Zöliakie

Die Zöliakie, auch glutensensitive Enteropathie genannt, ist eine Unverträglichkeit von Gluten, einem Getreideprotein, das für die Kleberbildung im Weizen verantwortlich ist. Genetische Voraussetzung für die Erkrankung sind bestimmte HLA-Eigenschaften, daher sind eine Reihe von Autoimmunerkrankungen wie Diabetes mellitus Typ 1 mit der Zöliakie assoziiert. Auch der IgA-Mangel tritt bei Zöliakie gehäuft auf. Durch eine autoimmune Reaktion auf Glutenbestandteile kommt es zur Entzündung der intestinalen Schleimhaut und Bildung von Autoantikörpern gegen die körpereigene Gewebstransglutaminase und Glutenbestandteile. Das klinische Bild ist vielfältig und besteht nicht nur aus den klassischen Symptomen wie Stuhlveränderungen, Antriebslosigkeit und Malabsorption. Die Vielzahl von extraintestinalen Beschwerden erschweren die Diagnose dieser häufigen Erkrankung. Die Diagnose wird i.d.R. serologisch mit Anti-Transglutaminase-IgA und histologisch aus Dünndarmbiopsien (Zottenatrophie und Kryptenhyperplasie) gestellt. Unter einer lebenslangen glutenfreien Diät ist die Prognose gut, zumal sich auch das erhöhte Entartungsrisiko (intestinales Lymphom) wieder normalisiert.

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• Definition: Entzündliche autoimmune Darmerkrankung durch lebenslange Unverträglichkeit gegen Gliadin-Fraktion des Glutens (Getreideprotein)
• Terminologie: Früher altersabhängig (siehe unten); heute sollte man nach der Deutschen Zöliakie-Gesellschaft sowohl bei Kindern als auch bei Erwachsenen neben der allgemeinen Bezeichnung „glutensensitive Enteropathie“ den Begriff „Zöliakie“ verwenden
  • Veraltet: Bei Kindern: Intestinaler Infantilismus
  • Veraltet: Bei Erwachsenen: Nicht-tropische oder einheimische Sprue

• Prävalenz ^{[1][2][3][4][5]}
  • In Deutschland mind. 0,3%
  • Prävalenz nimmt seit Jahrzehnten zu

Wenn nicht anders angegeben, beziehen sich die epidemiologischen Daten auf Deutschland.

• Genetische Voraussetzung ^[2]
  • Bedingung für die Manifestation einer Zöliakie sind bestimmte HLA-Eigenschaften
    • Häufig: HLA-DQ2 (>90% der Zöliakie-Betroffenen in Europa)
    • Alternativ: HLA-DQ8 (5–10% der Zöliakie-Betroffenen in Europa)
  • Mögliche Auslöser einer Zöliakie bei entsprechender HLA-Voraussetzung
    • Evtl. Glutenexposition
    • Gastrointestinale Infektionen
    • Antibiotika und Veränderungen des Darmmikrobioms

Glutenunverträglichkeit ^[1][2]

Gluten besteht aus den zwei Fraktionen Gliadin und Glutenin, die über den Dünndarm aufgenommen werden können. Gliadin besteht zum Großteil aus den Aminosäuren Glutamin und Prolin. Mehrere pathophysiologische Mechanismen führen am Ende zur Mukosaschädigung:

• Deamidierung des Gliadins: Gliadin wird über den Dünndarm aufgenommen → Gewebstransglutaminase (tTG) ist ein intrazelluläres Enzym, das auch in der Dünndarmmukosa sitzt und bei Entzündung oder mechanischer Reizung aus Endothelzellen freigesetzt wird → Gewebstransglutaminase deamidiert die Aminosäure Glutamin im Gliadin → Deamidiertes Gliadin
• T-Zell-Aktivierung: Deamidiertes Gliadin aktiviert über HLA-DQ2 und -DQ8 (MHC-II-Rezeptoren) T-Zellen
  • Antikörperbildung: Aktivierte T-Zellen regen Plasmazellen zur Antikörperproduktion gegen deamidiertes Gliadin-Peptid (Anti-dGP-AK), Gewebstransglutaminase (Anti-tTG-AK) und Endomysium (Anti-EmA) an → U.a. diagnostische Marker
  • Produktion gewebedestruktiver Enzyme: Aktivierte T-Zellen differenzieren sich auch zu TH1-Zellen → Ausschüttung von Zytokinen → Zytoplasmatische Fibroblasten setzen Matrix-Metallo-Proteinasen frei → Schädigung der Darmmukosa
• Infiltration des Darmepithels mit zytotoxischen Lymphozyten: Gluten und in Weizen vorkommende Amylase-Trypsin-Inhibitoren (ATIs) aktivieren direkt die angeborene Immunreaktion der Darmepithelzellen → Verstärkung der T-Zell-Aktivierung → Infiltration des Darmepithels mit zytotoxischen Lymphozyten
• Malabsorption: Genannte Mechanismen führen zu Zottenatrophie, Kryptenhyperplasie und Bürstensaumverlust und somit zur Malabsorption

Mögliche Symptome können intestinal, extraintestinal, Zeichen der Malabsorption und sogar neurologisch-psychiatrisch sein. Die klassische Symptomatik mit Bauchschmerzen, Diarrhöen und Malabsorption sieht man heute seltener. ^[1][2]

