Malignes Melanom

Das maligne Melanom ist ein aggressiver, von den Melanozyten ausgehender Tumor der Haut. Da u.a. die UV-Strahlung einen entscheidenden Risikofaktor darstellt, sind häufiger Menschen mit Hauttyp I–III betroffen, die in Gebieten mit hoher Sonneneinstrahlung leben. Der wichtigste prognostische Faktor ist die Eindringtiefe des Tumors in die Haut. In Abhängigkeit davon sind die Überlebenschancen bei frühzeitig erkannten Formen sehr gut. Aus diesem Grund wird seit 2008 in Deutschland ein Hautkrebs-Screening für alle gesetzlich versicherten Patient:innen angeboten.

Therapeutisch stellt die Exzision des Primärtumors den Goldstandard dar. Bei Metastasierung kommen operative, medikamentöse und radiotherapeutische Verfahren zum Einsatz. Aufgrund sehr guter Studienergebnisse sind in den vergangenen Jahren verschiedene neue Behandlungsformen wie die Signaltransduktionsinhibitoren (BRAF-Inhibitoren, MEK-Inhibitoren) und Immuncheckpoint-Inhibitoren (Anti-PD1-Antikörper, Anti-CTLA4-Antikörper, Anti-LAG3-Antikörper) zur Therapie der metastasierten Stadien zugelassen worden.

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• Inzidenz: Ca. 19 Fälle/100.000 Einwohner/Jahr in Deutschland ^[1]
• Mortalität: 2–3 Fälle/100.000 Einwohner/Jahr in Deutschland ^[1][2]
• Alter: Vermehrt in höherem Alter ^[3]
• Geschlecht: ♂ = ♀

Wenn nicht anders angegeben, beziehen sich die epidemiologischen Daten auf Deutschland.

Risikofaktoren ^[3]

• Konstitutionelle (angeborene) Risikofaktoren
  • Hauttyp I–III
  • Kongenitale melanozytäre Nävi (KMN), abhängig vom Durchmesser
    • Kleine bis mittelgroße KMN ∅ ≤20 cm: Kein signifikant höheres Risiko als bei erworbenen Nävi
    • Große KMN mit ∅ >20–40 cm: Erhöhtes Risiko
    • Sog. Riesenzellnävi mit ∅ >40 cm: Deutlich erhöhtes Risiko
• Erworbene Risikofaktoren
  • Exposition gegenüber solarer und künstlicher UV-Strahlung
  • Melanom in der eigenen Krankengeschichte
  • Positive Familienanamnese: Bei 5–12% der Betroffenen hat ≥1 verwandte Person 1. Grades ebenfalls ein Melanom
  • Anzahl erworbener Nävuszellnävi
  • Atypische/dysplastische Nävuszellnävi

Der bedeutsamste Risikofaktor für die Entstehung eines malignen Melanoms ist die UV-Exposition!

Pathogenese

• Mutationen im Genom (verschiedene Genloci bekannt, am häufigsten BRAF-Mutation) durch Vererbung oder Exposition gegenüber Karzinogenen wie UV-Licht
• Aktivierung von Signalwegen → Unkontrollierte Zellteilung
• Störungen im p53-Reaktionsweg → Kein Zellzyklus-Arrest oder Induktion von Apoptose mehr möglich
• Entstehung erfolgt
  • Zu ⅔ de novo (auf zuvor gesunder Haut)
  • Zu ⅓ aus Vorläuferläsionen (bspw. präexistierende kongenitale oder atypische Nävuszellnävi, Lentigo maligna)

Seit dem 01.01.2018 ist die AJCC-Klassifikation 2016 zur Einteilung des malignen Melanoms verbindlich. Die aktuelle S3-Leitlinie zur Diagnostik, Therapie und Nachsorge des Melanoms (Stand 2018, überarbeitet 2019) ^[2] geht jedoch auch auf die AJCC-Klassifikation aus 2009 ein. Daher werden hier beide Klassifikationen dargestellt.

• Siehe
  • Klassifikation des malignen Melanoms nach AJCC 2016
  • Klassifikation des malignen Melanoms nach AJCC 2009

TNM-Klassifikation des Primärtumors ^[2]

Stadieneinteilung des malignen Melanoms (Übersicht)

• Richtet sich nach dem Befund des Primärtumors, möglichem Lymphknotenbefall und/oder Fernmetastasen
• Stadium I und II: Unterscheiden sich durch Tumordicke nach Breslow und Ulzeration
• Ab Stadium III: Lymphknotenbefall
• Stadium IV: Fernmetastasen

TNM-Klassifikation des Primärtumors

Klinische Stadieneinteilung

Einteilung nach Melanomtyp ^[4]

Beispielbefunde

Superfiziell spreitendes Melanom

Noduläres Melanom

Lentigo-maligna-Melanom

Akrolentiginöses Melanom

Sonderformen

• Amelanotisches (depigmentiertes) malignes Melanom
  • Plaque bis Knoten, Ulzeration möglich
  • Farbton ähnelt dem Hauttyp, teilweise erythematös
  • Meist nur histopathologische Diagnose möglich
• Schleimhautmelanom
  • Melanom an Mundschleimhaut, Nasopharynx, Larynx, Konjunktiva, genital oder anal
  • Unregelmäßig begrenzter, bräunlicher bis schwarzer Fleck, später knotiges Wachstum möglich
• Aderhautmelanom

Metastasierung

• Erstmetastasierung: Ca. ⅔ lymphogen als
  • Satellitenmetastasen: Hautmetastasen in unmittelbarer Umgebung (2 cm) des Primärtumors
  • In-Transit-Metastasen: Hautmetastasen zwischen Primärtumor und Lymphknoten
  • Lymphknotenmetastasen: Harter, nicht druckschmerzhafter Lymphknoten, ggf. nicht verschieblich
• Fernmetastasierung: Später und meist hämatogen in Haut, Leber, Skelett, ZNS, Lunge
• Makroskopie: Charakteristische schwarze Pigmentierung

