Zusammenfassung
Hämoglobin ist das Hauptprotein der Erythrozyten. Es spielt die entscheidende Rolle im Sauerstofftransport und verleiht den Erythrozyten (und somit dem Blut) im oxygenierten Zustand die charakteristische rote Farbe. Es gehört zu den am besten untersuchten Proteinen überhaupt. Sein biochemischer Aufbau, die Unterschiede der verschiedenen Hämoglobintypen sowie die Mechanismen der Sauerstoffbindung sind von außerordentlicher Bedeutung für die Physiologie und Pathophysiologie des Sauerstofftransports und der Durchblutung: Störungen dieses Systems beeinträchtigen den gesamten Körper.
Du möchtest diesen Artikel lieber hören als lesen? Wir haben ihn für dich im Rahmen unserer studentischen AMBOSS-Audio-Reihe im Podcastformat vertont. Den Link findest du am Kapitelende in der Sektion „Tipps & Links“.
Hämoglobin-Aufbau
Hämoglobin ist ein Tetramer aus vier Globinketten, die jeweils ein Häm-Molekül gebunden haben.
Globine
Globine sind eine Familie von Proteinen, die sich durch ihre globuläre Form und durch eine spezielle Tasche, die sog. Globintasche, auszeichnen. Die Globintasche ermöglicht die Sauerstoffbindung, was speziesübergreifend die Hauptfunktion von Globinen darstellt.
- Struktur
- Größe: 16 kDa pro Kette → 64 kDa pro Tetramer
- Sekundärstruktur: Reich an α-Helices
- Unterarten
- Werden mit griechischen Buchstaben bezeichnet: α, β, γ, δ, ε, ζ → Verantwortlich für die verschiedenen Hämoglobintypen
- Wichtigstes Hämoglobin postnatal: HbA0, bestehend aus zwei α-Globin- und zwei β-Globin-Ketten
- Funktion
- Ermöglichen Regulierung der Sauerstoffaffinität
- Verhindern Autoxidation benachbarter Hämgruppen
- Pufferung des pH-Werts im Blut
Häm
Häm ist eine Komplexverbindung aus einem Porphyrinmolekül und einem Eisen-Ion. Es fungiert u.a. als prosthetische Gruppe des Hämoglobins und vermittelt dort die Sauerstoffbindung.
- Struktur: Häm besteht aus einem Porphyrinringsystem, dessen Seitenketten im Zuge der Synthese modifiziert worden sind
- Porphyrin: Organische Verbindung aus vier Pyrrolringen, die durch je eine Methingruppe verbunden werden
- In der Mitte des Porphyrinringsystems liegt ein Eisenatom
- Porphyrin: Organische Verbindung aus vier Pyrrolringen, die durch je eine Methingruppe verbunden werden
- Funktion: Sauerstoffbindung
- Häm kommt nicht nur in Hämoglobin vor, sondern auch als prosthetische Gruppe in anderen Proteinen, z.B. in Myoglobin oder Cytochrom-c
Hämoglobin besteht aus vier Globinketten, die jeweils ein Häm gebunden haben!
Hämoglobintypen und -varianten
Es können verschiedene Hämoglobintypen und -varianten unterschieden werden. Während sich die Typen durch die enthaltenen Globinketten unterscheiden, versteht man unter Hämoglobinvarianten durch Reaktionen posttranslationär verändertes Hämoglobin – jeder Typ kann also in mehreren Varianten vorliegen!
Hämoglobintypen
Die Hämoglobintypen unterscheiden sich in der Zusammensetzung ihrer Globinketten. Daraus folgt eine Modulation der Sauerstoffaffinität: Das ist zum einen pränatal wichtig und spielt zum anderen bei Hämoglobinopathien klinisch eine Rolle.
- Benennung: In Kurzform nach enthaltenen Ketten, bspw. α2β2 → Zwei α- und zwei β-Ketten
- Adulte Hämoglobine (HbA) : Synthese beginnt bereits während der Fetalperiode und wird nach der Geburt verstärkt fortgesetzt
- HbA0 (>95%): Zwei α- und zwei β-Ketten (α2β2)
- Sauerstoffaffinität wird stark von 2,3-BPG gesenkt
- HbA1 (≤6%): An den β-Ketten glykiertes HbA0
- Eigentlich kein Hämoglobintyp, sondern eine Hämoglobinvariante!