Allgemeinsymptome

• Antriebslosigkeit, Müdigkeit
• Appetitlosigkeit

Intestinale Symptome

• Stuhlveränderungen: Diarrhö, Steatorrhö, Obstipation
• Abdominelle Beschwerden: Nausea, Erbrechen, Flatulenz, aufgeblähtes Abdomen, Bauchschmerzen

Malabsorption

• Gewichtsverlust , Muskelatrophie
• Gedeihstörung
• Eiweißmangelödeme
• Infektanfälligkeit
• Orale Aphthen
• Zahnschmelzdefekte
• Folgen eines Mangels an Vitaminen bzw. Spurenelementen
  • Eisenmangel
    • Mikrozytäre Eisenmangelanämie
    • Zungenbrennen
    • Rhagaden
  • Vitamin-B₁₂- und/oder Folsäuremangel
    • Megaloblastäre Anämie
    • Periphere Neuropathie
  • Vitamin-K-Mangel
    • Hämatome und Ekchymosen
  • Calciummangel und Vitamin-D-Mangel
    • Tetanie (Chvostek-Zeichen)
    • Muskel- oder Knochenschmerzen
    • Osteoporose, Rachitis
    • Frakturen ohne adäquates Trauma
  • Vitamin-A-Mangel
    • Nachtblindheit

Extraintestinale Symptome

• Psychiatrisch: Wesensveränderung, Übellaunigkeit, Konzentrationsstörung
• Neurologisch ^[6]: Ataxie, Neuropathie
• Hepatologisch: Fettleber, Transaminasenerhöhung
• Dermatologisch: Dermatitis herpetiformis Duhring (Erythem, Plaques, Bläschen durch Immunkomplexbildung aus IgA und epidermaler Transglutaminase)
• IgA-Mangel
• Siehe auch: Zöliakie-assoziierte Erkrankungen

Die Symptomatik der Zöliakie ist sehr variabel – auch komplett asymptomatische Verläufe sind möglich!

Aufgrund der unterschiedlichen Manifestationen nennt man die Zöliakie auch das Chamäleon der Gastroenterologie!

Die Dermatitis herpetiformis Duhring ist eine Sonderform der Zöliakie!

Typische Symptomatik bei Kindern

• Gedeihstörung
  • Wachstumsretardierung
  • Muskelatrophie
  • Schwund des Unterhautfettgewebes, Tabaksbeutelgesäß
• Intestinal
  • Bauchschmerzen
  • Glänzende, voluminöse, übelriechende Diarrhöen
  • Aufgetriebenes Abdomen, Trommelbauch
• Verhaltens- und Wesensveränderung
• Eisenmangel
• Pubertas tarda (Amenorrhö)

Das typische Zöliakie-kranke Kind ist ein schlankes, missmutiges Kind mit aufgetriebenem Abdomen!

Die Liste der mit Zöliakie assoziierten Autoimmunerkrankungen ist lang. Ursache ist die gemeinsame genetische Prädisposition . Mehrere dieser Autoimmunerkrankungen werden unter den polyglandulären Syndromen zusammengefasst .

Bei Vorliegen folgender Erkrankungen sollte der Ausschluss einer Zöliakie erwogen werden:

Autoimmunerkrankungen ^[1][2]

• Diabetes mellitus Typ 1 ^[1]
• Autoimmunthyreoiditis (Hashimoto-Thyreoiditis, Morbus Basedow) (Risiko bis zu 3–7%)
• Autoimmunhepatitis, primär sklerosierende Cholangitis, primär biliäre Zirrhose
• Kollagenosen (systemischer Lupus erythematodes, Sjögren-Syndrom)
• Morbus Addison
• Juvenile Polyarthritis

Syndromale Erkrankungen

• Ulrich-Turner-Syndrom
• Trisomie 21 (Risiko bis zu 5–12%)
• Williams-Beuren-Syndrom

Dermatologische Erkrankungen

• Psoriasis
• Autoimmunalopezie
• Dermatitis herpetiformis Duhring (Risiko bis zu 2–4%)

Neurologisch-psychiatrische Erkrankungen ^[6]

• Migräne
• Depression, Angststörung
• Epilepsie

Weitere Erkrankungen

• Transaminasenerhöhung
• IgA-Mangel
• Asthma bronchiale
• Osteopenie (Osteomalazie, Osteoporose)
• Mikroskopische Kolitis
• Reizdarmsyndrom
• Lymphoproliferative Erkrankungen
• Infertilität
• Arthritis
• (Transiente) Lactoseintoleranz
• Weitere mögliche Assoziationen aus der Leitlinie, bei denen eine Zöliakiediagnostik erwogen werden sollte : Vitiligo, chronische Urtikaria, pulmonale Hämosiderose, IgA-Nephropathie, affektive Störungen, Psychosen, Aufmerksamkeitsdefizit-, Hyperaktivitätsstörung, periphere Neuropathie, Autismus, Essstörungen, funktionelle Asplenie, lymphoproliferative Erkrankungen, unzureichende Impfantwort

In der Oslo-Klassifikation wurden 2012 folgende Formen der Zöliakie definiert:

Symptomatische Zöliakie ^[1][5]

• Klassische Zöliakie
  • Heute nicht mehr die häufigste Form, lediglich 10–20% der Fälle
  • Manifestation meist im Kleinkindalter (1. bis 3. Lebensjahr) nach Einführung glutenhaltiger Kost mit den klassischen Symptomen
    • Wachstumsretardierung
    • Eisenmangelanämie
    • Aufgetriebenes Abdomen
    • Übelriechende, voluminöse, fettglänzende Diarrhöen
    • Muskelhypotrophie
    • Verhaltensveränderung
• Nicht-klassische Zöliakie
  • Vorwiegend extraintestinale Symptomatik, z.B. Misslaunigkeit, chronische Hepatitis, Dermatitis herpetiformis Duhring
  • Gastrointestinale Symptome können gänzlich fehlen

Subklinische Zöliakie

• Positive Zöliakie-spezifische Antikörper UND positive Dünndarmbiopsie OHNE Symptome
• Es können allerdings auffällige laborchemische oder radiologische Befunde vorliegen, z.B:
  • Transaminasenerhöhung
  • Eisenmangelanämie
  • Radiologische Zeichen für Osteopenie/-porose
• Unter glutenfreier Diät keine erkennbare Verbesserung, da zuvor keine Symptome
• Fallen meist durch Screening auf (z.B. Verwandte 1. Grades von Personen mit Zöliakie)
• Akute Verschlechterung durch enterale Stressoren wie Virusinfekte möglich

Potenzielle Zöliakie

• Positive Zöliakie-spezifische Antikörper UND negative Dünndarmbiopsie OHNE Symptome

Refraktäre Zöliakie ^[2]

• Definition: Zottenatrophie und Zeichen der Malabsorption trotz glutenfreier Diät über mind. 12 Monate (Diätfehler ausschließen!) bei initial erhöhten Zöliakie-spezifischen Antikörpern und meist Normalisierung der Antikörper unter glutenfreier Diät
• Epidemiologie: Selten (1,5% der Zöliakie-Betroffenen) ^[1]
• Klinik
  • Persistenz/Wiederauftreten von Diarrhöen unter glutenfreier Diät (>4 Wochen)
  • Müdigkeit, Leistungsminderung
  • B-Symptomatik
• Formen
  • Typ 1
    • Keine Vermehrung intraepithelialer Lymphozyten
    • Benigne
    • 5-Jahres-Überlebensrate 80–96%
  • Typ 2
    • Ausgeprägte Klinik
    • Schwer behandelbar
    • T-Zell-Klonalität, Verlust der Oberflächen-Antigene (CD3/CD8)
    • Geht zu 50% in ein Enteropathie-assoziiertes T-Zell-Lymphom über
    • Hohe Mortalität, 5-Jahres-Überlebensrate 44–58%
• Diagnostik
  • Diät überprüfen
  • Ausschluss von Differenzialdiagnosen
  • Apparative Diagnostik
    • Zur Diagnosebestätigung
      • Ösophagogastroduodenoskopie mit Biopsien: Nachweis von Marsh Typ-3-Enteropathie
    • Zum Ausschluss einer ulzerativen Jejunitis oder EATL
      • Kapselendoskopie
      • Intestinoskopie (nach Kapselendoskopie) mit Biopsie des terminalen Ileums
      • Koloskopie mit Biopsie des terminalen Ileums
  • Histopathologische Diagnostik
    • Immunhistochemie inkl. CD3, CD8, ggf. TCR-β, NKp46
    • Durchflusszytometrie vereinzelter intestinaler Lymphozyten
    • Molekularpathologie auf T-Zellklonalität
  • Bildgebende Diagnostik
    • MRT-Enteroklysma (Faltenmuster, abdominelle Lymphadenopathie)
    • Zusätzliche ausführliche Labordiagnostik hinsichtlich Mangelzuständen durch die Malabsorption
• Therapie: Anbindung an Zentrum mit Erfahrung in der Therapie der refraktären Zöliakie
  • Typ 1
    • Oligopeptid-basierte Sonden-/Trinknahrung
    • Budesonid
    • Immunsuppressiva: Azathioprin, Cyclosporin, Tioguanin, MTX
    • Anti-TNF-α-Antikörper
  • Typ 2
    • Oligopeptid-basierte Sonden-/Trinknahrung
    • Budesonid
    • Chemotherapie
      • CHOP-Schema
      • Cladribin
      • Autologe Stammzelltransplantation nach Chemotherapie
    • Antikörperbasiert
      • Alemtuzumab
      • Anti-IL15-AK

Durch die atypischen Manifestationen (atypische Symptome, assoziierte Grunderkrankungen) beträgt die Verzögerung der Diagnosestellung weiterhin mehrere Jahre, trotz heute guter diagnostischer Möglichkeiten.

