Therapeutische Antikoagulation - Klinische Anwendung

Eine therapeutische Antikoagulation erfolgt u.a. bei tiefer Venenthrombose, Lungenarterienembolie, Vorhofflimmern und mechanischem Herzklappenersatz zur Vermeidung (weiterer) thromboembolischer Komplikationen. Da die Prävalenz dieser Erkrankungen altersabhängig zunimmt, kommt auch der therapeutischen Antikoagulation im klinischen Alltag eine wachsende Bedeutung zu. Wichtige ärztliche Aufgaben sind neben der Indikationsstellung insb. die Auswahl individuell geeigneter Substanzen sowie die adäquate Therapieüberwachung und -steuerung. Voraussetzung hierfür sind fundierte Kenntnisse zu Wirkmechanismus, Kontraindikationen und Neben- bzw. Wechselwirkungen der jeweils angewandten Antikoagulanzien. Verwendet werden Hemmstoffe der plasmatischen Blutgerinnung, die entweder parenteral oder oral verabreicht werden können.

Indikationen für eine therapeutische Antikoagulation

Weitere Indikationen

• Kardiale Erkrankungen
  • Vorhofflattern
  • Kardiale Thromben
    • Vorhofthrombus, insb. bei Vorhofflimmern/Vorhofflattern
    • Ventrikulärer Thrombus, bspw. bei Ventrikelaneurysma
  • Persistierendes Foramen ovale (Schlaganfallrezidivprophylaxe)
  • Pulmonale Hypertonie, insb. chronisch-thromboembolische pulmonale Hypertonie (CTEPH)
  • Sonderfall: Thrombozytenaggregationshemmung und orale Antikoagulation bei KHK
• Gefäßerkrankungen
  • Weitere Venenthrombosen
    • Zerebrale Sinus- und Venenthrombose
    • Ovarialvenenthrombose
    • Pfortaderthrombose
  • Karotis- bzw. Vertebralisdissektion mit flottierendem Thrombus und/oder rezidivierenden embolischen Infarkten
  • Bypassversorgte pAVK mit hohem Ischämierisiko (nur in Ausnahmefällen!) ^[1]
• Thrombophilie mit hohem Rezidivrisiko, bspw.
  • Antiphospholipid-Syndrom
  • Antithrombin-III-Mangel
  • Protein-C-Mangel, Protein-S-Mangel
• Invasive maschinelle Therapieverfahren
  • Mechanische Kreislaufunterstützung: Bspw. LVAD, RVAD, BiVAD, ECMO, Impella
  • Nierenersatzverfahren, bspw. Hämodialyse
• Notfalltherapie akuter arterieller Verschlüsse (bis zur möglichst kausalen Intervention)
  • Myokardinfarkt
  • Akuter arterieller Verschluss einer Extremität
  • V.a. Lungenarterienembolie

• Indikation: Thrombozytopenie unter Heparingabe und 4T-Score ≥4 Punkte
  • Für weitere Informationen siehe auch: Heparininduzierte Thrombozytopenie
• Ziel: Verhinderung (weiterer) akuter thromboembolischer Komplikationen

• Fortführung der Antikoagulation bei HIT
  • Bei Initialtherapie mit parenteralen Antikoagulanzien: Umstellung auf DOAK (oder VKA), i.d.R. nach 5–7 d
    • HIT mit Thromboembolie: Orale Antikoagulation für 3–6 Monate (falls keine andere Indikation)
    • HIT ohne Thromboembolie: Orale Antikoagulation (falls keine andere Indikation)
      • Mind. bis zur Normalisierung der Thrombozytenzahl, max. 3 Monate

Problemdefinitionen

• Schwangerschaft als zusätzlicher thrombophiler Risikofaktor
• Teratogenität, Kontraindikationen und mangelnde Daten zur Anwendung der Antikoagulantien in der Schwangerschaft
  • Fehlende Zulassung: Aufklärung, genaue Dokumentation und Besprechung der Problematik mit der schwangeren Patientin sind unerlässlich
  • Fehlende Ideallösungen: In bestimmten Indikationen bestehen keine risikoarmen Lösungen, nur Kompromisse sind praktikabel
  • Absolut kontraindizierte Antikoagulantien in der Schwangerschaft: Direkte orale Antikoagulantien (Dabigatran, Rivaroxaban, Apixaban)
• Risiken für Mutter und Ungeborenes sind zu berücksichtigen
• Risiko peripartaler Blutungen unter Antikoagulation