- Je nach Art der Glykierung werden verschiedene Subvarianten unterschieden, wovon die häufigste das HbA1c ist
- HbA2 (<3%): Zwei α- und zwei δ-Ketten (α2δ2)
- HbA0 (>95%): Zwei α- und zwei β-Ketten (α2β2)
- Fetales Hämoglobin (HbF): Zwei α- und zwei γ-Ketten (α2γ2)
- Vorherrschende Hämoglobinart beim Embryo, Fötus und Neugeborenen
- Wesentlich höhere Sauerstoffaffinität als adultes Hämoglobin
- Sauerstoffaffinität wird kaum von 2,3-BPG beeinflusst
- Bei Erwachsenen nur in Spuren nachweisbar (<1%)
- Erhöht im Rahmen von Globinsynthesestörungen (Thalassämie)
- Embryonales Hämoglobin: Enthält auch ε- und ζ-Ketten
- Nur in den ersten 8 Wochen nach Befruchtung von Bedeutung
- Gower 1 (ζ2ε2), Gower 2 (α2ε2), Portland 1 (ζ2γ2), Portland 2 (ζ2β2)
- Hb Barts: Vier γ-Ketten (γ4)
- Normalerweise nur in Spuren vorhanden
- Vermehrt bei Synthesestörung der α-Ketten (α-Thalassämie)
- Extrem hohe O2-Affinität → Kaum O2-Abgabe möglich
- HbH: Vier β-Ketten (β4)
- Pathologischer Hämoglobintyp
- Insb. bei Synthesestörung der α-Ketten (α-Thalassämie)
- Extrem hohe O2-Affinität → Kaum O2-Abgabe möglich
Beim Erwachsenen liegt hauptsächlich HbA0 (α2β2) vor, Feten und Neugeborene besitzen noch überwiegend HbF (α2γ2), das aufgrund der fehlenden Bindungsmöglichkeit von 2,3-BPG eine viel höhere Sauerstoffaffinität aufweist!
„γ goes, β becomes, α always“ (frei aus dem Englischen: γ verschwindet, β wird gegenwärtig, α ist immer vorhanden)!
Hämoglobinvarianten
- Oxygeniertes/Desoxygeniertes Hämoglobin
- Oxyhämoglobin: Hämoglobin, das Sauerstoff gebunden hat (oxygeniert) → Hellrote Farbe
- Desoxyhämoglobin: Hämoglobin, das keinen Sauerstoff gebunden hat (desoxygeniert) → Dunkelrote, violette Farbe
- Carboxyhämoglobin (HbCO)
- Anlagerung von Kohlenstoffmonoxid (CO) an die Sauerstoffbindungsstelle des Häm
- Farbe: Typischerweise hellrot!
- Carbaminohämoglobin
- Bindung von Kohlenstoffdioxid (CO2) an das N-terminale Ende der Globinketten → Carbamatbindung
- Glykohämoglobin
- Irreversible, nicht-enzymatische Anlagerung von Kohlenhydraten an Aminosäurereste des Hämoglobins (Glykierung)
- Klinisch bedeutsamstes Glykohämoglobin: HbA1c
- Methämoglobin (Met-Hb)
-
Oxidation des zweiwertigen Eisens der Hämgruppe (Fe2+) zu dreiwertigem Eisen (Fe3+)
- Hämoglobin + O2 → Methämoglobin + O2-
- Kann keinen Sauerstoff mehr binden
- O2-Affinität der übrigen Hämgruppen des gleichen Hämoglobin-Moleküls erhöht → O2-Abgabe behindert
- Rückumwandlung von Methämoglobin zu Hämoglobin
-
Reduktion des betroffenen Eisen-Ions
- Durch Glutathion (enzymunabhängig)
- Durch die Methämoglobinreduktase: 2 Met-Hb + NADH ⇄ 2 Hb + NAD+ + H+
-
Reduktion des betroffenen Eisen-Ions
-
Oxidation des zweiwertigen Eisens der Hämgruppe (Fe2+) zu dreiwertigem Eisen (Fe3+)
CO-Vergiftung
Kohlenstoffmonoxid entsteht bei Verbrennungen mit unzureichender Sauerstoffzufuhr (z.B. bei defekten Öfen oder Schornsteinanlagen) sowie Schwelbränden und ist außerdem in Autoabgasen enthalten. Atmet man vermehrt Kohlenstoffmonoxid ein, kommt es zur Kohlenstoffmonoxid-Intoxikation, die – je nach Schweregrad – unterschiedliche Symptome aufweist und bis zum Tod führen kann. Ursächlich ist einerseits die Blockade des Hämoglobins, wodurch es nicht mehr für den Sauerstofftransport zur Verfügung steht. Andererseits kommt es zu einer Linksverschiebung der Sauerstoffbindungskurve, weshalb gebundener Sauerstoff schlechter an das Gewebe abgegeben wird.