Anamnese und körperliche Untersuchung ^[1][2][4][7]

• Stuhlanamnese und -inspektion
• Symptome, insb. Zeichen der Malabsorption und Mangelernährung
• Familienanamnese
• Zöliakie-assoziierte Erkrankungen
  • Insb. bei Diabetes mellitus Typ 1, Autoimmunthyreoiditis, Trisomie 21 und Dermatitis herpetiformis Duhring sollte eine Zöliakie ausgeschlossen werden
  • Alle weiteren Zöliakie-assoziierten Erkrankungen: Kritisch auf Symptome einer Zöliakie achten und Zöliakiediagnostik erwägen

Voraussetzung für die Diagnostik

• Diagnostik muss unter glutenhaltiger Ernährung erfolgen (unbedingt bei Verdachtsdiagnose aufklären) ^[2]
• Wurde die glutenfreie Diät bereits begonnen, soll eine Glutenbelastung über mehrere Wochen erfolgen
  • Glutenbelastung sollte Normalkost sein
  • Glutenzufuhr je nach Alter 6–18 g/d
  • Antikörperbestimmung vor und unter Glutenbelastung
  • Bei ausgeprägten Beschwerden zeitnahe Biopsie, bei geringeren Beschwerden/Beschwerdefreiheit Antikörperbestimmung frühestens nach 4 und spätestens nach 12 Wochen
  • Wenn die Antikörper unter Glutenbelastung negativ bleiben: Normalkost empfehlen
  • Nachkontrollen bei Kindern und Jugendlichen
    • Antikörperbestimmung alle 6 Monate über 2 Jahre; wenn nach 2 Jahren die Antikörper negativ geblieben sind und Symptome fehlen, gilt die Glutenbelastung als negativ
    • Erneute Antikörperkontrolle nach 5 und 10 Jahren
• Vor Beginn einer gluten- oder weizenfreien Diät aus anderen Gründen als einer Zöliakie sollte eine Zöliakie ausgeschlossen werden

Die Diagnostik muss unter glutenhaltiger Ernährung erfolgen!

Serologie (Blut)

• Basisdiagnostik: Anti-Transglutaminase-IgA und Gesamt-IgA
  • Indikation
    • Klinischer Hinweis auf Zöliakie
    • Personen mit erhöhtem Risiko für eine Zöliakie (erstgradig Verwandte mit Zöliakie, Zöliakie-assoziierte Erkrankungen) auch ohne das Vorliegen von Symptomen
  • Anti-Transglutaminase-IgA (Anti-tTG-IgA): Wichtigster serologischer Marker für Zöliakie
    • Anti-Transglutaminase-Antikörper (Anti-tTG-AK) können nach Diätbeginn sehr unterschiedlich lange nachweisbar sein
    • Bestimmung der Anti-tTG-AK auch zur Verlaufskontrolle geeignet
    • Initial ausschließlich Anti-tTG-IgA (höchste Treffsicherheit)
      • Anti-Endomysium-Antikörper (Anti-EmA (IgA und IgG)), Antikörper gegen deamidierte Gliadin-Peptide (Anti-dGP-IgG und -IgA), oder Anti-Transglutaminase-IgG sollen in der Initialdiagnostik nicht mehr eingesetzt werden
  • Gesamt-IgA
    • Zöliakie-Betroffene haben häufiger IgA-Mangel (Gesamtbevölkerung ca. 0,2%, bei Personen mit Zöliakie 2–3%)
    • Bei IgA-Mangel Anti-tTG-IgA trotz Zöliakie negativ → Bestimmung von IgG-Antikörpern: Anti-Transglutaminase-IgG (Anti-tTG-IgG), IgG gegen deamidiertes Gliadin (Anti-dGP-IgG) oder Anti-Endomysium-IgG (Anti-EmA (IgG))
• HLA-DQ2 und -DQ8
  • Dank des negativen prädiktiven Werts kann die HLA-Diagnostik in folgenden Situationen bzw. bei folgenden Personen zum lebenslangen Ausschluss einer Zöliakie erfolgen:
    • Kinder mit genetischem Risiko: Trisomie 21, Williams-Beuren-Syndrom, Ulrich-Turner-Syndrom
    • Asymptomatische erstgradig Verwandte von Zöliakiebetroffenen
    • Marsh 1–3 UND negative Antikörperdiagnostik unter glutenhaltiger Ernährung
    • Personen mit fraglicher Zöliakiediagnose und glutenfreier Diät >2 Monate, bei denen eine Glutenbelastung erwogen wird
• HLA-DQ-Gluten-Tetramer kann möglicherweise Zöliakie auch unter glutenfreier Diät identifizieren, Evidenz noch nicht ausreichend nachgewiesen
• Veraltet: Nachweis von Antikörpern gegen natives Gliadin (Anti-Gliadin-Antikörpern; AGA; IgG und IgA)
  • Nicht mehr empfohlen
  • Positiver prädiktiver Wert sehr niedrig
  • Eher Hinweis auf erhöhte Darmpermeabilität
  • Nicht verwechseln: Antikörper gegen deamidiertes(!) Gliadin-Peptid (Anti-dGP-AK) sind spezifischer als Antikörper gegen natives Gliadin
    • Jedoch weniger spezifisch als Anti-tTG-AK und Anti-EmA
    • Ihr Nachweis kann allerdings bei IgA-Mangel alternativ zu Anti-tTG-IgG erwogen werden ^[8]

Bei einem IgA-Mangel, der gehäuft bei Zöliakie-Betroffenen auftritt, müssen Anti-Transglutaminase-IgG, IgG gegen deamidiertes Gliadin-Peptid oder Anti-Endomysium-IgG bestimmt werden!