Primärdiagnostik

• Anamnese
  • Neue oder Veränderung einer vorbestehenden Hautläsion
  • B-Symptomatik
  • Familienanamnese
• Klinische Untersuchung
  • Inspektion
    • Gesamte Haut betrachten, inkl. angrenzender Schleimhäute
    • Insb. auf neu aufgetretene und/oder sich von den restlichen Nävi unterscheidende Pigmentmale achten („hässliches Entlein“)
  • Palpation der Lymphknoten
• Apparative Diagnostik
  • Auflichtmikroskopie bzw. Dermatoskopie
  • Sequenzielle digitale Dermatoskopie: Höhere Sensitivität bei Läsionen ohne spezifische Malignitätskriterien im Verlauf
  • Ganzkörperfotografie: Mögliche Früherkennungsmaßnahme bei Risikopatient:innen
  • Konfokale Lasermikroskopie: Verbesserte Darstellung pigmentierter Hautveränderungen
  • Weitere Verfahren mit noch ausstehenden belastbaren Studien bzgl. Sensitivität und Spezifität
    • Elektrische Impedanzspektroskopie
    • Multiphotonenlasertomografie
    • Multispektralanalyse
    • Optische Kohärenztomografie
    • Raman-Spektroskopie
• Komplette Primärexzision: Mit kleinem (ca. 2 mm) Sicherheitsabstand
  • I.d.R. bei allen melanomverdächtigen Hautläsionen ^[2][5]
  • Ausnahme: Bei ausgedehnten Tumoren an problematischen Lokalisationen (z.B. Gesicht, Akren, Schleimhäute) ggf. erst Probeexzision
• Histopathologie: Staging und Klassifikation des malignen Melanoms nach AJCC 2016 und Angabe des Melanomtyps, ggf. inkl. Immunhistologie (bspw. S100B-Protein, HMB45, Melan A (Syn.: MART1))

Wenn möglich, sollte bei melanomverdächtigen Hautläsionen immer eine komplette Exzision im Gesunden erfolgen!

Kriterien für Malignität (ABCDE-Regel)

Die Kriterien der ABCDE-Regel werden nicht bei jedem Melanom erfüllt, insb. nicht beim amelanotischen oder nodulären!

Ausbreitungsdiagnostik nach S3-Leitlinie der AWMF ^[2]

Sentinel-Lymphadenektomie beim malignen Melanom

• Indikation: Nach Tumordicke
  • ≥1,0 mm ohne Hinweis auf Metastasierung
  • 0,75–1,0 mm plus zusätzliche Risikofaktoren wie Ulzeration des Primärtumors, erhöhte Mitoserate, Patientenalter <40 Jahre
• Durchführung
  • Lymphknotensonografie
  • Präoperative Lokalisierung und Markierung
    • Injektion von radioaktivem Tracer
    • Ggf. zusätzlich Injektion eines lymphgängigen Farbstoffs
    • Lymphabstromszintigrafie
  • Intraoperativ Auffindung mittels Gammasonde
  • Entnahme des markierten Lymphknotens
• Beurteilung
  • Histologische und immunhistologische Untersuchung des Lymphknotens auf Melanomzellen (positiv oder negativ)
  • Diagnostisches Kriterium für Stadieneinteilung, Prognose und mögliche adjuvante Therapie (siehe auch: Klassifikation des malignen Melanoms nach AJCC 2016 und Therapie des malignen Melanoms bei Lymphknotenmetastasen)
  • Nachweis von Mikrometastasen („positiver“ Sentinel-Lymphknoten) ist mit einer schlechteren Prognose assoziiert

Diagnostik bei okkultem Melanom mit Metastasierung ^[2]

• Bei Nachweis von Lymphknoten- oder Weichteilmetastasen bzw. disseminierter systemischen Befall ^[6]
  • Diagnosestellung durch Histopathologie der Metastase
  • Ausbreitungsdiagnostik entsprechend Stadium III/IV
  • Keine Empfehlung zur Suche nach extrakutanem Melanom (z.B. ophthalmologische oder koloskopische Untersuchung)

Histopathologische Beurteilung des Primärtumors

• Kriterien nach TNM-Klassifikation (Klassifikation des malignen Melanoms nach AJCC 2016 ^[2])
  • Tumordicke nach Breslow
  • Ulzeration
• Tumortyp
  • Siehe auch: Einteilung nach Melanomtyp
• Histopathologische Diagnosekriterien
  • Epidermis: Nester von atypischen Melanozyten (hyperchromatische, pleomorphe Zellkerne sowie gesteigerte Mitoserate)
  • Fortgeschrittenere Melanome: Dermis und Subkutis mit betroffen
  • Beurteilung der Resektionsränder (Exzision im Gesunden?)
• Immunhistologie
  • Bei uneindeutiger Diagnose erwägen
  • Bspw. S-100B-Protein, HMB45, Melan A (Syn.: MART1)
• Erfassung histopathologischer Besonderheiten
  • Assoziation mit melanozytärem Nävus
  • Regressionszonen ^[7]
  • Histologische Varianten: Bspw. spitzoides Melanom (Assoziation mit Spitz-Nävus), desmoplastisch-neurotropes Melanom (wenig Pigment, Fibrose, Wachstum entlang der dermalen Nerven)
  • Gefäßeinbrüche

Tumordicke nach Breslow (Breslow-Level)

• Wichtigster prognostischer Parameter
• Entspricht der Ausdehnung des Tumors vom Stratum granulosum bis zur tiefsten nachweisbaren Tumorzelle
• Unabhängig vom Eindringen in verschiedene Hautschichten

• Prinzipiell alle pigmentierten Hautveränderungen: Bspw.
  • Atypischer Nävuszellnävus
  • Spitz-Nävus
  • Nävus bleu (kongenitale dermale Melanozytose)
  • Seborrhoische Keratose
  • Thrombosiertes Angiom
  • Pigmentiertes Basalzellkarzinom
  • Pigmentiertes Histiozytom
• Noduläres/amelanotisches Melanom: Bspw.
  • Basalzellkarzinom ohne Pigmentierung
  • Plattenepithelkarzinom der Haut
  • Keratoakanthom
  • Granuloma pyogenicum
  • Merkelzellkarzinom
• Subunguales Melanom
  • Melanonychia striata longitudinalis
  • Subunguales Hämatom
• Aderhautmelanom: Benigner Aderhautnävus

AMBOSS erhebt für die hier aufgeführten Differenzialdiagnosen keinen Anspruch auf Vollständigkeit.