HbA1c
Der Anteil von HbA1c am Gesamthämoglobin ist ein wichtiger diagnostischer Langzeitparameter beim Diabetes mellitus. Die Glykierung, die der HbA1c-Entstehung zugrunde liegt, ist eine irreversible Modifikation – d.h. sie besteht für die gesamte Lebensdauer der Erythrozyten (ca. 120 Tage) und wird erst bei deren Abbau wieder „aufgehoben“. Der HbA1c-Anteil zeigt daher den durchschnittlichen Blutzuckerspiegel der letzten Wochen an. Eine kurzfristige Manipulation ist unmöglich. Je höher die mittlere Glucosekonzentration über Wochen ist, desto höher ist auch der HbA1c-Wert.
Methämoglobinämie
Durch einen Mangel an dem Enzym Methämoglobinreduktase kann es zu einem vermehrten Anfall von Methämoglobin im Blut kommen. Man bezeichnet diesen Zustand als Methämoglobinämie, die auch noch andere Ursachen haben kann. Je nach Schweregrad fallen die Symptome sehr unterschiedlich aus. Ab einem Methämoglobinanteil von 60–70% im Blut ist die Methämoglobinämie lebensbedrohlich.
Hämoglobinsynthese
Die Synthese von Hämoglobin erfolgt in den Erythroblasten. Die Globinketten und das Häm werden dabei zunächst getrennt voneinander synthetisiert.
- Synthese von Globin: Entsprechend der allgemeinen Proteinbiosynthese an den Ribosomen
- Synthese des Häm: Komplizierter Stoffwechselweg in Zytoplasma und Mitochondrien
Hämsynthese
Häm kommt nicht nur im Hämoglobin, sondern in fast jeder Zelle vor. Die herausragende Bedeutung für den Sauerstofftransport im Hämoglobin rechtfertigt aber eine Abhandlung an dieser Stelle. Es erfolgt ein Überblick über die wichtigsten Schritte der komplizierten Hämsynthese.
- Ort
- Zytoplasma und Mitochondrien
- Hauptsächlich in Erythroblasten für Hämoglobin und in Hepatozyten für Cytochrom-c
- Schlüsselenzym: δ-Aminolävulinsäuresynthase (δ-ALA-Synthase, δ-Aminolävulinatsynthase)
- Regulation: Häm hemmt die Transkription und Aktivität der δ-Aminolävulinsäuresynthase
- Vereinfachte Übersicht
- Succinyl-CoA + Glycin → δ-Aminolävulinsäure (Mitochondrium), dabei Freisetzung von Coenzym A
- 8 δ-Aminolävulinat → 4 Porphobilinogen → Porphyrinringsystem (Zytoplasma)
- Porphyrinringsystem + Fe2+ → Häm
Das Schlüsselenzym der Hämsynthese ist die δ-Aminolävulinsäuresynthase; sie benötigt als Cofaktor PALP!