Ösophagogastroduodenoskopie

• Goldstandard zur Diagnosestellung: ÖGD mit Biopsieentnahme aus dem Duodenum

Indikation zur ÖGD

• Positive Antikörperserologie
• Bei asymptomatischen Personen mit erhöhtem Risiko
  • >3-fach erhöhte Antikörper
  • <3-fach erhöhte Antikörper: Nur wenn der 2. Antikörpernachweis positiv ist; sonst zuerst serologische Kontrolle nach 3–6 Monaten

Der erste diagnostische Schritt bei V.a. eine Zöliakie ist die Bestimmung von Anti-Transglutaminase-IgA und Gesamt-IgA. Der Goldstandard zur Diagnosesicherung ist die Duodenalbiopsie!

Makroskopisch endoskopische Befunde bei Zöliakie

• Atrophie der Schleimhaut
• Wellige Muscheloberfläche („scalloping“) der duodenalen Kerckring-Falten
• Pflastersteinrelief (eingekerbte Mukosa durch Furchen und Risse)

Biopsieentnahme

• Zur Bestätigung der Verdachtsdiagnose sind 6 Dünndarmbiopsien aus verschiedenen Duodenalabschnitten (ÖGD) notwendig: Je 2 Biopsien aus Bulbus duodeni, mittlerem und distalem Duodenum
• Histologische Befundung durch Pathologie, siehe: Modifizierte Marsh-Oberhuber-Klassifikation
• Erneute Biopsien können bei Nicht-Ansprechen der Therapie notwendig werden

Mikroskopische Befunde bei Zöliakie

• Zottenatrophie
• Kryptenhyperplasie
• Erhöhte Zahl an intraepithelialen Lymphozyten (IEL) pro 100 Enterozyten

Diagnosestellung ohne ÖGD ^[9][10][11]

• Bei Kindern und Jugendlichen mit >10fach erhöhten Anti-tTG-IgA
  • Anti-EmA (IgA) positiv (aus einer zweiten unabhängigen Blutprobe) UND
  • Betreuung durch Kindergastroenterologie zur Diagnosestellung, bei Interpretation der Serologie, Beratung von Patient:in und Eltern zu Vor- und Nachteilen der Biopsie und Aufklärung über die lebenslange Diagnose und Konsequenz
• Bei Erwachsenen mit >10-fach erhöhten Anti-tTG-IgA UND Kontraindikation zur ÖGD
  • Positive Anti-EmA (IgA) (in einer zweiten Blutprobe) UND
  • Betreuung durch Gastroenterologie zur Diagnosestellung bei Interpretation der Serologie, schriftlicher Diagnosebestätigung und Aufklärung über die lebenslange Diagnose und Konsequenz
• Bei Symptomlosen jeden Alters mit <3-fach erhöhten Anti-tTG-IgA: Zunächst serologische Kontrolle (Anti-tTG-IgA, möglichst auch Anti-EmA (IgA) nach 2–3 Monaten unter glutenhaltiger Kost mit mind. 10 g Gluten/d

Die Diagnose kann ohne Biopsie bei Kindern mit >10-fach erhöhten Anti-tTG-IgA und gleichzeitigem Nachweis von Anti-EmA (IgA) in einer zweiten Blutprobe gestellt werden!

Sonderform Kapselendoskopie

• Zu erwägen bei speziellen Fragestellungen oder Personen, bei denen eine Endoskopie unmöglich ist; hier kann jedoch keine Biopsieentnahme erfolgen
• Indikation
  • Verdacht auf oder diagnostizierte refraktäre Zöliakie
  • Verdacht auf EATL
  • Refraktäre Anämie
  • Unklarer Gewichtsverlust

Diagnosestellung Zöliakie

• Kriterien zur Diagnosestellung ^[1]
  • Positive Serologie (bei asymptomatischen Personen >3-fach erhöhter AK-Titer) UND
  • Positive Histologie (Marsh 2–3) oder ausreichende Kriterien zum Verzicht auf eine ÖGD
• Immer Zöliakie-Pass ^[12] oder Arztbrief ausstellen (Dokumentation aller Befunde inkl. Datum und ausstellender Fachperson zur Nachvollziehbarkeit der leitliniengerechten Diagnosestellung)

Folgende Laborparameter sollen bei Erstdiagnose mitbestimmt werden: Blutbild, Transaminasen, Nüchternblutzucker, Vitamin B₁₂, Folsäure, Ferritin, Zink, Vitamin D (25-OH-Cholecalciferol), alkalische Phosphatase, TSH, ggf. Calcium und Parathormon.

Die 6 Duodenalbiopsien werden pathologisch anhand der modifizierten Marsh-Oberhuber-Klassifikation beurteilt. Neben der Beurteilung der Zotten- und Kryptenarchitektur werden nach der H.E.-Färbung die intraepithelialen Lymphozyten (IEL) als Zeichen des entzündlichen Schleimhautinfiltrats gezählt. Mehr als 25 IEL pro 100 Enterozyten gelten als vermehrt ^{[13] [14][15]}.