Chirurgische Therapie des Primärtumors

• Primäre Exzision: Goldstandard und einziger kurativer Ansatz
  • R0-Resektion
  • Kleiner (ca. 2 mm) Sicherheitsabstand
• Nachexzision nach Diagnosesicherung
  • Dicke des Primärtumors entscheidend für
    • Erweiterung des Sicherheitsabstandes (nach Tabelle unten)
    • Geplante Sentinel-Lymphadenektomie (siehe auch: Sentinel-Lymphadenektomie beim malignen Melanom)
  • Exzision bis ins subkutane Fettgewebe
  • Besonderheiten
    • Spezielle Lokalisationen (z.B. Ohr, Gesicht, Akren): Ggf. reduzierter Sicherheitsabstand in Abstimmung zwischen Operateur und Patient:in
    • Melanoma in situ: Exzision im Gesunden mit histopathologischer Kontrolle

Vorgehen bei R1- und R2-Resektion ^[2]

• Residualtumor im Bereich des Primärtumors
  • Wenn R0-Resektion erreichbar: Nachresektion
  • Wenn keine R0-Resektion erreichbar: Lokale Tumorkontrolle (z.B. durch Strahlentherapie oder Kryochirurgie)
• Residualtumor im Lymphabflussgebiet: Siehe auch
  • Therapie des malignen Melanoms bei Satelliten- und In-Transit-Metastasen
  • Therapie des malignen Melanoms bei Lymphknotenmetastasen
• Residualtumor in Form von Fernmetastasen
  • Siehe auch: Therapie des malignen Melanoms bei Fernmetastasen

Adjuvante medikamentöse Therapie

• Indikation
  • Pembrolizumab: Ggf. ab Stadium IIB
  • Interferon-α: Nicht mehr verfügbar

Radiotherapie des Primärtumors

• Indikation: Lokale Tumorkontrolle bei
  • Lentigo-maligna-Melanomen, wenn inoperabel wegen Lage oder Ausdehnung, Alter der Betroffenen
  • R1-/R2-resezierten Tumoren, wenn R0-Resektion nicht erreichbar
  • Desmoplastischen Melanomen, wenn ausreichender Sicherheitsabstand nicht erreichbar

Operative Therapie: Lymphadenektomie (LAD)

• Indikationen (Voraussetzung: Keine Fernmetastasen)
  • Klinischer und/oder histologischer Nachweis von Lymphknotenmetastasen
  • Lymphknotenrezidiv: LAD oder Resektion von einzelnen Lymphknotenmetastasen
  • Mikrometastasen im Sentinel-Lymphknoten
    • >1 mm: LAD durchführen
    • 0,1–1 mm: LAD erwägen
    • <0,1 mm oder Einzelzellen: Verzicht auf LAD möglich
• Ausdehnung und Erweiterung ggf. nach Lymphabstromszintigrafie

Adjuvante Therapie nach Lymphadenektomie

Nach vollständiger operativer Entfernung der Lymphknoten wird unter bestimmten Voraussetzungen eine adjuvante Therapie empfohlen. Für die primär medikamentöse Behandlung bei Inoperabilität siehe auch: Medikamentöse Therapieoptionen beim malignen Melanom

Medikamentöse adjuvante Therapie

• Medikamentenklassen und Wirkstoffe
  • Immuncheckpoint-Inhibitoren (Anti-PD1-Antikörper): Pembrolizumab , Nivolumab
  • Signaltransduktionsinhibitoren: Dabrafenib (BRAF-Inhibitor) + Trametinib (MEK-Inhibitor)
  • Interferon-α
• Stadiengerechte medikamentöse Therapie
  • Stadium III A–D
    • Mit BRAF-V600E- bzw. V600K-Mutation: BRAF- und MEK-Inhibitor oder Anti-PD1-Antikörper
    • Ohne BRAF-V600E- bzw. V600K-Mutation: Anti-PD1-Antikörper
    • Interferon-α
  • Stadium IV: Anti-PD1-Antikörper
• Erfolgswahrscheinlichkeiten
  • Nivolumab: Rezidivfreies Überleben nach 12 Monaten im Stadium III und IV ca. 70% ^[8]
  • Ipilimumab: Rezidivfreies Überleben nach 12 Monaten im Stadium III und IV ca. 60% ^[8]
  • Pembrolizumab: Rezidivfreies Überleben nach 12 Monaten im Stadium III ca. 75% ^[9]
  • Dabrafenib + Trametinib: Rezidivfreies Überleben nach 36 Monaten im Stadium III ca. 58% ^[10]
  • Interferon-α: Verbesserung des rezidivfreien Überlebens nach 5 Jahren um 3,5% im Vergleich zum Placebo, Verbesserung des Gesamtüberlebens nach 5 Jahren um 3,0% im Vergleich zum Placebo ^[11]
• Für weitere Informationen zu Medikamenten und Indikationen siehe auch: Medikamentöse Therapieoptionen beim malignen Melanom

Adjuvante Radiotherapie

• Indikation: Postoperativ zur lokalen Tumorkontrolle bei Vorliegen von ≥1 Kriterium
  • ≥3 metastasierte Lymphknoten
  • Kapseldurchbruch
  • Lymphknotenmetastase >3 cm Durchmesser
  • Lymphogenes Rezidiv
• Durchführung: 50–60 Gy in konventioneller Fraktionierung (5 × 1,8–2,5 Gy/Woche)

Vorgehen bei R1- und R2-Resektion ^[2]

• Residualtumor im Lymphabflussgebiet
  • Operabel: Nachresektion (Lymphknotendissektion)
  • Inoperabel: Andere Therapiemaßnahmen (bspw. Strahlentherapie, hypertherme Extremitätenperfusion, Kryochirurgie, Elektrochemotherapie)

• Therapie der Wahl: Operation, sofern ^[2]
  • Keine Fernmetastasen
  • R0-Resektion möglich (histologische Schnittrandkontrolle!)
• Therapieoptionen bei Inoperabilität ^[2]
  • Radiotherapie: Zur lokalen Tumorkontrolle
  • Lokaltherapie
    • Intratumorale Injektion von Interleukin-2
    • Elektrochemotherapie mit Bleomycin oder Cisplatin
    • Intraläsionale Applikation von T-VEC (Talimogene laherparepvec)
  • Extremitätenperfusion : Bei multiplen, rezidivierenden Metastasen im Bereich einer Extremität erwägen
  • Systemische Therapie

Patient:innen mit nicht-operablen lokoregionären Metastasen sollten im Rahmen von klinischen Studien behandelt werden!