Tiefe Venenthrombose und Lungenarterienembolie

• Therapie der 1. Wahl: Niedermolekulares Heparin in therapeutischer Dosierung
  • Therapiedauer: Mind. 3 Monate, danach in ggf. reduzierter Dosierung bis mind. 6 Wochen nach der Geburt (Pausierung während der Geburt, s.u.)
• Rezidivprophylaxe
  • I.d.R. ist die Anwendung prophylaktischer Dosierungen von NMH ausreichend
• Alternative: Fondaparinux in therapeutischer Dosierung
  • Bei Kontraindikationen für Heparine (z.B. stattgehabte HIT)
• Relativ kontraindiziert: Vitamin-K-Antagonisten (Phenprocoumon und Warfarin)
  • Nur bei fehlender Alternative und nach ausführlicher Risikoaufklärung einsetzen

Vorhofflimmern mit Risikofaktoren

• Indikation zur Antikoagulation streng stellen: Es gelten die gleichen Grundsätze wie bei nicht schwangeren Patientinnen
• Kardioversion
  • Elektrisch
  • Medikamentös mittels Flecainid
• Wenn Antikoagulation unumgänglich
  • Niedermolekulare Heparine bevorzugen, peripartal Pausierung oder Perfusortherapie mit unfraktioniertem Heparin
  • Alternative
    • NMH in 1. Trimenon und im letzten Monat der Schwangerschaft
    • Zwischenzeitlich Vitamin-K-Antagonisten mit INR-Ziel 2–2,5

Mechanischer Herzklappenersatz

• Schwierige Entscheidungsgrundlagen
  • Maternale versus kindliche Risiken: Unter Antikoagulation mit Vitamin-K-Antagonisten sind Fehlbildungen möglich. Die Rate an Thrombosen bei mechanischem Klappenersatz ist in der Schwangerschaft aber unter Vitamin-K-Antagonisten am geringsten.
    • Dosiseffekt: Auch niedrige Tagesdosierungen von Phenprocoumon (<3 mg) und Warfarin (<5 mg) weisen schon ein geringeres, aber doch beachtliches fetales Komplikationsrisiko auf (10–15%)
  • Prothesenthrombosen unter NMH: Thrombosen der mechanischen Herzklappen sind unter Antikoagulation mit niedermolekularen Heparinen eindeutig häufiger als unter der Therapie mit Vitamin-K-Antagonisten (ca. 10% bei NMH versus 4% bei VKA)
• Therapeutische Möglichkeiten
  • Option 1 - Vitamin-K-Antagonisten fortführen: Angestrebt wird dann die für die jeweilige Prothesenform empfohlene INR im unteren Zielbereich
    • In SSW 6–12 (höchste VKA-Teratogenität) ausweichend Therapie mit NMH möglich
    • Ab Woche 36 Umstellung auf NMH oder UFH
  • Option 2 - NMH nur im ersten Trimenon: Danach Umstellung auf Vitamin-K-Antagonisten bis SSW 36
  • Direkte orale Antikoagulantien sind in der Schwangerschaft keine Option
• IMMER verschärftes Monitoring der Antikoagulation notwendig
  • Wöchentliche Laborkontrollen
    • Bei VKA Ziel-INR entsprechend den Vorgaben der Klappenprothese im unteren Zielbereich
    • Bei NMH Ziel-Anti-Xa zwischen 0,8–1,2 IU/mL

Antikoagulation und Geburt

• Stopp der Antikoagulation vor der Geburt
  • Vitamin-K-Antagonisten: Bei Einsatz von Vitamin-K-Antagonisten Umstellung auf Heparine ab SSW 36
  • Niedermolekulare Heparine: Stopp 24 h vorher bei therapeutischer Dosierung
  • Unfraktioniertes Heparin: Stopp 8–12 h vor Geburt bei subkutaner Anwendung, bei intravenöser Anwendung genügt ein Stopp 4–6 h vorher
• Wiederbeginn einer Antikoagulation
  • Natürliche Geburt: 12 h nach der Geburt
  • Sectio caesarea: 24 h nach der Geburt
  • Entfernung eines Periduralkatheters: 4 h nach der Geburt

Spezifische Maßnahmen bei Blutungen unter Antikoagulation richten sich v.a. nach der Schwere der Blutung! Für unspezifische Sofortmaßnahmen bei schwerer Blutung siehe auch: Notfallmanagement - Critical Bleeding, Notfallmanagement - Circulation und Hämorrhagischer Schock - AMBOSS-SOP.