Interpretation

• Marsh 1: Unzureichend zur Diagnosestellung, kann viele Ursachen haben (z.B. Nahrungsmittelallergien, Infektionen), positiver prädiktiver Wert für Zöliakie 15% ^[5]
• Marsh 2–3: Zusammen mit positiver Serologie kann die Diagnose Zöliakie gestellt werden, typisch und häufig ist Marsh 3
• Bedeutung und Notwendigkeit der Subklassifikation in 3a, b, c werden aktuell kontrovers diskutiert ^[7]

Zum Vergleich: Normalbefunde

Weizenallergien

• Formen
  • IgE-vermittelte Weizenallergie im Kindesalter
    • Symptome
      • Allergische Symptome vom Soforttyp
        • Haut und Schleimhäute (Mund, Nase, Augen): Jucken, Schwellung, Urtikaria, atopisches Ekzem
        • Respirationstrakt: Atemnot, (Bäcker‑)Asthma
        • GI-Trakt: Diarrhö, Übelkeit, Erbrechen, Krämpfe, Blähungen
        • Herz-Kreislauf-Beschwerden
      • Allergische Symptome vom Spättyp
        • Verschlechterung einer atopischen Neurodermitis
    • Diagnostik: IgE-RAST oder Pricktest in Zusammenhang mit anamnestisch eindeutigen und reproduzierbaren Symptomen
  • IgE-vermittelte Weizenallergie bei Erwachsenen
    • Weizenabhängige, anstrengungsinduzierte Anaphylaxie (WDEIA, Wheat dependent Exercise-induced Anaphylaxis)
    • Durch einen weiteren Trigger ausgelöste schwere systemische Reaktion auf Gliadin
    • Diagnostik: Einzelallergendiagnostik (Tri a 19)
  • Nicht-IgE-vermittelte Weizenallergie im Kindesalter: FPIES
    • Symptome: Schwerste gastrointestinale Symptome bis zur Schocksymptomatik Stunden nach Weizenverzehr
    • Diagnostik: Auslassdiät und doppelblinde Weizenprovokation unter ärztlicher Beobachtung
• Therapie
  • Verzicht auf weizenhaltige Nahrungsmittel
  • Allergologische und ernährungstherapeutische Beratung
  • Verschreibung eines Notfallsets inkl. Epinephrin bei anamnestisch schwerer Symptomatik

Nicht-Zöliakie-Weizensensitivität (NCWS) ^[16]

• Definition: Kontrovers diskutiertes, diffuses Krankheitsbild mit fehlender oder nur geringer Entzündung in der Dünndarmhistologie
• Pathophysiologie: Möglicherweise Aktivierung des angeborenen Immunsystems vermutlich durch in Weizen vorkommenden Amylase-Trypsin-Inhibitoren (ATIs) oder bestimmte Kohlenhydrate (FODMAPs (fermentierbare Oligo-, Di- und Monosaccharide und Polyole)), v.a. Fructane; ATIs aktivieren darmeigenes Immunsystem, das Entzündungen durch T-Zellen in der Peripherie stimuliert ^[16]
• Klinik: Symptome beginnen Stunden oder Tage nach Exposition
  • GI-Trakt: Diarrhö, Schmerzen, Blähungen
  • Extraintestinal: Müdigkeit, Kopfschmerzen, Knochen-/Gelenkschmerzen, Aufmerksamkeitsdefizitstörung
• Diagnostik: Ausschluss von Zöliakie und Weizenallergie bei glutenabhängigen Symptomen und unter Glutenbelastung, Ernährungs- und Symptomtagebuch
• Therapie: Glutenfreie (und damit ATI-freie) Diät mit anschließendem Testen der individuellen Glutenschwelle

Morbus Whipple

• Infektion mit Tropheryma whipplei
• Symptome: Malabsorption sowie extraintestinal (z.B. enteropathische Arthritis)

Giardiasis

• Infektiöse gastroenteritische Reiseerkrankung durch Giardia lamblia
• Führt neben den akuten gastroenteritischen Beschwerden chronisch auch zur Malabsorption

Tropische Sprue ^[17]

• Definition
  • Seltene Erkrankung
  • Chronische Durchfälle mit anschließender Malabsorption und Anämie
  • In Verbindung mit einem Aufenthalt in den Tropen oder Subtropen
  • Zottenatrophie
• Ätiologie: Unbekannt, vermutet wird bakterielle Infektion
• Klinik
  • Chronische Diarrhö mit Steatorrhö
  • Bauchkrämpfe
  • Gewichtsabnahme
  • Müdigkeit
  • Malabsorption
  • Anämie
• Diagnostik: Ausschlussdiagnose
  • Blut
    • Megaloblastäre Anämie, Mangel an Folsäure und Vitamin B₁₂
    • Hypoalbuminämie
    • Hypokalzämie, Vitamin-D-Mangel
    • Zöliakieserologie zum Ausschluss einer Zöliakie
  • Untersuchung des Stuhls
    • Fett im Stuhl 10–40 g/d
    • Ausschluss einer Infektion mit Krankheitserregern (z.B. Giardia lamblia, Entamoeba histolytica)
  • Ösophagogastroduodenoskopie mit Biopsien
    • Zottenatrophie, verlängerte Krypten, Vorhandensein von Entzündungszellen (Plasmazellen, Lymphozyten, Eosinophile)
    • Betrifft v.a. Zwölffingerdarm und Jejunum, kann aber auch auf das Ileum übergreifen
• Therapie
  • Substitution der mangelnden Elektrolyte und Vitamine
  • Folsäuresubstitution
  • Ggf. Tetracycline