Operative Therapie von Fernmetastasen

• Indikation: Resektion der Fernmetastasen, wenn
  • R0-Resektion möglich (nach PET-CT beurteilen)
  • Patient:in OP-fähig
  • Kein oder mäßiges funktionelles Defizit zu erwarten ist
  • Lokale Therapie sinnvoll
  • Größerer Benefit als bei anderen Therapiemaßnahmen wahrscheinlich
  • Misserfolg anderer Therapiemaßnahmen
• Durchführung
  • R0-Resektion anstreben, ggf. Wiederholungseingriff
  • Klinische und radiologische Nachkontrollen
• Adjuvante Therapie nach R0-Resektion
  • Derzeit keine allgemeinen Empfehlungen
  • Nivolumab ist im Stadium IV zur adjuvanten Therapie zugelassen
• Residualtumor in Form von Fernmetastasen: Therapieplanung in interdisziplinärer Tumorkonferenz

Bei Fernmetastasen und möglichem Erreichen einer R0-Situation ist die operative Resektion die Therapie der Wahl!

Medikamentöse Therapie bei Fernmetastasen

• Indikation: Inoperabilität von Fernmetastasen
• Medikamentenklassen und Wirkstoffe
  • Signaltransduktionsinhibitoren (BRAF-Inhibitoren, MEK-Inhibitoren, c-KIT-Inhibitor)
  • Immuncheckpoint-Inhibitoren
  • Chemotherapie
• Wahl der Medikamentenklasse
  • Bei BRAF-V600-Mutation ^[2]
    • BRAF-Inhibitor plus MEK-Inhibitor oder
    • Immuncheckpoint-Inhibitor
      • PD-1-Monotherapie oder
      • Anti-PD1- + -CTLA4-Antikörper-Therapie
      • Anti-PD1- + -LAG3-Antikörper-Therapie
  • Ohne BRAF-V600-Mutation: Immuntherapie mit Immuncheckpoint-Inhibitoren ^[2]
  • Bei Versagen einer Therapie mit Immuncheckpoint-Inhibitoren: Ggf. c-KIT-Inhibitor (Off-Label Use) ^[2]
  • Bei Kontraindikationen gegen Immuntherapie: Monochemotherapie (bspw. mit Dacarbazin) oder Polychemotherapie
• Für weitere Informationen zu Medikamenten und Indikationen siehe auch: Medikamentöse Therapieoptionen beim malignen Melanom

Radiotherapie bei Fernmetastasen

• Indikation: Nicht-resezierbare Fernmetastasen
• Umsetzung: Parallel oder sequenziell zur systemischen Therapie

Signaltransduktionsinhibitoren beim malignen Melanom ^[12]

• Voraussetzung: Therapierelevante Mutation im Tumorgenom, bislang bekannt
  • Codon V600 des BRAF-Gens
  • Codon Q61 des NRAS-Gens
  • C-KIT-Gen
• Wirkmechanismus: Hemmung einzelner oder mehrerer Signalmoleküle der Signaltransduktion

BRAF-Inhibitoren

• Pathophysiologie
  • Physiologisches Vorkommen der BRAF-Kinase im Gewebe
  • Mutation im BRAF-Gen → Daueraktivierung des BRAF-Gens → Aktivität der BRAF-Kinase↑ → Vermehrte Zellproliferation
  • Häufigste Mutation: BRAF-V600-Mutation (40–60% der Patient:innen)
• Wirkweise: Hemmung der BRAF-Kinase
• Wirkstoffe: Vemurafenib, Dabrafenib, Sorafenib, Encorafenib

MEK-Inhibitoren

• Pathophysiologie: Mutation im BRAF-Gen → Aktivität der BRAF-Kinase↑ → Aktivität der MEK-Kinase↑
• Wirkweise: Hemmung der MEK-Kinase
• Wirkstoffe: Trametinib, Cobimetinib, Binimetinib, Selumetinib

c-KIT-Inhibitor

• Pathophysiologie
  • Mutation des Protoonkogens c-KIT → Expression↑ der Tyrosinkinase KIT → Zellproliferation↑ und Störung der Differenzierung
  • Vorkommen insb. in akral-lentiginösen und Schleimhautmelanomen
• Wirkweise: Hemmung der Tyrosinkinase KIT
• Wirkstoffe: Bspw. Imatinib, Nilotinib im Off-Label Use
• Indikation: Malignes Melanom mit Fernmetastasen, wenn
  • c-KIT-Mutation nachgewiesen und
  • Immuntherapie mit Immuncheckpoint-Inhibitoren erfolglos
• Häufige Nebenwirkungen: Gastrointestinale Beschwerden (Übelkeit, Diarrhö, Appetitlosigkeit), Ödeme, Fatigue, Erhöhung von Leberenzymen, Neutropenie

Kombination von BRAF- und MEK-Inhibitor

• Indikationen
  • Primärtherapie: Inoperables oder metastasiertes Melanom und
    • Positive BRAF-V600-Mutation (40–60% der Patient:innen) oder
    • NRAS-Mutation (ca. 15% der Patient:innen)
  • Adjuvante Therapie
    • Positive BRAF-V600-Mutation und
    • Stadium III nach vollständiger Resektion
• Häufige Nebenwirkungen: Hyperkeratose, Keratoakanthome, Plattenepithelkarzinome der Haut, Exantheme, Hand-Fuß-Syndrom
• Zugelassene Wirkstoffkombinationen (BRAF-Inhibitor + MEK-Inhibitor) : Dabrafenib + Trametinib, Vemurafenib + Cobimetinib, Encorafenib + Binimetinib
• Erfolgswahrscheinlichkeiten
  • Dabrafenib + Trametinib
    • Im Stadium III (nach vollständiger Resektion) 5-Jahres-Überlebensrate ohne Rückfall 52%, mit Rückfall ohne Fernmetastasierung 65% ^[13]
    • Im Stadium IV 5-Jahres-Überlebensrate 34%, progressionsfreies Überleben nach 5 Jahren 19% ^[14]
  • Vemurafenib + Cobimetinib: Bei nicht-resezierbarem oder metastasiertem Melanom (Stadium IV) 5-Jahres-Überlebensrate 31%, progressionsfreies Überleben nach 5 Jahren 14% ^[15]
  • Encorafenib + Binimetinib: Bei nicht-resezierbarem oder metastasiertem Melanom 5-Jahres-Überlebensrate 35%, progressionsfreies Überleben nach 5 Jahren 23% ^[16]