Synthese der δ-Aminolävulinsäure im Mitochondrium
Synthese der δ-Aminolävulinsäure im Mitochondrium | ||||
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Reaktion | Substrat | (Cofaktor) | Produkt | Besonderheiten |
1. Synthese von α-Amino-β-Ketoadipinsäure | ||||
2. Spontane Decarboxylierung |
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Synthese und Modifikation des Porphyrinringsystems im Zytoplasma
Synthese und Modifikation des Porphyrinringsystems im Zytoplasma | |||
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Reaktion | Substrat | (Cofaktor) | Produkt |
3. Bildung des Pyrrolrings |
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4. Bildung eines linearen Tetrapyrrols |
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5. Bildung des Porphyrinringsystems und Modifikation diverser Seitenketten |
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Weitere Modifikation des Porphyrinringsystems sowie Einbau des Eisenions im Mitochondrium
Weitere Modifikation des Porphyrinringsystems im Mitochondrium | |||
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Reaktion | Substrat | (Cofaktor) | Produkt |
6. Weitere Modifikationen des Porphyrinringsystems |
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7. Einbau Fe2+ |
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Hämoglobinabbau
Der Erythrozytenabbau geschieht zum größten Teil in Makrophagen in der roten Milzpulpa. Dann findet der Abbau des Hämoglobins auch sofort in diesen Makrophagen statt. Werden Erythrozyten außerhalb von Makrophagen zerstört, so wird Hämoglobin zuerst an das Transportprotein Haptoglobin gebunden und dem mononukleären Phagozytensystem (MPS) zugeführt.
- Schicksal der einzelnen Bestandteile des Hämoglobins
- Globin: Wird in Aminosäuren zerlegt
- Haptoglobin: Wird wiederverwendet
- Eisenion: Wird freigesetzt und wiederverwertet
- Häm: Wird zu Bilirubin abgebaut und ausgeschieden
Hämabbau
Der Abbau des Häms findet in den Makrophagen des monozytären Phagozytensystem statt.
- Hämoxygenase: Verbraucht NADPH + H+ und O2 und setzt CO und Fe2+ frei
- Öffnet das Porphyrinringsystem
- Benötigt eine Cytochrom-P450-Oxidoreduktase, um die Elektronen von NADPH auf Häm zu übertragen
- Blaues desoxygeniertes Häm wird zu grünem Biliverdin verstoffwechselt
- Biliverdinreduktase: Verbraucht NADPH + H+
- Grünes Biliverdin wird zu orangefarbenem Bilirubin verstoffwechselt
Bei der Reaktion der Hämoxygenase wird Kohlenstoffmonoxid (CO) freigesetzt!
Blaue Flecken (Hämatome)
Hämatome, die sich farblich stark unterscheiden, deuten auf Verletzungen zu verschiedenen Zeitpunkten hin. Somit können sie ein Zeichen für wiederholte Unfälle, eine erhöhte Blutungsneigung oder Misshandlung sein. Frische Hämatome sind rot (oxygeniertes Häm) und verfärben sich mit der Zeit zuerst dunkelrot-violett-blau-schwarz (desoxygeniertes Häm, geronnenes Blut), dann grün (Biliverdin) und schließlich gelb (Bilirubin).
Bilirubin
Bilirubin ist das Endprodukt des Hämabbaus. Es hat für den Körper keinen weiteren Nutzen und muss ausgeschieden werden, höhere Konzentrationen können sogar toxisch wirken (siehe z.B. Kernikterus ). Bilirubin ist fettlöslich, zum Transport im Blut wird es daher an Albumin gebunden und muss zur weiteren Ausscheidung „wasserlöslich gemacht“ (konjugiert) werden.
- Indirektes Bilirubin (unkonjugiertes Bilirubin)
- Direktes Bilirubin (konjugiertes Bilirubin)
- In Hepatozyten wird Bilirubin mit UDP-Glucuronsäure glucuronidiert (mit Zucker konjugiert/verbunden, entspricht Phase II der Biotransformation)
- Dadurch wird Bilirubin wasserlöslich
- Konjugiertes Bilirubin wird aktiv in die Gallenwege ausgeschieden
- Sezerniertes Bilirubin im Darm
Ikterus
Ist der Bilirubinstoffwechsel gestört, lagert sich der Farbstoff in der Haut ab und es kommt zu einem Ikterus. Die Ursachen hierfür sind verschieden.
