Protein, bestehend aus zwei leichten Ketten (L-Ketten, von engl. light chains, ca. 25 kDa) und zwei schwere Ketten (H-Ketten, von engl. heavy chains, 53–75 kDa), die konstante und variable Domänen enthalten
• Domänen
  • Konstante (C) Regionen: Bestimmen die Antikörperklasse (bspw. IgG oder IgA)
  • Variable (V) Regionen: Bilden den antigenbindenden Teil der F_ab-Fragmente
• Aufspaltung in Fragmente: Mittels Papain und Pepsin können diese Ketten in ein bzw. zwei F_ab-Fragmente und ein F_c-Fragment gespalten werden
  • F_c-Fragment (= Crystallizable Fragment): Wird von den konstanten Teilen der schweren Ketten (sog. C_H-Domänen) gebildet und bindet andere Immunzellen (bspw. Makrophagen)
  • F_ab-Fragment (= Antigen-binding Fragment)
    • Wird aus je zwei konstanten und zwei variablen Teilen der schweren und leichten Ketten gebildet
    • Pro Antikörpermonomer gibt es zwei F_ab-Fragmente, die insgesamt zwei Antigene binden können
• Kovalente Verknüpfungen
  • Verbindung zwischen leichter und schwerer Kette über Disulfidbrücken (also zwischen zwei Cystein-Molekülen)
  • Verbindung zwischen F_c- und F_ab-Fragment der schweren Kette über die flexible sog. Hinge-Region
• Sekundärstruktur: Insb. β-Faltblatt
• Klassen: Einteilung anhand der schweren Kette in IgA, IgD, IgE, IgG, IgM
• Entstehung der Vielfalt: Insb. die „zufällige“ Umsortierung der kodierenden Genabschnitte (sog. somatische Rekombination) führt zu sog. „hypervariablen Bereichen“ in antigenbindenden F_ab-Fragmenten der schweren und leichten Ketten

Monoklonale Antikörper
Alle Antikörper, die einer einzelnen B-Zelle (oder ihrer Zellklone) entstammen und sich gegen das gleiche Antigen richten, werden als „monoklonal“ bezeichnet. Vermehrt sich nur ein einzelner entarteter B-Zell-Klon massiv wie bspw. im Rahmen des sog. multiplen Myeloms, so reichern sich unzählige Antikörper im Blut an, die diagnostisch genutzt werden können. Monoklonale Antikörper werden auch im Labor angewendet, bspw. um ein bestimmtes Antigen mittels Immunhistologie oder Western-Blot-Verfahren nachzuweisen. Außerdem können monoklonale Antikörper auch therapeutisch eingesetzt werden, um ein ganz bestimmtes Antigen zu beeinflussen wie bspw. im Rahmen der Tumortherapie (Rituximab gegen CD20 bei der chronischen lymphatischen Leukämie oder der Tyrosinkinaseinhibitor Imatinib bei der chronischen myeloischen Leukämie).

Immunglobulinklassen

Beim Menschen unterscheidet man anhand von Struktur, Vorkommen, Bedeutung und klinischer Relevanz fünf relevante Antikörperklassen .

IgA

• Struktur: Monomer (Blut) oder Dimer (Sekrete)
• Vorkommen: Insb. in Körperflüssigkeiten und auf Schleimhautoberflächen (durch Plasmazellen der Lamina propria produziert und mittels Transzytose auf das Epithel transportiert)
• Bedeutung: Teil der ersten Barriere gegen das Eindringen von Pathogenen über Epithelien
• Besondere Eigenschaften: Muttermilchgängig (Nestschutz)
• Klinische Relevanz
  • IgA-Antikörper gegen Gewebstransglutaminase bei glutensensitiver Enteropathie
  • Selektiver IgA-Mangel

IgD

• Struktur: Monomer
• Bedeutung: Die Bedeutung und klinische Relevanz von IgD ist Gegenstand aktueller Forschung

IgE

• Struktur: Monomer
• Vorkommen: Insb. an Mastzellen gebunden, die unter der Haut und den Schleimhäuten (auch entlang von Gefäßen) liegen
• Bedeutung: Abwehr von Parasiten
• Klinische Relevanz: Allergische Reaktionen, kann daher bei Patienten mit Krankheiten aus dem atopischen Formenkreis erhöht sein