Immuncheckpoint-Inhibitoren beim malignen Melanom (Immuntherapie)

• Wirkweise
  • Wirkungsort: T-Zell-Strukturen mit physiologischerweise hemmender Wirkung auf T-Zell-Aktivität
  • Zielrezeptoren: Rezeptor PD-1 (Programmed Death 1), CTLA-4 (Cytotoxic T-Lymphocyte-associated Protein) und LAG-3 (Lymphocyte-Activation Gene 3)
  • Bindung inhibierender Antikörper an diese T-Zell-Strukturen → Aktivierung der zytotoxischen T-Zell-Immunreaktion (Enthemmung der Antitumor-Immunität)
  • Senkung der Toleranz des Immunsystems gegenüber Malignomen
  • Erhöhtes Risiko für (Auto‑)Immunreaktionen
• Zugelassene Wirkstoffe
  • Anti-PD1-Antikörper: Nivolumab, Pembrolizumab
  • Anti-CTLA4-Antikörper: Ipilimumab
  • Anti-LAG3-Antikörper: Relatlimab
• Wirkstoffauswahl und Kombination
  • Monotherapie: Anti-PD1-Antikörper
  • Kombinationstherapie: Anti-PD1-Antikörper mit Anti-CTLA4-Antikörper (Nivolumab + Ipilimumab) und Anti-PD1-Antikörper mit Anti-LAG3-Antikörper (Nivolumab + Relatlimab)
• Vergleich mit Signaltransduktionsinhibitoren
  • Langsameres Ansprechen und geringere Ansprechrate bei Immuncheckpoint-Inhibitoren
  • Je nach Studie längeres medianes Überleben bei Therapie mit Immuncheckpoint-Inhibitoren
• Kontraindikationen
  • Überempfindlichkeit
  • Lebensbedrohliche Autoimmunerkrankungen
  • Relativ (Nutzen-Risiko-Abwägung): Bspw. Schwangerschaft oder Immunsuppression
• Häufige Nebenwirkungen
  • Fatigue, Muskel-, Gelenk- und Skelettschmerzen
  • Kopfschmerzen, Schwindel
  • Hautausschlag
  • Immunvermittelt: Kolitis, Pneumonitis, Hepatitis, Nephritis und Nierenfunktionsstörung, Endokrinopathie , neurologische Nebenwirkungen , Nebenwirkungen der Haut
  • Aggravierung von Autoimmunerkrankungen
  • Infusionsreaktion
• Anwendungshinweise: Vorsicht bei Therapie mit Antibiotika bis zu 42 Tage vor Therapiestart ^[17]
• Erfolgswahrscheinlichkeiten
  • Nivolumab + Ipilimumab: Bei nicht-resezierbarem oder metastasiertem Melanom 5-Jahres-Überlebensrate 52%, progressionsfreies Überleben nach 5 Jahren 36% ^[18]
  • Pembrolizumab: Bei nicht-resezierbarem oder metastasiertem Melanom 5-Jahres-Überlebensrate 34%, progressionsfreies Überleben nach 5 Jahren 21% ^[19]
  • Nivolumab: Bei nicht-resezierbarem oder metastasiertem Melanom 5-Jahres-Überlebensrate 44%, progressionsfreies Überleben nach 5 Jahren 29% ^[18]
  • Ipilimumab: Bei nicht-resezierbarem oder metastasiertem Melanom 5-Jahres-Überlebensrate 26%, progressionsfreies Überleben nach 5 Jahren 8% ^[18]
  • Nivolumab + Relatlimab: Bei nicht-resezierbarem oder metastasiertem Melanom progressionsfreies Überleben nach einem Jahr 48% ^[20]

Immuncheckpoint-Inhibitor Nivolumab (Anti-PD1-Antikörper)

• Indikation beim malignen Melanom
  • Adjuvante Therapie bei Lymphknotenbeteiligung oder Metastasierung nach vollständiger Resektion (Stadium IIIA–D und IV)
  • Bei nicht-resezierbarem oder metastasiertem Melanom (Stadium IV) als Monotherapie oder in Kombination mit Ipilimumab
• Anwendung
  • Monotherapie
  • Adjuvante Therapie : Max. Behandlungsdauer 12 Monate
  • Kombinationstherapie mit Ipilimumab
    • Zunächst: Nivolumab mit Ipilimumab
    • Danach: Monotherapie mit Nivolumab
  • Ggf. gleichzeitige Gabe von hochdosierten Glucocorticoiden zur Kontrolle der Nebenwirkungen
  • Engmaschige Kontrollen bzgl. Nebenwirkungen
• Wirkweise, häufige Nebenwirkungen und Kontraindikationen: Siehe Immuncheckpoint-Inhibitoren beim malignen Melanom

Immuncheckpoint-Inhibitor Pembrolizumab (Anti-PD1-Antikörper) ^[21]

• Indikation beim malignen Melanom
  • Adjuvante Therapie in Stadium IIB–IIID nach vollständiger Resektion ^[22]
  • Primärtherapie bei nicht-resezierbarem oder metastasiertem Melanom
  • Zugelassen ab 12 Jahren
• Anwendung
  • Erwachsene
  • Kinder und Jugendliche ab 12 Jahren
  • Ggf. gleichzeitige Gabe von hochdosierten Glucocorticoiden zur Kontrolle der Nebenwirkungen
  • Engmaschige Kontrollen bzgl. Nebenwirkungen
• Wirkweise, häufige Nebenwirkungen und Kontraindikationen: Siehe Immuncheckpoint-Inhibitoren beim malignen Melanom

Immuncheckpoint-Inhibitor Ipilimumab (Anti-CTLA4-Antikörper)