- Prähepatisch: Bspw. bei Hämolyse bei Neugeborenen mit Rhesus- oder ABO-Inkompatibilität (Morbus haemolyticus neonatorum)
- Intrahepatisch: Bspw. bei Erkrankungen der Leber (Hepatitis, Leberzirrhose)
- Posthepatisch: Bspw. bei Gallenrückstau (Cholestase) durch Gallensteine
Hämoglobinopathien
Allgemeines
Hämoglobinopathien bezeichnen eine Vielzahl genetisch bedingter Veränderungen des Hämoglobins. Weltweit beträgt die Prävalenz ca. 7% mit starken regionalen Unterschieden. Die epidemiologisch relevantesten Formen sind die Thalassämie und die Sichelzellkrankheit.
Viele Hämoglobinopathien werden autosomal-rezessiv vererbt. Während homozygote Mutationen meist zu schweren Defekten führen oder von vornherein letal sind, leiden heterozygote Mutationsträger i.d.R. nur unter milden Symptomen. Dazu gehört oft eine hämolytische Anämie, bedingt durch defektes Hämoglobin.
Thalassämie
Unter dem Begriff Thalassämie werden verschiedene Synthesestörungen der Globinketten zusammengefasst, die zu einer verminderten oder sogar fehlenden Produktion derselben führen. Der Name leitet sich vom altgriechischen Wort für Meer („thalassa“) ab – die Erkrankung tritt insb. um das Mittelmeer herum auf. Die hohe Prävalenz dort wird mit dem Selektionsdruck durch die Malaria erklärt – die Thalassämie erhöht nämlich die Resistenz gegenüber dem Malariaerreger Plasmodium falciparum. Die Klassifizierung erfolgt nach dem betroffenen Globinkettentyp: Prinzipiell ist eine Thalassämie jeder Kette vorstellbar und auch beschrieben, die bei Weitem größte Relevanz haben aber die α- und β-Thalassämie.
- Gemeinsames klinisches Bild (Ausprägung abhängig von Anzahl der betroffenen Gene)
- Hauptsächlich mikrozytär hypochrome Anämie mit Hämolyse
- Eisenüberladung durch rezidivierende Transfusionen
- Targetzellen (syn. Schießscheibenzellen) im Blutausstrich
α-Thalassämie
Bei einer α-Thalassämie ist die Synthese von α-Globin-Ketten gestört. Da es zwei Genloci für die α-Kette gibt und diese ja auf zwei Chromosomen liegen, gibt es also insg. vier α-Ketten-Gene. Der Schweregrad der Erkrankung hängt davon ab, wie viele der vier Genloci von der Mutation betroffen sind.
- Vorkommen: Hauptsächlich Südostasien
- Pathophysiologie: Mutation in α-Ketten-Gen
- Vier Gene pro Person → Symptomatik je nach Anzahl betroffener Gene
- Ein Gen: Kaum Symptomatik
- Zwei Gene: Minor-Form, milde Anämie
- Drei Gene: Major-Form, starke Vermehrung der pathologischen Hämoglobine HbH (β4), Hb Barts (γ4) → Schwere Anämie, Transfusionspflichtigkeit
- Vier Gene: Betroffene außerhalb des Mutterleibs nicht lebensfähig
- Vier Gene pro Person → Symptomatik je nach Anzahl betroffener Gene
β-Thalassämie
Die β-Thalassämie ist die häufigste Form in Europa. Für die β-Kette gibt es nur einen Genlocus, sodass jede Person zwei β-Ketten-Gene besitzt. Je nachdem, ob ein Gen oder beide betroffen sind, unterscheidet man eine Thalassaemia minor von einer Thalassaemia major.