Acrodermatitis enteropathica ^[18]

• Definition: Seltene, angeborene (autosomal-rezessive), partielle Zinkresorptionsstörung durch einen Defekt des Zinkionentransport-Gens
• Klinik
  • Beginn im Säuglingsalter
  • Chronisch-rezidivierende Durchfälle
  • Gedeihstörung
  • Rote, krustige, blasige Hauterscheinungen (perioral, akral und anogenital)
  • Ggf. weitere Beschwerden (Wundheilungsstörungen, psychische Auffälligkeiten, Alopezie)
  • Sekundäre Candidosen und Streptokokkeninfektionen können die Diagnose verschleiern
• Diagnostik
  • Zinkkonzentration im Plasma erniedrigt
  • Molekulargenetik (Mutation im SLC39A4-Gen)
• Therapie: Lebenslange Zinksubstitution

AMBOSS erhebt für die hier aufgeführten Differenzialdiagnosen keinen Anspruch auf Vollständigkeit.

Lebenslange glutenfreie Diät (GFD) ^[1][2]

• Indikation
  • Symptomatische, refraktäre und subklinische Zöliakie
• Durchführung
  • Ziel: <10 mg Gluten/d
  • Verzicht auf glutenhaltige Getreidesorten
    • Weizen (Hart-/Weichweizen, Khorasan-Weizen, Kamut)
    • Roggen
    • Triticale (Kreuzung aus Hartweizen und Roggen)
    • Tritordeum (Kreuzung aus Hartweizen und Gerste)
    • Gerste
    • Grünkern
    • Dinkel
    • Emmer
    • Einkorn
    • Urkorn
    • Handelsüblicher (mit Gluten kontaminierter) Hafer
  • Vermeidung glutenhaltiger Zusatzstoffe in primär nicht-glutenhaltigen Lebensmitteln, z.B. Wurstwaren
  • Separate Lagerung glutenfreier und glutenhaltiger Lebensmittel (z.B. darf glutenfreies nicht mit glutenhaltigem Brot in einem Korb zusammenliegen)
  • Erlaubte Nahrungsmittel (wenn nicht kontaminiert)
    • Reis
    • Mais
    • Kartoffeln
    • Sojabohnen
    • Buchweizen
    • Hirse
    • Quinoa
    • Amaranth
    • Maniok
    • Glutenfrei gekennzeichneter Hafer
    • Weizenstärke (wenn sie glutenfrei gekennzeichnet ist und Symptomfreiheit unter Verzehr besteht)
  • Medikamente
    • Die häufig enthaltene Weizenstärke enthält eigentlich kein Gluten
    • I.d.R. sind, auch aufgrund der geringen Menge, alle Medikamente konsumierbar
  • Ernährungsberatung durch eine Diätfachkraft

Weiteres

• Kontakt zur Deutschen Zöliakie-Gesellschaft herstellen, Zöliakiepass ausstellen
• Substitution von Mikroelementen bei Malnutrition und Malabsorption, ggf. parenteral
• Bei sekundärem Lactasemangel: Vermeiden von Milchprodukten bis zur Besserung
• Pneumokokkenimpfung
• Nach ergänzender medikamentöser Therapie wird umfangreich geforscht, es gibt bereits erste vielversprechende Ergebnisse

Die Behandlung der glutensensitiven Enteropathie besteht im lebenslangen Verzicht auf glutenhaltige Nahrungsmittel!

• Zeitpunkt ^[1]
  • Alle 6 Monate bis zur Serokonversion, dann jährlich, bei unter GFD symptomlosen Erwachsenen ggf. alle 2 Jahre
• Durchführung
  • Anamnese der Diätadhärenz (Rücksprache mit Diätberater:in)
  • Körperliche Untersuchung und BMI-Bestimmung
  • Bestimmung von Anti-tTG-IgA (bei IgA-Mangel Anti-EmA, (IgA), Anti-tTG-IgG oder Anti-dGP-IgG) ^[1][19]
  • Komplikationen und Komorbiditäten eruieren
  • Kontrolle der initial auffälligen Laborparameter und Mangelzustände
  • Bei Kindern: Gewichts-, Längen- und Pubertätsentwicklung
  • Zöliakiebetroffenen >50 Jahre: Knochendichtemessung, zusätzlich kann sie Erwachsenen 1–1,5 Jahre nach Diagnosestellung bzw. initial bei Risikofaktoren angeboten werden
• Gutes Ansprechen (bei klassischer Zöliakie)
  • Bei ca. ⅔ der Patient:innen erfolgt klinische Besserung innerhalb weniger Wochen
  • Unauffällige Serologie 3–12 Monate nach Diätbeginn
  • Entzündung der Dünndarmmukosa kann jedoch noch Jahre nachweisbar sein!
  • Histologische Besserung i.d.R. Wochen bis Monate nach Beginn der Diät
• Prozedere bei unzureichendem Ansprechen auf GFD (trotz Therapieadhärenz)
  • Diätfehler ausschließen
  • Nach Hinweisen auf eine refraktäre Zöliakie suchen
  • Ggf. Diagnoseüberprüfung mit erneuter Biopsieentnahme

