Biliäre Karzinome

Biliäre Karzinome zählen neben dem hepatozellulären Karzinom (HCC) zu den hepatobiliären Karzinomen. Sie treten typischerweise sporadisch auf und werden häufig als Zufallsbefund entdeckt. Man unterscheidet nach Lokalisation in Cholangiokarzinome und Gallenblasenkarzinome. Cholangiokarzinome werden weiter in intrahepatische (iCCA) und extrahepatische Cholangiokarzinome (eCCA) unterteilt. Letztere teilen sich wiederum in perihiläre (pCCA = Klatskin-Tumor) und distale Cholangiokarzinome (dCCA) auf.

Biliäre Karzinome sind in frühen Stadien i.d.R. asymptomatisch. Klinisch apparent werden sie typischerweise durch unspezifische abdominelle Beschwerden oder eine schmerzlose, vergrößerte Gallenblase (Courvoisier-Zeichen). Im Verlauf kann es zu Ikterus und Cholestase kommen. Die einzige kurative Therapieoption besteht in einer R0-Resektion. Zum Zeitpunkt der Diagnosestellung sind biliäre Karzinome jedoch häufig nicht mehr resektabel und können nur noch palliativ behandelt werden. Die Gesamtprognose ist dementsprechend sehr schlecht.

• Auftreten: Sporadisch
• Inzidenz: Gering ^[1]
  • Ca. 7.300 Neuerkrankungen/Jahr in Deutschland ^[2], davon
    • Ca. 5.300 extrahepatische Cholangiokarzinome oder Gallenblasenkarzinome
    • Ca. 2.000 intrahepatische Cholangiokarzinome
  • Steigendes Erkrankungsrisiko mit zunehmendem Lebensalter ^[2]

Die Inzidenz biliärer Karzinome ist insg. gering, das Erkrankungsrisiko steigt jedoch mit zunehmendem Lebensalter!

Wenn nicht anders angegeben, beziehen sich die epidemiologischen Daten auf Deutschland.

Allgemeine Risikofaktoren ^[2]

• Chronische bzw. rezidivierende infektiöse Cholangitis
• Primär sklerosierende Cholangitis (PSC)
• Cholelithiasis
• Adipositas
• Diabetes mellitus

Spezifische Risikofaktoren ^[2]

• Cholangiokarzinom (CCA)
  • Meist extrahepatisch (eCCA)
    • Perihilär am Ductus hepaticus dexter, sinister oder communis (pCCA = Klatskin-Tumor)
    • Distal der Einmündung des Ductus cysticus in den Ductus choledochus (dCCA)
  • Selten intrahepatisch (iCCA)
• Gallenblasenkarzinom: Gallenblase und Ductus cysticus

Cholangiokarzinome

TNM-Klassifikation ^[3]

Bismuth-Corlette-Klassifikation ^[4][5]

Memorial-Sloan-Kettering-Klassifikation ^[4]

Die Memorial-Sloan-Kettering-Klassifikation für das perihiläre Cholangiokarzinom (Klatskin-Tumor) ist geeigneter für die Beurteilung der Resektabilität als die TNM- bzw. die Bismuth-Corlette-Klassifikation! ^[6]

Gallenblasenkarzinome ^[3]

Cholangiokarzinom

Gallenblasenkarzinom

• In frühen Stadien häufig asymptomatischer Verlauf
• Klinische Symptome meist erst bei fortgeschrittener Erkrankung ^[7]
  • Courvoisier-Zeichen
  • Schmerzloser Ikterus und Cholestase
  • Unspezifische Oberbauchbeschwerden
  • Fieber, Gewichtsverlust, Appetitlosigkeit
  • Ödeme, Aszites

Klinische Symptome treten bei biliären Karzinomen häufig erst mit fortgeschrittener Erkrankung auf!

Das Vorliegen eines Courvoisier-Zeichens sollte differenzialdiagnostisch immer an ein biliäres Karzinom denken lassen!

