Von-Willebrand-Syndrom

Das Von-Willebrand-Syndrom (vWS) ist eine seltene, angeborene oder erworbene Gerinnungsstörung, die sowohl die primäre Blutstillung als auch die sekundäre Blutstillung betreffen kann. Folglich können Symptome eines thrombozytären Blutungstyps (insb. Schleimhautblutungen) und eines plasmatischen Blutungstyps (großflächige Blutungen und Hämatome) gleichzeitig auftreten. Meist ist die Blutungsneigung jedoch nur schwach ausgeprägt und das vWS fällt erstmalig durch Blutungen im Rahmen invasiver Eingriffe auf. Anhand quantitativer oder qualitativer Veränderungen des Von-Willebrand-Faktors werden in erster Linie drei verschiedene vWS-Typen unterschieden. Erste diagnostische Hinweise können eine verlängerte Blutungszeit (durch gestörte Thrombozytenadhäsion) sowie eine erhöhte PTT (bei konsekutivem Faktor-VIII-Mangel) sein. Zur Bestätigung der Diagnose und Bestimmung des vWS-Typen ist allerdings eine spezifische Labordiagnostik erforderlich. Zur Therapie werden je nach vWS-Typ insb. Desmopressin und/oder Von-Willebrand-Faktor-Konzentrat verabreicht.

• Angeborene oder erworbene Gerinnungsstörung mit gestörter primärer sowie ggf. sekundärer Hämostase

• Insg. selten, weltweit jedoch häufigste angeborene Blutgerinnungsstörung ^[1]
• Geschätzte Prävalenz: 0,6–1,3% ^[2]
  • Typ 3 wesentlich seltener: Prävalenz ca. 1:1.000.000 ^[2]
  • Erworbenes vWS: Genaue Prävalenz unbekannt, bislang >700 Fälle beschrieben ^[3][4]
• Prävalenz symptomatischer Formen, die spezifisch therapiert werden müssen: 1:10.000 ^[2]

Wenn nicht anders angegeben, beziehen sich die epidemiologischen Daten auf Deutschland.

• Angeborenes Von-Willebrand-Syndrom: Verschiedene Mutationen im vWF-Gen
  • Vererbung: Meist autosomal-dominant ^[7]
    • Typ 1, 2A, 2B und 2M: I.d.R. autosomal-dominant
    • Typ 2N und 3: I.d.R. autosomal-rezessiv
• Erworbenes Von-Willebrand-Syndrom: Sekundäre vWF-Veränderungen, insb. im Rahmen verschiedener Erkrankungen , z.B.
  • Lymphoproliferative Neoplasien : Bspw. MGUS, Multiples Myelom, AL-Amyloidose oder Non-Hodgkin-Lymphome (insb. Makroglobulinämie) ^[3]
  • Myeloproliferative Neoplasien : Bspw. Polycythaemia vera, essenzielle Thrombozythämie oder chronische myeloische Leukämie ^[3]
  • Solide Tumoren: Insb. Nephroblastom
  • Kardiovaskuläre Erkrankungen: Bspw. Herzklappenstenosen (insb. Heyde-Syndrom ), angeborene Herzfehler (insb. VSD) oder mechanische Kreislaufunterstützung (ECMO, LVAD)
  • Autoimmunerkrankungen : Insb. systemischer Lupus erythematodes, rheumatoide Arthritis (selten) ^[3]
  • Weitere Erkrankungen: Akute Promyelozytenleukämie, Hyperfibrinolyse oder Sepsis , Hypothyreose
  • Medikamente: Insb. Valproat oder Ciprofloxacin

Das Von-Willebrand-Syndrom wird anhand quantitativer bzw. qualitativer Veränderungen des Von-Willebrand-Faktors in verschiedene Typen eingeteilt. Beim erworbenen Von-Willebrand-Syndrom handelt es sich meist um einen Typ 2. ^[5]