• Indikation
  • Bei nicht-resezierbarem oder metastasiertem Melanom (Stadium IV) als Monotherapie oder in Kombination mit Nivolumab
  • Zugelassen ab 12 Jahren
• Anwendung
  • Kombinationstherapie mit Nivolumab ^[2]
    • Zunächst: Nivolumab mit Ipilimumab
    • Danach: Monotherapie mit Nivolumab
  • Monotherapie ^[18]
  • Ggf. gleichzeitige Gabe von hochdosierten Glucocorticoiden zur Kontrolle der Nebenwirkungen
  • Engmaschige Kontrollen bzgl. Nebenwirkungen
• Wirkweise, häufige Nebenwirkungen und Kontraindikationen: Siehe Immuncheckpoint-Inhibitoren beim malignen Melanom

Immuncheckpoint-Inhibitor Relatlimab (Anti-LAG3-Antikörper) ^[20][23]

• Indikation
  • Primärtherapie bei nicht-resezierbarem oder metastasiertem Melanom (Stadium IV) mit Tumorzell-PD-L1-Expression <1%
  • Nur in Kombination mit Nivolumab zugelassen
  • Zugelassen ab 12 Jahren
• Anwendung
  • Ab 12 Jahren und mind. 30 kgKG
  • Ggf. gleichzeitige Gabe von hochdosierten Glucocorticoiden zur Kontrolle der Nebenwirkungen
  • Engmaschige Kontrollen bzgl. Nebenwirkungen
  • Kontrazeption
• Wirkweise, häufige Nebenwirkungen und Kontraindikationen: Siehe Immuncheckpoint-Inhibitoren beim malignen Melanom

Fusionsprotein Tebentafusp ^[24][25]

• Wirkweise
  • Bispezifischer Antikörper: Bindet an das Oberflächenprotein gp100 an Aderhautmelanomzellen sowie an CD3-Rezeptoren von T-Zellen → T-Zellen richten sich gegen die Tumorzellen
  • Nur bei HLA-A*02:01-Positivität wirksam
• Indikation: Primärtherapie bei Erwachsenen mit nicht-resezierbarem oder metastasiertem HLA-A*02:01-positivem Aderhautmelanom
• Kontraindikationen
  • Überempfindlichkeit gegenüber Tebentafusp
  • Relativ: Schwangerschaft (Nutzen-Risiko-Abwägung)
• Häufige Nebenwirkungen: Cytokine Release Syndrome , Hautausschlag, Fieber, Juckreiz
• Anwendung: Tebentafusp

Interferon-α

• Wirkweise: Immunstimulierend über den JAK-STAT-Signalweg, damit antiviral und antitumoral
• Indikation: Kann im AJCC-Tumorstadium IIA angeboten werden (niedrig dosiert), soll ab Tumorstadium AJCC IIB/C angeboten werden
• Kontraindikationen
  • Überempfindlichkeit
  • Schwerwiegende Herzerkrankung
  • Schwere Leber- oder Niereninsuffizienz
  • Schwere Funktionsstörung des Knochenmarks
  • Unbehandeltes Anfallsleiden, zentralnervöse Funktionsstörungen
  • Kinder <3 Jahre
  • Lebensbedrohliche Autoimmunerkrankungen
  • Relativ: Bspw. Schwangerschaft (Nutzen-Risiko-Abwägung)
• Nebenwirkungen
  • Grippeartige Symptome, Fatigue
  • Myelosuppression, Anämie
  • Hepatotoxizität
  • Neurologische Symptome
  • Gastrointestinale Beschwerden wie Übelkeit, Erbrechen
  • Depressionen, Suizid
• Anwendung
  • Interferon-α-2a oder Interferon-α-2b als Niedrig- oder Hochdosistherapie: Individuelles Therapieschema

Chemotherapie

• Wirkweise: Dacarbazin baut eine Alkylgruppe in die DNA der Zellen ein → Störung der DNA-Synthese → Hemmung Zellwachstum
• Indikation: „Last-Line“-Therapie bei nicht-resezierbaren Metastasen und Kontraindikationen gegenüber BRAF-/MEK-Inhibitoren und Anti-PD1-Antikörper
• Anwendung
  • Monotherapie mit Dacarbazin (DTIC) oder
  • Polychemotherapie (verschiedene Schemata)
• Nebenwirkungen: Appetitlosigkeit, Übelkeit, Erbrechen, Anämie, Thrombo- und Leukozytopenie, Fatigue, sensible Neuropathien, Haarverlust
• Erfolgswahrscheinlichkeiten: Ansprechrate von 5–12%, nur selten langfristiges Ansprechen, medianes Überleben ca. 7–11 Monate

Risikoadaptierte Nachsorge (10 Jahre) ^[2]

Weiterführende Beobachtung nach abgeschlossener Nachsorge ^[2]

• Körperliche Untersuchung alle 12 Monate (stadienunabhängig)
• Regelmäßige Selbstuntersuchung

Patient:innen sollten sich im Rahmen der Nachsorge regelmäßig selbst untersuchen und entsprechend angeleitet werden!

Negative Prognosefaktoren

• Tumordicke (Breslow-Stadium): Die Tumordicke nach Breslow gilt als wichtigster prognostischer Parameter
• Subtyp: Noduläres malignes Melanom, amelanotisches malignes Melanom
• Ulzeration
• Hohes Alter
• Männliches Geschlecht
• Erhöhte LDH: Nur in Stadium IV ^[2]
• Erhöhtes S100B
• Bei Fernmetastasen: Lungen- und viszerale Metastasen haben schlechtere Prognose als Haut- und subkutane Metastasen

5-Jahres-Überlebensrate bei malignem Melanom

• In niedrigem Stadium sehr hohe Überlebensraten ^[26]
• In höheren Stadien gravierender Anstieg der Sterblichkeit, seit Einführung der neuen Therapien allerdings deutliche Verbesserung (siehe auch: Medikamentöse Therapieoptionen beim malignen Melanom) ^{[13][14][15][16][16][18]}

Primärprävention ^[27]

Die präventiven Maßnahmen gelten für alle Menschen. Die folgenden Gruppen sind aber besonders durch UV-Licht gefährdet:

• Risikogruppen
  • Kinder und Jugendliche
  • Menschen mit Hauttyp I und II nach Fitzpatrick
  • Menschen mit vielen und/oder auffälligen, angeborenen oder erworbenen Nävuszellnävi
  • Immunsupprimierte Personen
  • Hautkrebs in der eigenen oder Familienanamnese
  • Personen mit erhöhter UV-Exposition