Basisdiagnostik

• Anamnese und körperliche Untersuchung
• Sonografie der Leber und der Gallenblase
• Bestimmung der Cholestaseparameter
• Bestimmung von CA-19-9 bei bekannter PSC ^[2][8]

Die Verdachtsdiagnose auf das Vorliegen eines biliären Karzinoms ergibt sich häufig zufällig (bspw. durch suspekte Befunde in der Sonografie, Endoskopie oder Schnittbildgebung)!

Spezifische Diagnostik ^[2]

• Diagnosesicherung komplex
  • Befunde in bildgebenden Verfahren häufig uneindeutig und nicht beweisend
  • Histologische bzw. zytologische Diagnostik obligat
• Siehe auch: Diagnostikalgorithmus bei Cholangiokarzinom

Die Verdachtsdiagnose eines biliären Karzinoms sollte vor einer systemischen Therapie oder im Rahmen einer operativen Therapie immer histologisch bzw. zytologisch gesichert werden!

Lokale Tumorausbreitung und Staging ^[2]

• Initiale Ausbreitungsdiagnostik: CT (Thorax, Abdomen)
• Bei V.a. Cholangiokarzinom und kurativer Behandlungsindikation: MRT (dynamisch, kontrastverstärkt)
  • Generell: Kombination mit MRCP erwägen
  • Bei V.a. extrahepatischen Befall: Zusätzliches PET-CT erwägen
• Unterstützend zum lokalen Staging und zur Gewebegewinnung: ERCP bzw. Endosonografie ^[2]
• Ggf. PET-CT

Histologische bzw. zytologische Diagnosesicherung

• Verfahren zur Probengewinnung ^[2]
  • ERC mit Bürstenzytologie und/oder Zangenbiopsie
  • Endosonografie mit Feinnadelaspiration ^[9][10]
  • Cholangioskopie mit visuell gezielter Biopsieentnahme
• Aussagekraft
  • Sensitivität selbst bei Kombination histologischer und zytologischer Verfahren nur 60–70% ^[11][12]
  • Negativer Prädiktivwert sehr variabel ^[2]
• Zusätzliche Untersuchungen in unklaren Fällen
  • Immunhistologie
  • Molekularpathologie

Bei kurativer Behandlungsindikation und hinreichendem V.a. das Vorliegen eines biliären Karzinoms kann die histologische Diagnosesicherung auch intraoperativ erfolgen!

Ein negativer histologischer bzw. zytologischer Befund kann das Vorliegen eines biliären Karzinoms nicht sicher ausschließen!

• Vorläuferzellen: Nicht sicher identifiziert ^[13]
• Histopathologie: Meist Adenokarzinome ^[14]
  • Zusätzliche Unterscheidung beim intrahepatischen Cholangiokarzinom nach ^[2]
    • Wachstumsmuster (knotenbildend, intraduktal, periduktal infiltrierend)
    • Phänotyp (small duct, large duct)

Zum Vergleich: Normalbefund

Cholangiokarzinom ^[2]

• Bei intrahepatischer Lage
  • Metastasen extrahepatischer Karzinome
  • Hepatozelluläres Karzinom
  • Seltene gemischte Tumorformen
    • Hepato-Cholangiokarzinome (Mixed HCC-CCA)
    • Gemischte neuroendokrine/nicht-neuroendokrine Neoplasien (MINEN)
• Gallengangsadenome
• IgG4-assoziierte Cholangitis

Gallenblasenkarzinom ^[15]

• Gallenblasenpolypen
• Gallenblasenadenom
• Adenomyomatose ^[16]
• Chronische Cholezystitis

AMBOSS erhebt für die hier aufgeführten Differenzialdiagnosen keinen Anspruch auf Vollständigkeit.