• Von-Willebrand-Syndrom Typ 1 (häufigste Form): Leichter bis mittelschwerer Mangel bei intakter Funktion des vWF
  • Typ 1C: Gesteigerte vWF-Clearance
• Von-Willebrand-Syndrom Typ 2: Funktionseinschränkungen des vWF (Menge an vWF normal oder leicht vermindert) ^[8]
  • Typ 2A (häufigste Unterform): Mangel an hochmolekularen vWF-Multimeren
  • Typ 2B: Erhöhte Affinität des vWF für thrombozytäres Glykoprotein Ib (häufig Thrombozytopenie) , meist Mangel an hochmolekularen vWF-Multimeren
  • Typ 2M (seltenste Unterform): Verminderte Affinität des vWF für thrombozytäres Glykoprotein Ib
  • Typ 2N: Verminderte Affinität des vWF für Faktor VIII (verringerte Faktor-VIII-Aktivität)
• Von-Willebrand-Syndrom Typ 3 (seltenste Form): Schwerer vWF-Mangel

Das Von-Willebrand-Syndrom geht mit einer Blutungsneigung unterschiedlicher Stärke einher. Häufig ist sie nur schwach ausgeprägt oder klinisch nicht auffällig und kann erstmalig durch starke oder verlängerte Blutungen im Rahmen von Verletzungen oder invasiven Eingriffen auffallen. Das Ausmaß hängt insb. vom bestehenden vWS-Typen ab.

• Leitsymptom: Prolongierte Schleimhautblutungen, insb.
  • Hypermenorrhö und Menorrhagie
  • Epistaxis und Zahnfleischbluten
  • Urogenitale und gastrointestinale Blutungen
• Weitere häufige Blutungssymptome
  • Anhaltende Blutungen im Zusammenhang mit Verletzungen, Entbindungen oder invasiven Eingriffen
  • Neigung zu oberflächlichen Hämatomen der Haut
  • Petechien
• In schwereren Fällen: Spontane Hämatome in Muskeln und Gelenken
• Symptomatik je nach vWS-Typ
  • Typ 1 (mildeste Verlaufsform): Häufig keine oder nur schwache Blutungsneigung
    • I.d.R. Schleimhautblutungen
    • Starke Blutungen im Zusammenhang mit Verletzungen oder invasiven Eingriffen möglich
  • Typ 2: Schwache bis starke Blutungsneigung, je nach Ausmaß der Funktionseinschränkung des vWF
    • Typ 2N: Ggf. klinisches Bild einer (milden) Hämophilie A (Faktor-VIII-Mangel)
    • Vermehrt gastrointestinale Angiodysplasien
  • Typ 3 (schwerste Verlaufsform): Meist starke Blutungsneigung
    • Manifestation häufig bereits im Kindesalter
    • (Großflächige) Schleimhautblutungen, ggf. Ekchymosen, häufig gastrointestinale Blutungen
    • Ggf. klinisches Bild einer Hämophilie A: Spontane Hämatome in Muskeln und Gelenken (Hämarthros) möglich

Anamnese

• Eigen- und Familienanamnese hinsichtlich Blutungsneigung
• Screening anhand eines validierten Scores: Bspw. ISTH-SSC-BAT
  • Fragebogen zur Einschätzung 14 verschiedener Blutungssymptome
  • Bei auffälligen Werten : Hämatologische Abklärung
  • Für einen Link zum Fragebogen siehe auch: Tipps & Links

Labor

• Gerinnungsparameter
  • Blutungszeit↑
  • PTT: Ggf.↑
  • Thrombozytenzahl und INR: I.d.R. normal
• Spezifische initiale Labordiagnostik
  • Von-Willebrand-Faktor
    • vWF-Antigen (vWF:Ag)
    • vWF-Aktivität, gemessen bspw. mittels
      • GPIb-Bindungsassay (vWF:GPIbM, alternativ vWF:GPIbR)
      • Ristocetin-Cofaktor-Assay (vWF:RCo)
  • Faktor-VIII-Aktivität (FVIII:C)
• Weiterführende Diagnostik (bei auffälliger Initialdiagnostik )
  • Subklassifizierung von vWS Typ 2
    • Verhältnis von vWF-Aktivität zu -Antigen (Quotient: Aktivität/Antigen)
    • Multimeranalyse mittels Immunfixation
      • Alternativ: Bindungsassay für Kollagen (vWF:CB)
    • Ristocetin-induzierte Plättchenaggregation (RIPA)
    • Bindungsassay für Faktor VIII (vWF:FVIIIB)
  • Ggf. Genanalyse mittels Next Generation Sequencing
  • Ggf. Nachweis von Anti-vWF-Antikörpern: Pathognomonisch für erworbenes vWS ^[9]
  • Ggf. Verhältnis von Propeptid zu vWF-Antigen
    • Alternativ: Desmopressin-Test
  • Ggf. Thrombozytenfunktionsanalyse (PFA )