Einschätzen der Schwere der Blutung

• Nicht-lebensbedrohliche Blutung: Hämodynamisch stabil
  • Leichte Blutung: Hb konstant
  • Moderate Blutung: Hb↓
  • Bspw. Auftreten von Petechien, Hämatomen
• Lebensbedrohliche Blutung: Meist hämodynamisch instabil
  • Bspw. jede akute gastrointestinale Blutung

Antagonisierung von UFH und Antagonisierung von NMH ^[15][16]

Antidot und Dosierung: Protamin

• Wirkstoff: Protaminhydrochlorid
• Handelsname: Bspw. Protamin ME 1000 IE/mL Injektionslösung®
  • Darreichungsform: 1 Ampulle (5 mL) enthält 50 mg (5.000 IE) Protaminhydrochlorid
  • Wirkung: 1 mL der Lösung (10 mg Protaminhydrochlorid) neutralisiert etwa 1.000 IE UFH, Faustregel: 1 IE Protamin neutralisiert 1 IE UFH
  • Dosierung: Richtet sich nach Schwere der Blutung, Zeitpunkt, Art und Menge der letzten Heparin-Gabe
    • Protaminhydrochlorid
    • CDE 19-DEC-2024:
    • Bei erhöhtem Risiko für anaphylaktische Reaktionen
      • Langsame Gabe des Antidots als Tropfinfusion
      • Prophylaxe durch vorherige kombinierte Gabe von H₁- und H₂-Antihistaminikum, bspw. Clemastin und Cimetidin
• Wirkstoff: Protaminsulfat
• Handelsname: Bspw. Protaminsulfat LEO Pharma 1.400 Heparin-Antidot IE/mL Injektionslösung und Infusionslösung®
  • Darreichungsform: 1 Ampulle (5 mL) enthält 50 mg (7.000 IE) Protaminsulfat
  • Wirkung: 1 mL der Lösung (10 mg Protaminsulfat) neutralisiert etwa 1.400 IE UFH
  • Dosierung: Richtet sich nach Schwere der Blutung, Zeitpunkt, Art und Menge der letzten Heparin-Gabe
    • Protaminsulfat gastr

Protaminsulfat hat eine kurze HWZ, ggf. sind wiederholte Gaben nötig!

Indikationen

• Antagonisierung von UFH oder NMH bei
  • Notfalloperationen, gefäßchirurgischen Maßnahmen (operativ oder interventionell)
  • Überdosierung von Heparinen, Heparin-induzierten Blutungen (bspw. bei Nierenersatztherapie)
  • Extrakorporaler Zirkulation durch Einsatz einer Herz-Lungen-Maschine (bspw. kardiopulmonale Bypass-Operation, ECMO)

Gabe von Protamin nur in schweren Fällen erwägen!

Hinweise zur Anwendung

• Antagonisierung von UFH: Sehr kurze HWZ, bei akuten Blutungen kann es unter Umständen ausreichen, die Infusion zu unterbrechen
• Antagonisierung von NMH: Keine vollständige Antagonisierung von NMH durch Protamin möglich
  • Anti-Faktor-II-Aktivitäten von NMH werden durch Protaminhydrochlorid schnell und fast vollständig aufgehoben
  • Anti-Faktor-Xa-Aktivitäten von NMH werden durch Protaminhydrochlorid unvollständig aufgehoben
  • Bei lebensbedrohlicher Blutung unter NMH: Zusätzliche Gabe von rekombinantem FVIIa
• Wirkmechanismus: Neutralisation von Heparinen durch Komplexbildung → Keine gleichzeitige Gabe anderer Substanzen über denselben i.v. Zugang, insb. Antibiotika wie Cefazolin oder Kontrastmittelgabe
• Koagulationstests: Kontrolle zur Überwachung der Antagonisierung und Dosisanpassung
  • Aktivierte Gerinnungszeit (Activated Clotting Time, ACT), partielle Thromboplastinzeit (PTT), Anti-FXa-Aktivität und Protamin-Titrationstest
  • Zeitpunkt: Durchführung ca. 5–10 min nach Gabe von Protamin
• Nebenwirkungen: Bei Überdosierung u.a. gerinnungshemmend, Auslösen von anaphylaktischen Reaktionen
  • Engmaschige Überwachung der Vitalparameter während der Gabe
  • Behandlung eines etwaigen Schocks gewährleisten
    • Siehe auch: Anaphylaxie-Notfalltherapie, Behandlungsschema bei Anaphylaxie
• Keine Daten zur Anwendung
  • Bei Kindern, Schwangeren und während der Stillzeit
  • Keine klaren Empfehlungen zur Dosisanpassung bei älteren Menschen

Sofort die Heparin-Gabe unterbrechen bei Auftreten schwerer Blutungen!

Die Antagonisierung von Heparinen sollte bspw. anhand der Thrombinzeit überwacht werden. Sobald der neutralisierende Effekt ausreichend ist, muss die Infusion des Antidots gestoppt werden, um eine Überdosis von Protamin zu vermeiden!