Allgemeine Hinweise

• Kriterien für eine kurative Behandlungsindikation
  • R0-Resektion möglich und
  • Keine Fernmetastasierung
• Kriterien für eine palliative Behandlungsindikation
  • Irresektabler Lokalbefund oder
  • Fernmetastasierung

Bei nicht fernmetastasierten biliären Karzinomen stellt eine R0-Resektion die einzige (potenziell) kurative Therapieoption dar!

Das Therapiekonzept sollte stets individuell durch ein interdisziplinäres Tumorboard in einem spezialisierten Zentrum festgelegt werden!

Therapieverfahren

• Operative Therapie: Radikale chirurgische Resektion
• Systemtherapie (Chemotherapie)
  • Adjuvant nach radikaler Resektion
  • Neoadjuvant zum Ermöglichen einer R0-Resektion
  • Palliativ bei irresektablem Lokalbefund oder Fernmetastasierung
• Lokale bzw. palliative Behandlungsoptionen
  • Biliäre Drainage: Bei präoperativer Cholangitis oder symptomatischem Gallenwegsverschluss
  • Stereotaktische Hochpräzisionsradiotherapie: Optional bei fehlenden alternativen Therapieoptionen
  • Lebertransplantation: Optional im Rahmen klinischer Studien bei perihilärem Cholangiokarzinom (Klatskin-Tumor)
  • Arterielle (Chemo‑)Embolisation: Optional zur präoperativen oder palliativen Verkleinerung des Tumors
  • Perkutane Ablation: Optional bei kleinen Befunden, die chirurgisch nicht zugänglich sind

Operative Therapie ^[2]

Radikale chirurgische Resektion

• Indikation: Immer wenn eine R0-Resektion möglich erscheint, auch bei
  • Lokalem Rezidiv
  • Fernmetastasierung
• Operationsumfang: Abhängig von der Lokalisation
  • Intrahepatisch: Erweiterte anatomische Leberresektion mit obligatorischer lokoregionärer Lymphadenektomie ^[17]
  • Perihilär: (Erweiterte) Rechtsresektion der Leber mit lokoregionärer Lymphadenektomie ^[7]
  • Distal: Duodenohemipankreatektomie

Wenn eine R0-Resektion möglich erscheint, soll bei Cholangiokarzinomen eine radikale chirurgische Resektion durchgeführt werden!

Multifokalität (bei intrahepatischem Cholangiokarzinom), regionale Lymphknotenmetastasen und eine Gefäßinvasion stellen keine Kontraindikation für eine radikale chirurgische Resektion dar!

Lebertransplantation

• Indikation
  • Einzelfallentscheidung bei perihilärem Cholangiokarzinom
  • Durchführung nur unter Studienbedingungen
• Voraussetzung: Mayo-Kriterien erfüllt
  • Histologisch bzw. zytologisch bestätigter Befund oder CA19-9 >1000 kU/L mit radiologischen Zeichen einer malignen Stenose und
  • Inoperabilität oder Leberzirrhose bei PSC und
  • Tumordurchmesser <3 cm und
  • Keine Lymphknoten- und Fernmetastasen (N0 und M0)

Systemtherapie (Chemotherapie) ^[2]

Aufgrund des hohen Rezidivrisikos sollte postoperativ bei R0- sowie bei R1-Resektion immer eine adjuvante Chemotherapie mit Capecitabin angeboten werden!

Unter Systemtherapie sollte alle 6–12 Wochen eine geeignete radiologische Verlaufskontrolle erfolgen, um ggf. die Therapie den erhobenen Befunden entsprechend anzupassen!

Lokale Behandlungsoptionen ^[2][6]

Ziele der lokalen Behandlungsmaßnahmen sind eine Reduktion der Tumormasse und eine Verbesserung des Galleabfluss!

Ein verbesserter Galleabfluss reduziert die cholestasebedingte Symptomlast und verbessert die Lebensqualität in der palliativen Situation!