IgG

• Struktur: Monomer
• Vorkommen: Insb. im Blut (dort der am höchsten konzentrierte Antikörper) und auf reifen B-Zellen als B-Zell-Rezeptor
• Bedeutung: Hochaffiner und spezifischer Antikörper, der sich durch Klassenswitch im Verlauf einer Immunantwort bildet (IgM→IgG)
• Besondere Eigenschaften
  • Höchste Konzentration im Serum aufgrund langer Lebenszeit → langfristige Immunität
  • Starke Opsonierung und schwache Komplementaktivierung
  • Plazentagängig (Nestschutz)
• Klinische Relevanz
  • Diagnostik des Verlaufs von Infektionen (frische vs. länger zurückliegende Infektion), bspw. Hepatitis-B-Virus-Labordiagnostik
  • Rhesusinkompatibilität

IgM

• Struktur: Größter Antikörper mit ca. 970 kDa , liegt als Pentamer vor
• Vorkommen: Vorwiegend im Blut (weniger in Sekreten und dem Interstitium) und auf B-Zellen als erster B-Zell-Rezeptor
• Bedeutung: Zuerst produzierter Antikörper mit niedriger Affinität, bevor Klassenswitch erfolgt (Hinweis auf „frische“ Infektionen)
• Besondere Eigenschaften: Starke Komplementaktivierung aufgrund seiner pentameren Struktur mit insg. 10 Antigenbindungsstellen
• Klinische Relevanz
  • Diagnostik des Verlaufs von Infektionen (frische vs. länger zurückliegende Infektion) bspw. Hepatitis-B-Virus-Labordiagnostik
  • Blutgruppen-(ABO‑)Antikörper

Genetische Grundlagen der Vielfältigkeit von B-Zell-Rezeptoren und Antikörpern

Da ein einzelner Lymphozyt nur ein ganz spezifisches Antigen erkennen kann, produziert das Immunsystem eine extreme Vielfalt verschiedener Lymphozyten, um möglichst alle Antigene erkennen und bekämpfen zu können. Diese Vielfalt betrifft v.a. die antigenbindenden, variablen Regionen (V-Domänen) von Antikörpern bzw. B-Zell-Rezeptoren und T-Zell-Rezeptoren und entsteht durch verschiedene Mechanismen: Einerseits gibt es mehrere genetische Bausteine (V, D & J), die für die variablen Anteile der schweren und leichten Ketten von Antikörpern und B-Zell-Rezeptoren kodieren und im Rahmen der B-Zell-Reifung unterschiedlich kombiniert werden (sog. somatische Rekombination) . Andererseits werden die reifen Antikörpergene weiter modifiziert (sog. somatische Hypermutation).

• Aufbau der Immunglobuline und ihrer korrespondierenden Genabschnitte
  • Immunglobuline: Sowohl schwere als auch leichte Ketten haben variable Regionen (V-Domänen) zur Antigenerkennung und konstante Regionen (C-Domänen), die die Antikörperklasse bestimmen
  • Genetische Bausteine der variablen Regionen: Variable Segmente (V) + Verbindungssegmente (J) + bei schweren Ketten noch sog. Diversity-Segmente (D)
  • Genetische Bausteine der konstanten Regionen: Konstante Segmente (C)
• Erzeugung der Vielfalt: Kombination der verschiedenen genetischen Bausteine während der Entstehung der B-Zelle + Kombination verschiedener variabler Regionen von leichten und schweren Ketten + somatische Hypermutationen in leichten und schweren Ketten im Rahmen einer Immunantwort
  1. Kombination der Gensegmente: VDJ-Rekombination (= somatische Rekombination)
     • Unterschiedliche Anordnung der verschiedenen variablen Segmente (V) und Diversity-Segmente (D) zur Erzeugung der variablen Region einer leichten oder schweren Kette
     • Unterschiedliche Anordnung der Verbindungssegmente (J) zwischen V- und D-Segmenten
  2. Kombination der variablen Regionen von leichten und schweren Ketten
  3. Somatische Hypermutation: Umsortierung der variablen Bereiche der leichten und schweren Kette sowie zufällige Punktmutationen
• Klassenwechsel von Antikörpern (= Isotypen-Switch) : Junge B-Zellen produzieren zuerst immer IgM, verändern im Verlauf einer Immunantwort jedoch die produzierte Antikörperklasse (bspw. zu IgG), indem die konstante Region des Antikörpers verändert wird

Bei der Entstehung der antigenerkennenden variablen Bereiche von T-Zell-Rezeptoren läuft ein grundlegend ähnlicher Prozess ab, der sich jedoch im Detail leicht unterscheidet!