- Vorkommen: Hauptsächlich um das Mittelmeer
- Pathophysiologie: Mutation im β-Ketten-Gen (Zwei Gene → Thalassaemia minor oder major)
- Thalassaemia minor (ein Gen betroffen): Milde Verlaufsform, leichte mikrozytär hypochrome Anämie
- Thalassaemia major (beide Gene betroffen): Schwere Verlaufsform mit Vermehrung von HbA2 (α2δ2) und HbF (α2γ2) → Ausgeprägte Anämie, Transfusionspflichtigkeit
Sichelzellkrankheit
Die Sichelzellkrankheit ist eine weitere wichtige Hämoglobinopathie. Ihr liegt eine Mutation im β-Ketten-Gen zugrunde, die allerdings nicht zu fehlendem β-Globin führt, sondern zu pathologisch veränderten β-Ketten. Diese bedingen veränderte instabile Erythrozyten, die man wegen ihrer typischen Form auch Sichelzellen nennt. Es folgt nicht nur eine hämolytische Anämie, sondern auch eine Neigung zu Verschlüssen kleiner Gefäße mit entsprechenden Durchblutungsstörungen. Wie auch die Thalassämie schützt die Sichelzellkrankheit in gewissem Maße vor Infektionen mit Plasmodium falciparum und damit vor Malariaerkrankungen. Mit diesem Selektionsvorteil wird die erhöhte Prävalenz der Sichelzellkrankheit in Subsahara-Afrika erklärt.
- Vorkommen: Hauptsächlich in Subsahara-Afrika und im östlichen Mittelmeerraum
- Genetik: Punktmutation im β-Ketten-Gen → Austausch von Glutamat durch Valin → Bildung von pathologischem HbS an Stelle von HbA1
- Bei Heterozygotie eher milde Verlaufsform, bei Homozygotie schwere Erkrankung
- Pathophysiologie:
- Durch Valin: Entstehung eines hydrophoben Bereichs in der Globinkette → Hämoglobin kann zu Fibrillen aggregieren
- HbS-Fibrillen beeinträchtigen Form der Erythrozyten
- Fibrillenbildung durch niedrigen O2-Partialdruck begünstigt → Sichelzellkrisen unter Belastung
Wiederholungsfragen zum Kapitel Hämoglobin
Hämoglobin-Aufbau
Nenne Beispiele für weitere hämhaltige Proteine neben Hämoglobin!
Hämoglobintypen und -varianten
Aus welchen Globinketten ist das fetale Hämoglobin zusammengesetzt? Welchen wichtigen Vorteil hat es gegenüber dem adulten Hämoglobin?
Durch welche chemische Reaktion entsteht das Glykohämoglobin HbA1c und welche diagnostische Bedeutung hat es?
Durch welche Reaktion entsteht aus Hämoglobin Methämoglobin (Met-Hb)? Worin besteht die Gefahr bei einer vermehrten Bildung?
Ein kleiner Teil des im Blut befindlichen CO2 wird als Carbaminohämoglobin an Hämoglobin gebunden transportiert. An welcher Position des Hämoglobins bindet es?
Hämoglobinsynthese
Welches sind die Ausgangsstoffe der Hämsynthese?
Welches ist das Schlüsselenzym der Hämsynthese, welchen Cofaktor benötigt es und welcher Stoff wird in seiner Reaktion freigesetzt?
Bei der Hämsynthese wird δ-Aminolävulinsäure in den Mitochondrien gebildet und anschließend ins Zytoplasma transportiert. Welche weiteren Reaktionsschritte folgen?
Hämoglobinabbau
Wo findet der Abbau des Hämoglobins statt und welche Rolle spielt Haptoglobin dabei?
Beschreibe den von der Hämoxygenase katalysierten ersten Schritt des Hämabbaus! Welche Stoffe werden verbraucht, welche freigesetzt?
Wie wird Biliverdin in Bilirubin umgewandelt?
Wie unterscheiden sich indirektes (unkonjugiertes) und direktes (konjugiertes) Bilirubin in ihrem Löslichkeitsverhalten?
Was geschieht bei der Konjugation des Bilirubins in der Leber? Welches Enzym ist beteiligt?
Hämoglobinopathien
Welche Erbkrankheit wird durch eine Punktmutation in der β-Kette des Hämoglobins verursacht?
Meditricks
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Hämsynthese
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