Operative Therapie ^[2]

• Indikation: Immer wenn eine R0-Resektion möglich erscheint und keine Fernmetastasierung vorliegt
• Operationsumfang: Abhängig vom TNM-Stadium
  • Tis–T1a: Cholezystektomie
  • ≥T1b: Cholezystektomie mit Gallenblasenbettresektion
  • ≥T1b und biliäre/vaskuläre Beteiligung: (Erweiterte) rechtsseitige Leberresektion
• Vorgehen bei inzidentellem Gallenblasenkarzinom
  • Nachresektion 2–4 Wochen nach initialer Operation anstreben
  • Bei laparoskopischer Voroperation radikale Exzision der Trokarzugänge empfohlen ^[7]

Systemtherapie (Chemotherapie) ^[2]

• Empfehlungen identisch zum Cholangiokarzinom
• Siehe: Systemtherapie (Chemotherapie) biliärer Karzinome

• Beginn: 4–12 Wochen nach Abschluss einer potenziell kurativen Therapie
• Empfohlene Dauer: 5 Jahre
• Untersuchungsmethode: Biphasische CT oder dynamische MRT ^[2]
• Individuell zu ergänzende Maßnahmen ^[21]
  • Körperliche Untersuchung
  • Abdomensonografie
  • Leberwerte, LDH
  • Tumormarker (CA-19-9, CEA)

Die Empfehlungen zur Nachsorge sind nicht evidenzbasiert! ^[2]

• Relative 5-Jahres-Überlebensrate: 18–22% ^[14]
  • Potenziell günstige Beeinflussung durch kurative R0-Resektion
  • Höchste Überlebensrate beim Gallenblasenkarzinom im Stadium ≤T1a (80–100%) ^[22]
• Hohes Rezidivrisiko nach radikaler Resektion ^{[23] [2]}, insb. bei
  • Multifokalem intrahepatischen Cholangiokarzinom
  • Lymphknotenmetastasen oder Gefäßinvasion
  • Niedrigem histologischen Differenzierungsgrad
  • R1-Resektion

Biliäre Karzinome haben insg. eine sehr schlechte Prognose und selbst nach radikaler Resektion ein hohes Rezidivrisiko!

• Vermeidung bzw. Behandlung von Risikofaktoren ^[2]
  • Siehe auch: Biliäre Karzinome - Ätiologie
• Früherkennung: Regelmäßiges Screening nur bei primär sklerosierender Cholangitis (PSC) empfohlen ^[2]
  • Siehe auch: Therapiemonitoring bei PSC
• Elektive Cholezystektomie ^[2][7], empfohlen bei
  • Porzellangallenblase
  • Chronischer Cholezystitis
  • Gallenblasenpolypen >1 cm
  • Cholezystolithiasis mit Steinen >3 cm
• Medikamentöse Prävention: Günstiger Effekt von Aspirin und Statinen nachweisbar ^[24]

• C22.-: Bösartige Neubildung der Leber und der intrahepatischen Gallengänge
  • Exklusive: Gallenwege o.n.A. (C24.9), Sekundäre bösartige Neubildung der Leber (C78.7)
  • C22.1: Intrahepatisches Gallengangskarzinom
    • Cholangiokarzinom
• C23: Bösartige Neubildung der Gallenblase
• C24.-: Bösartige Neubildung sonstiger und nicht näher bezeichneter Teile der Gallenwege
  • Exklusive: Intrahepatischer Gallengang (C22.1)
  • C24.0: Extrahepatischer Gallengang
    • Ductus
      • Choledochus
      • Cysticus
      • Hepaticus
      • Hepaticus communis
    • Gallengang o.n.A.
  • C24.1: Ampulla hepatopancreatica [Ampulla Vateri]
  • C24.8: Gallenwege, mehrere Teilbereiche überlappend
    • Bösartige Neubildung mit Beteiligung sowohl der intra- als auch der extrahepatischen Gallengänge
  • C24.9: Gallenwege, nicht näher bezeichnet

Quelle: In Anlehnung an die ICD-10-GM Version 2025, BfArM.