Individuelle Maßnahmen

• UV-Schutz
  • Vermeidung starker UV-Exposition
    • Sonnenbrand unbedingt vermeiden, insb. bei Kindern und Jugendlichen
    • Bei Säuglingen möglichst gar keine direkte Sonneneinstrahlung
    • Meidung der Mittagssonne
    • Aktivitäten im Freien möglichst morgens oder abends
    • Langsame Gewöhnung an UV-Strahlung (insb. im Frühjahr oder Urlaub)
    • Meidung künstlicher UV-Strahlung
  • Tragen schützender Kleidung
    • Bedeckende Kleidung
    • Kopfbedeckung
    • Sonnenbrille
  • Sonnenschutzmittel zum Auftragen auf die Haut
    • Lichtschutzfaktor: Sonnenschutzmittel mit hohem Lichtschutzfaktor in ausreichender Menge verwenden
    • Frequenz: Rechtzeitig und wiederholt auftragen
      • Eincremen vor der ersten Sonnenexposition
      • Wiederholung alle 2 h und nach dem Baden
    • Filtereigenschaften: Siehe UV-Filter
  • Mögliche unerwünschte Nebenwirkung konsequenten UV-Schutzes: Vitamin-D-Mangel
• Nicht empfohlene Maßnahmen zur Hautkrebsprävention: Nahrungsergänzung mit Selen, Vitamin A und Betacarotin

Sonnenbrände in der Kindheit erhöhen das Risiko, später Hautkrebs zu entwickeln! Zudem steigt mit der Sonnenexposition in jungen Jahren die Anzahl der Nävuszellnävi!

Maßnahmen am Arbeitsplatz

• Wissensvermittlung: Persönlich an Beschäftigte mit erhöhter UV-Exposition über Gesundheitsrisiken und Schutzmaßnahmen
• Schutzmittel: Bereitstellung von schützender Kleidung und Sonnenschutzmittel durch Arbeitgeber
• Strukturelle Maßnahmen: Schatten am Arbeits- und Pausenplatz, Arbeiten im Freien während der Mittagszeit im Sommer meiden

Bevölkerungsbezogene Maßnahmen

• Wissensvermittlung
  • Qualitativ hochwertige Informationen zur Primärprävention zugänglich machen
  • Allgemeine Informationen zu UV-Strahlung, Sonnenschutz und Hautkrebs
• Schutzmaßnahmen: Verbesserter UV-Schutz in öffentlichen Einrichtungen wie Schulen und Kindergärten
• Kontrolle: Konsequente Umsetzung von Gesetzen zum Schutz vor UV-Exposition

Sekundärprävention: Hautkrebs-Screening ^[27]

• Ziele
  • Primär: Reduktion der Mortalität
  • Sekundär: Reduktion von Morbidität und Behandlungskosten sowie Verbesserung der Lebensqualität
  • Wissensvermittlung bzgl. Hautkrebs, Risikofaktoren, Präventionsmaßnahmen und Selbstuntersuchung
• Nachteile
  • Falsch-negative Ergebnisse: Möglicherweise verspätete Diagnose
  • Falsch-positive Ergebnisse: Unnötige Behandlung, psychologische Belastung der betroffenen Person
  • Nicht-Erfassen schnell wachsender Tumoren im Intervall
  • Überdiagnose sehr langsam wachsender Tumoren
• Intervall
  • Alle 2 Jahre ab einem Alter von ≥35 Jahren
  • Personen mit erhöhtem Melanomrisiko: Individuelle Absprache mit Behandelnden
• Effekte bei erfolgreichem Screening ^[28][29]
  • Anstieg der Inzidenz durch häufigere Diagnosen
  • Verschiebung hin zu frühen Krankheitsstadien
  • Im Verlauf: Senkung der Mortalität
• Durchführung
  • Durch ärztliches Personal nach entsprechender zertifizierter Fortbildung
  • Ganzkörperinspektion der gesamten Haut
    • Gesicht inkl. Mundhöhle
    • Rumpf und obere Extremität
    • Untere Extremität
    • Genitale und Gesäß
    • Behaarte Kopfhaut
  • Bei verdächtigem Befund: Zeitnahe Diagnosesicherung

Zusätzliche Prävention von Hautkrebs bei Immunsupprimierten ^[30]

• Primärprävention
  • Aufklärung über erhöhtes Hautkrebsrisiko
  • Umstellung der Immunsuppressiva, falls möglich (Azathioprin auf mTOR-Inhibitoren wie Sirolimus)
  • Konsequenter UV-Schutz
• Sekundärprävention
  • Regelmäßiges Hautkrebsscreening: Individuelle Absprache mit Behandelnden
  • Frühzeitiges Therapieren von Vorstufen, bspw. aktinische Keratosen

• Definition: UV-Filter-enthaltende topische Mittel zum Schutz der Haut vor UV-Strahlung (290–400 nm) ^[31]
• Zusammensetzung
  • UV-Filter
  • Verschiedene Grundlagen (Lösungen, Cremes, Lotionen, Puder)
• Schutzcharakter und -leistung ^[31]
  • Lichtschutzfaktor (LSF/SPF): Beschreibt den Schutz vorwiegend im UVB-Bereich als Zahl
  • UVA-Logo bzw. UVA-PF (als Zahl): Wird vergeben, wenn UVA-PF ⅓ des LSF ausmacht, und belegt ausreichenden Schutz im UVA-Bereich
  • Wasserfestigkeit
  • Ggf. weitere Eigenschaften
• UV-Filter ^[32][33]
  • Einteilung: Lösliche (nicht-partikuläre) und nicht-lösliche (partikuläre ) Filter
  • Wirkmechanismus: Absorption oder Streuung der UV-Strahlung
• Unerwünschte Wirkungen
  • Perkutane Aufnahme und endokrine Aktivität ^[34][35][36]
  • Hautirritationen
  • Geringfügig reduzierte kutane Vitamin-D-Produktion ^[37]
• Wirkung und Wirksamkeit: Reduktion lichtbedingter Hauterkrankungen
  • Prävention primärer (z.B. Dermatitis solaris, polymorphe Lichtdermatose, phototoxische Dermatitis) und sekundärer Photodermatosen (z.B. Lupus erythematodes) klinisch und histologisch gut belegt ^[38][39]
  • Prävention UV-bedingter (Prä‑)Kanzerosen (aktinische Keratose, kutanes Plattenepithelkarzinom, malignes Melanom) nur in einzelnen Studien belegt ^{[40][41][42][43]}
  • Zusätzliche Schutzmaßnahme bei extremer Lichtempfindlichkeit (siehe auch: Prävention von Hautkrebs) ^[44]
• Anwendungsempfehlungen
  • Auf persönliche Akzeptanz achten
  • Produkte mit LSF 30 für den Alltag und mit LSF ≥50 bei Aktivitäten im Freien sind empfehlenswert
  • Nur Produkte mit UVA-Logo verwenden
  • Erneutes Auftragen des Sonnenschutzmittels nach 2–3 Stunden
  • Tragen von Kleidung und Aufsuchen von Schatten ist dem Auftragen von Sonnenschutzmitteln deutlich überlegen
  • Für Säuglinge, Kinder, Schwangere und stillende Personen sind nicht-lösliche Filter empfehlenswert (z.B. mit Nanopartikeln)