• Refraktäre Zöliakie
• Ulzerative Jejunitis
  • Definition
    • Multiple Dünndarmulzerationen bei zugrunde liegender Zöliakie
    • Komplikation der refraktären Zöliakie und Vorstufe des EATL mit Dünndarmulzerationen
  • Diagnostik
    • Histologie der refraktären Zöliakie Typ 2 (Zottenatrophie, Verlust der Oberflächen-Antigene (CD3/CD8), T-Zell-Klonalität) und zusätzlich Ulzerationen
    • Ausschluss eines EATL
  • Therapie
    • Budesonid
    • Ernährungstherapie
    • Cladribin
    • Chemotherapie (CHOP)
    • Autologe Stammzelltransplantation nach Hochdosistherapie
• Gastrointestinale Malignome
  • Enteropathie-assoziiertes T-Zell-Lymphom (EATL)
    • Epidemiologie: Sehr selten; mittleres Alter bei Diagnosestellung ca. 60 Jahre
    • Ätiologie: In ca. 80% der Fälle mit Zöliakie assoziiert
    • Ursprung: Intraepitheliale T-Zellen
    • Lokalisation: Häufig proximales Jejunum
    • Klinik: Unspezifisch (Bauchschmerzen, Erbrechen, Diarrhö, Gewichtsverlust, gastrointestinale Blutung)
    • Diagnostik
      • Endoskopie (ÖGD, Ileokoloskopie, Dünndarmendoskopie, ggf. Kapselendoskopie)
      • Histologie, Immunphänotyp, Molekulargenetik
      • Staging
        • Thorax-CT
        • Abdomen-CT oder MR-Enteroklysma
        • PET-CT
        • ÖGD, Ileoskopie, Intestinoskopie
        • KM-Punktion (Zytologie, Histologie, Molekularpathologie)
        • Ggf. LP ((Zytologie, Molekularpathologie)
    • Therapie
      • Ernährungstherapie
      • Chemotherapie (CHOP)
      • Operativ: Primäre Resektion insb. bei drohenden Komplikationen
      • Autologe Stammzelltransplantation nach Hochdosischemotherapie
      • Strahlentherapie
      • Zielgerichtete Antikörpertherapie: Alemtuzumab
• Adenokarzinom des Dünndarms
• Ösophaguskarzinom
• Erhöhtes Risiko für Non-Hodgkin-Lymphome
• Sekundärer Lactasemangel
• Zöliakie-Krise
  • Hochakute, lebensbedrohliche Symptomatik mit ausgeprägten Diarrhöen und Malabsorption, Elektrolytentgleisung, metabolischer Azidose und Hypoproteinämie und -volämie
  • Sehr selten
  • Prognostisch entscheidend sind die schnelle Diagnose und Therapieeinleitung inkl. GFD unter Berücksichtigung des Refeeding-Syndroms

Das Risiko für Spätfolgen einer Zöliakie steigt, je länger die Zöliakie unbehandelt ist!

Es werden die wichtigsten Komplikationen genannt. Kein Anspruch auf Vollständigkeit.

Es gibt bisher keine relevanten Möglichkeiten, präventiv auf die Manifestation einzuwirken ^[1][20].

In Kooperation mit Meditricks bieten wir durchdachte Merkhilfen an, mit denen du dir relevante Fakten optimal einprägen kannst. Dabei handelt es sich um animierte Videos und Erkundungsbilder, die auf AMBOSS abgestimmt oder ergänzend sind. Die Inhalte liegen meist in Lang- und Kurzfassung vor, enthalten Basis- sowie Expertenwissen und teilweise auch ein Quiz sowie eine Kurzwiederholung. Eine Übersicht aller Inhalte findest du im Kapitel „Meditricks“. Meditricks gibt es in unterschiedlichen Paketen – für genauere Informationen empfehlen wir einen Besuch im Shop.

Zöliakie

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• K90.-: Intestinale Malabsorption
  • Exklusive: Nach gastrointestinalem chirurgischem Eingriff (K91.2)
  • K90.0: Zöliakie
    • Einheimische (nichttropische) Sprue
    • Gluten-sensitive Enteropathie
    • Idiopathische Steatorrhoe
• C86.2: T-Zell-Lymphom vom Enteropathie-Typ
  • Inklusive: Enteropathie-assoziiertesT-Zell-Lymphom
• K52.9: Nichtinfektiöse Gastroenteritis und Kolitis, nicht näher bezeichnet
  • Als nichtinfektiös bezeichnet
    • Diarrhoe
    • Enteritis
    • Ileitis
    • Jejunitis
    • Sigmoiditis
  • Exklusive:
    • Diarrhoe beim Neugeborenen:
      • infektiös (A09.0)
      • nichtinfektiös (P78.3)
      • o.n.A. (A09.9)
    • Funktionelle Diarrhoe (K59.1)
    • Kolitis, Diarrhoe, Enteritis, Gastroenteritis:
      • infektiös (A09.0)
      • nicht näher bezeichneten Ursprungs (A09.9)
    • Psychogene Diarrhoe (F45.32)

Quelle: In Anlehnung an die ICD-10-GM Version 2025, BfArM.