Die Antigenbindungsstelle wird über die variable V-Region aus den VDJ-Segmenten, die Antikörperklasse über das konstante C-Segment kodiert!

Beim Isotypenswitch ändert sich die Antikörperklasse, nicht jedoch die Spezifität für ein bestimmtes Antigen!

Antigene

Was ist der Unterschied zwischen Vollantigenen und Haptenen?

Zelluläre Mechanismen: Lymphozyten

Welches sind die typischen Oberflächenproteine der T-Lymphozyten bzw. ihrer Subtypen?

Welche Funktion hat der T-Zell-Rezeptor?

Welche Zytokine werden typischerweise von T_H1- bzw. T_H2-Helferzellen nach ihrer Aktivierung sezerniert und welche Wirkung haben sie?

Welche Zellen sind das Angriffsziel des HI-Virus (= Humanes-Immundefizienz-Virus)?

Beschreibe die Vorgänge vom ersten Kontakt der B-Zelle mit einem Antigen bis zur Reifung zur Antikörper-produzierenden Plasmazelle!

Humorale Mechanismen: Immunglobuline

Definiere Antikörper!

Beschreibe den Grundaufbau von Antikörpern! Durch welchen Anteil wird die Antikörperklasse bestimmt?

Die Immunglobuline können durch enzymatische Spaltung in Fragmente zerlegt werden. Woraus bestehen die entstehenden Fragmente jeweils und was ist ihre Funktion?

Wo befinden sich die sog. „hypervariablen Regionen“ der Immunglobuline und wodurch entstehen sie?

Welches ist der größte Antikörper und welche besonderen Eigenschaften hat er?

Welche Antikörperklasse findet man typischerweise auf Schleimhautoberflächen? In welcher Form liegen die Antikörper vor?

Welches ist die Antikörperklasse mit der höchsten Konzentration im Blut und welche weitere Besonderheit weist sie auf?

Welche Antikörperklasse ist bei einer allergischen Reaktion beteiligt?

Wie ist der Hepatitis-B-Impfstoff zusammengesetzt?

Eine Sammlung von allgemeineren und offeneren Fragen zu den verschiedenen prüfungsrelevanten Themen findest du im Kapitel Beispielfragen aus dem mündlichen Physikum.

In Kooperation mit Meditricks bieten wir durchdachte Merkhilfen an, mit denen du dir relevante Fakten optimal einprägen kannst. Dabei handelt es sich um animierte Videos und Erkundungsbilder, die auf AMBOSS abgestimmt oder ergänzend sind. Die Inhalte liegen meist in Lang- und Kurzfassung vor, enthalten Basis- sowie Expertenwissen und teilweise auch ein Quiz sowie eine Kurzwiederholung. Eine Übersicht aller Inhalte findest du im Kapitel „Meditricks“. Meditricks gibt es in unterschiedlichen Paketen – für genauere Informationen empfehlen wir einen Besuch im Shop.

Immun-Saga

Immun-Saga – Episode 12: Antikörper bzw. Immunglobuline

Immun-Saga – Episode 13: Genetik der Antikörpervielfalt

Immun-Saga – Episode 14: T-Zellen

Immun-Saga – Episode 15: B-Zellen

Immun-Saga – Episode 16: T-Zell-Reifung

Immun-Saga – Episode 17: B-Zell-Reifung

Immun-Saga – Episode 18: Adaptive Immunantwort in den Lymphknoten

Immun-Saga – Episode 19: Aktivierung von T-Zellen

Immun-Saga – Episode 20: Aktivierung von B-Zellen

Immun-Saga – Episode 21: Affinitätsreifung und Klassenwechsel

Immun-Saga – Episode 22: Milz und ihre Bedeutung für die Immunabwehr

Immun-Saga – Episode 23: Das mukosale Immunsystem

Immun-Saga – Episode 24: Immuneffektormodule (Übersicht und Typ 1)

Immun-Saga – Episode 25: Immuneffektormodule (Typ 2)

Immun-Saga – Episode 26: Immuneffektormodule (Typ 3)

Immun-Saga – Episode 27: Immunologisches Gedächtnis

Immun-Saga – Episode 28: Allergien

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