Alle UV-Filter sind chemische Substanzen und der Wirkmechanismus aller Filter ist ein physikalisches Phänomen. Die weitverbreitete Bezeichnung „chemische“ und „physikalische“ Filter ist deshalb falsch!

• Definition: Melanotisches Carcinoma in situ der Haut mit atypischen Melanozyten in der Epidermis ^[45][46]
• Epidemiologie
  • Alter: >50 Jahre
  • Geschlecht: ♀ > ♂
• Ätiologie: Insb. UV-Exposition
  • Siehe auch: Malignes Melanom - Ätiologie
• Klinik
  • Prädilektionsstelle: Gesicht
  • Unregelmäßige Makula mit unscharfer Begrenzung
  • Farbschattierungen von hellbraun bis gräulich-schwarz, Hypopigmentierungen möglich
  • Mit zunehmender Größe vermehrt umgebende Pigmentflecken
  • Meist weitere UV-Schäden in der Umgebung
• Diagnostik
  • Anamnese: Insb. UV-Exposition
  • Klinische Untersuchung: Inspektion der gesamten Haut, inkl. angrenzender Schleimhäute
  • Auflichtmikroskopie bzw. Dermatoskopie: Beurteilung von Hautveränderungen mittels Lupe
    • Typischer Befund: Unregelmäßiges Pigmentnetz mit Abbrüchen
  • Histologische Untersuchung: Immer komplette Primärexzision und histologische Untersuchung, um ein Lentigo-maligna-Melanom auszuschließen
• Histopathologie
  • Auf die Epidermis beschränkte Veränderungen
  • Ansammlung atypischer, stark pigmentierter Melanozyten in Nestern, hauptsächlich entlang der dermo-epidermalen Junktionszone
  • Aktinische Elastose, atrophe Epidermis
• Differenzialdiagnosen siehe: Differenzialdiagnosen des malignen Melanoms
• Therapie: Chirurgische Exzision
• Prognose: Übergang in Lentigo-maligna-Melanom möglich

Bei V.a. eine Lentigo maligna ist immer eine komplette Exzision mit histologischer Untersuchung indiziert, um ein Lentigo-maligna-Melanom auszuschließen!

• HOMe Studientelegramme Innere Medizin
  • Studientelegramm 299-2024-3/3: Akute Nierenschädigung unter Immuncheckpoint-Inhibitoren
• One-Minute Telegram (aus unserer englischsprachigen Redaktion)
  • One-Minute Telegram 74-2023-1/3: Unclear benefit of skin cancer screening

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Malignes Melanom

Malignes Melanom – Teil 1: Risikofaktoren und Klinik

Malignes Melanom – Teil 2

Malignes Melanom – Teil 3: Therapie

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C43.-: Bösartiges Melanom der Haut

• Exklusive: Bösartiges Melanom der Haut der Genitalorgane (C51–C52, C60.-, C63.‑)
• C43.0: Bösartiges Melanom der Lippe
  • Exklusive: Lippenrotgrenze (C00.0–C00.2)
• C43.1: Bösartiges Melanom des Augenlides, einschließlich Kanthus
• C43.2: Bösartiges Melanom des Ohres und des äußeren Gehörganges
• C43.3: Bösartiges Melanom sonstiger und nicht näher bezeichneter Teile des Gesichtes
• C43.4: Bösartiges Melanom der behaarten Kopfhaut und des Halses
• C43.5: Bösartiges Melanom des Rumpfes
  • Anus:
    • Haut
    • Rand (-Gebiet)
  • Haut der Brustdrüse
  • Perianalhaut
  • Exklusive: Anus o.n.A. (C21.0)
• C43.6: Bösartiges Melanom der oberen Extremität, einschließlich Schulter
• C43.7: Bösartiges Melanom der unteren Extremität, einschließlich Hüfte
• C43.8: Bösartiges Melanom der Haut, mehrere Teilbereiche überlappend
• C43.9: Bösartiges Melanom der Haut, nicht näher bezeichnet
  • Melanom (bösartig) o.n.A.

D03.-: Melanoma in situ

• D03.0: Melanoma in situ der Lippe
• D03.1: Melanoma in situ des Augenlides, einschließlich Kanthus
• D03.2: Melanoma in situ des Ohres und des äußeren Gehörganges
• D03.3: Melanoma in situ sonstiger und nicht näher bezeichneter Teile des Gesichtes
• D03.4: Melanoma in situ der behaarten Kopfhaut und des Halses
• D03.5: Melanoma in situ des Rumpfes
  • Anus:
    • Haut
    • Rand (-Gebiet)
  • Brustdrüse (Haut) (Weichteilgewebe)
  • Perianalhaut
• D03.6: Melanoma in situ der oberen Extremität, einschließlich Schulter
• D03.7: Melanoma in situ der unteren Extremität, einschließlich Hüfte
• D03.8: Melanoma in situ an sonstigen Lokalisationen
• D03.9: Melanoma in situ, nicht näher bezeichnet

Quelle: In Anlehnung an die ICD-10-GM Version 2025, BfArM.