Übersicht: Laborkonstellationen bei Von-Willebrand-Syndrom

Bei von-Willebrand-Syndrom sollte immer eine Subklassifizierung erfolgen, weil die verschiedenen Typen unterschiedlich behandelt und vererbt werden!

Die spezifische Therapie ist abhängig vom vorliegenden Typ, dem Ausmaß einer akuten Blutung bzw. der allgemeinen Blutungsneigung sowie der Notwendigkeit einer Blutungsprophylaxe.

• Aktive Blutungen
  • Sorgfältige lokale Blutstillung, wenn möglich
  • Ggf. Einsatz lokaler Hämostatika
  • Medikamentöse Therapie (siehe auch: Medikamentöse Therapie bei Von-Willebrand-Syndrom)
• Invasive Eingriffe
  • Vorbereitung: Vorherige Abstimmung mit Gerinnungszentrum, wenn möglich
  • Labor: Insb. Monitoring von vWF- und Faktor-VIII-Aktivität (präoperativ und täglich perioperativ)
    • Zielwerte: vWF- und Faktor-VIII-Aktivität ≥50 IE/mL (≥50%)
  • Medikamentöse Therapie (siehe auch: Medikamentöse Therapie bei Von-Willebrand-Syndrom)
    • Bei kleineren Eingriffen : Desmopressin (Kontraindikation: vWS Typ 2B) und Tranexamsäure ggf. ausreichend
    • Bei größeren Eingriffen (Blutstillung >3 d notwendig): vWF-Konzentrate
• Blutungsprophylaxe: Bspw. perioperativ, im Rahmen von Geburten oder bei starker Blutungsneigung (insb. Typ 3)
  • Medikamentöse Therapie (nach individueller Abwägung): Ggf. regelmäßige Gabe von vWF-Konzentrat zur Reduktion des Blutungsrisikos
    • Siehe auch: Medikamentöse Therapie bei Von-Willebrand-Syndrom)
  • Medikamente mit Einfluss auf die Blutgerinnung meiden, bspw. unselektive COX-Hemmer (insb. ASS )
    • Selektive COX2-Hemmer bevorzugen

Medikamentöse Therapie bei Von-Willebrand-Syndrom

Desmopressin

• Wirkmechanismus
  • Stimuliert die vWF-Freisetzung aus Endothelzellen ins Plasma
  • Tachyphylaxie: I.d.R. vermindertes Ansprechen nach ca. 3 d (vWF-Speicher erschöpft)
• Voraussetzung: Wirksamkeitsnachweis mittels Desmopressin-Test
• Anwendung: Je nach vWS-Typ
  • Typ 1: Anwendung sinnvoll, i.d.R. wirksam
  • Typ 2A, 2M und 2N: Anwendung kann erwogen werden , allein häufig nicht ausreichend wirksam
  • Typ 2B: Anwendung kontraindiziert
  • Typ 3: Anwendung unwirksam
• Anwendungshinweise
  • Gabe bei Blutungssymptomen oder ca. 1 h vor geplantem invasiven Eingriff
  • Regelmäßige Kontrollen von: Blutdruck, Herzfrequenz, Laborwerten (insb. Natrium und Serumosmolalität), Diurese und/oder Körpergewicht
  • Restriktion der Flüssigkeitszufuhr auf 1 L/d bis 24 h nach letzter Gabe
• Applikation
  • Intravenös
  • Subkutan
  • Intranasal