Antagonisierung von VKA ^{[17][18][19][20]}

Antidot und Dosierung: Vitamin K

• Wirkstoff: Phytomenadion (synthetisches Vitamin K₁)
• Handelsname: Bspw. Konakion®
  • Darreichungsform: 1 Ampulle (1 mL) enthält 10 mg Vitamin K
  • Wirkung: Vitamin-K-abhängige Synthese von Gerinnungsfaktoren
  • Dosierung: Richtet sich nach Schwere der Blutung und Art des VKA
    • Vitamin K

Indikationen

• Blutungen aufgrund Vitamin-K-Mangels, bspw. durch zu hohe Dosierung von Cumarinderivaten
• CAVE: Langsame Antagonisierung bzw. verzögerter Wirkeintritt

Hinweise zur Anwendung

• Für kurzfristige Gerinnungsnormalisierung bspw. in Kombination mit
  • PPSB
  • FFP, siehe auch: Transfusion von Plasmakonzentraten - AMBOSS-SOP
  • Rekombinantem Faktor VIIa
• Kombination mit Colestyramin bei Phenprocoumon
• Bei Resorptionsstörungen : Niedrigdosierte parenterale Gabe von Vitamin K

Zur Antagonisierung von Phenprocoumon kann zusätzlich Colestyramin verabreicht werden (Unterbrechung des enterohepatischen Kreislaufs)!

Antagonisierung von DOAK ^[17][20][21]

Antidot und Dosierung

• Rivaroxaban und Apixaban: Andexanet alfa
  • Initiale Dosis
    • Niedrige Dosis: Bei Rivaroxaban mit letzter Einnahme vor >7 h oder Apixaban
    • Hohe Dosis: Bei Rivaroxaban mit letzter Einnahme vor <7 h (oder unbekanntem Zeitpunkt der Einnahme)
  • Erhaltungsdosis
    • Niedrige Dosis: Bei Rivaroxaban mit letzter Einnahme vor >7 h oder Apixaban
    • Hohe Dosis: Bei Rivaroxaban mit letzter Einnahme vor <7 h (oder unbekanntem Zeitpunkt der Einnahme)
• Edoxaban: Bisher kein spezifisches Antidot zugelassen
• Dabigatran: Idarucizumab

Indikationen

• Lebensbedrohliche bzw. nicht beherrschbare Blutungen
• Notfall-OP oder dringliche Operation
• Bestimmte diagnostische Maßnahmen (bspw. Liquorpunktion)
• Ggf. systemische Thrombolyse (Einzelfallentscheidung) ^[17]

Eine Intoxikation mit DOAK ohne Blutung ist keine Indikation für eine Antagonisierung!

Hinweise zur Anwendung

• Anamnese: Wirkstoff, Dosierungsschema, Zeitpunkt der letzten Einnahme von DOAK
• Diagnostik
  • Blutbild, Elektrolyte (Natrium, Kalium), Kreatinin, GFR, Hämoglobin, Gerinnungsstatus, bestenfalls DOAK-Plasmalevel
  • Engmaschige Überwachung bis zum Sistieren der Blutung
• Bei nicht bedrohlichen Blutungen: Ggf. keine spezifische Therapie notwendig
  • Renale Elimination von DOAK → Diurese aufrechterhalten
  • Rahmenbedingungen der Gerinnung beachten
  • Anhand der HWZ Dauer einschätzen bis zur Normalisierung der Hämostase
    • Siehe auch: Perioperativer Umgang mit DOAK
• Keine Daten zum zusätzlichen Nutzen: Aktivierte PPSB, rVIIa
• Bei Überdosierung von DOAK: Aktivkohle-Gabe
• Nach Sistieren der Blutung: DOAK niedrigdosiert wieder beginnen
• Rote-Hand-Briefe zu Ondexxya® (Andexanet alfa)
  • Wirkkontrolle über klinische Parameter, nicht über Messung der Anti-FXa-Aktivität ^[22]
  • Anwendung vor einer Heparinisierung (bspw. intraoperativ) wegen Gefahr des Heparin-Wirkverlusts vermeiden ^[23]

Bei lebensbedrohlichen Blutungen unter DOAK-Einnahme gilt es, schnellstmöglich die antikoagulatorische Wirkung aufzuheben!

Andexanet alfa ist bisher nicht zugelassen als Antidot für Edoxaban aufgrund der lückenhaften Studienlage! Der Wirkmechanismus legt jedoch eine Wirksamkeit nahe.

• Siehe: Studientelegramme zu oralen Antikoagulanzien und Studientelegramme zu parenteralen Antikoagulanzien