• Nebenwirkungen
  • Wasserintoxikation, Hyponatriämie (antidiuretische Wirkung)
  • Tachykardie, Blutdruckanstieg oder -abfall, Flush, Kopfschmerzen, Übelkeit
• Kontraindikationen
  • Absolut: Hyponatriämie, hochgradig reduzierte Nierenfunktion , vWS Typ 2B, SIADH, Notwendigkeit einer Behandlung mit Diuretika (bspw. bei Herzinsuffizienz), instabile Angina pectoris, habituelle oder psychogene Polydipsie
  • Relativ: Kinder <2 Jahren und Erwachsene >70 Jahren, kardiovaskuläre Erkrankungen (koronare Herzkrankheit, pAVK, zerebrovaskuläre Erkrankungen), erhöhtes Thromboserisiko, Migräne, unkontrollierte arterieller Hypertonie, Epilepsie oder thrombotisch-thrombozytopenische Purpura

Desmopressin ist bei Von-Willebrand-Syndrom Typ 2B kontraindiziert!

Desmopressin-Test

• Indikation: Nachweis einer Wirksamkeit und Erfassung von Nebenwirkungen ^[6]
• Durchführung
  • Blutentnahmen: Bestimmung von vWF-Antigen, vWF-Aktivität, Faktor-VIII-Aktivität und Thrombozytenzahl
    1. Vor Gabe der Testdosis
    2. Nach Gabe der Testdosis: 30–60 min sowie ca. 4 h danach
  • Verabreichung der Testdosis
    • Intravenös oder
    • Intranasal
• Beurteilung
  • Wirksamkeit
    • Mind. 2-facher Anstieg von vWF-Antigen-Konzentration und vWF-Aktivität sowie Faktor-VIII-Aktivität nach 30–60 min und
    • Anstieg von vWF-Antigen-Konzentration und vWF-Aktivität sowie Faktor-VIII-Aktivität auf >0,5 IE/mL (>50%) für mind. 4 h
  • Subtypspezifische Befunde (ggf. zusätzlich diagnostischer Wert)
    • Deutlicher Abfall der Thrombozytenzahl: V.a. vWS Typ 2B
    • Abfall der Faktor-VIII-Aktivität nach 4 h: V.a. vWS Typ 2N
    • Abfall der vWF-Spiegel nach 4 h: Erhöhte vWF-Clearance

Von-Willebrand-Faktor-Konzentrate

• Indikation: Therapie oder Prophylaxe von Blutungen, wenn Desmopressin nicht (ausreichend) wirksam oder kontraindiziert ist
• Anwendung: Je nach vWS-Typ
  • Typ 1: Insb. im Rahmen umfangreicher invasiver Eingriffe oder schwerer Verletzungen
  • Typ 2: Wenn Desmopressin nicht ausreichend wirksam oder kontraindiziert ist
  • Typ 3: vWF-Substitution erforderlich (ggf. ergänzend Faktor-VIII-Konzentrat)
• Anwendungshinweis: Gabe bei Blutungssymptomen oder ca. 1–2 h vor geplantem invasiven Eingriff
• Therapieziel: vWF-Aktivität >60 IE/mL (>60%) und Faktor-VIII-Aktivität >40 IE/mL (>40%)
• Nebenwirkungen (sehr selten): Allergische Reaktionen, Fieber, Kopfschmerzen

Präparate

• Humane Präparate
  • Kombinationspräparate (enthalten in unterschiedlichen Verhältnissen vWF und Faktor VIII)
    • Haemate P®
    • Voncento®
    • Wilate®
  • Reines vWF-Konzentrat (nur geringer Faktor-VIII-Gehalt)
    • Willfact®
    • Wenn rasche Korrektur der Blutgerinnung erforderlich und Faktor-VIII-Aktivität <40 IE/mL (<40%) oder unbekannt: Zusätzliche Substitution von Faktor VIII bei der 1. Gabe
      • Humane oder rekombinante Faktor-VIII-Konzentrate i.v. nach Fachinformation
    • Bei geplanten invasiven Eingriffen: Therapie 12–24 h vor dem Eingriff beginnen, 1 h vor dem Eingriff wiederholen
• Rekombinantes vWF-Konzentrat (enthält keinen Faktor VIII)
  • Vonicog alfa (Veyvondi®)
    • Wenn rasche Korrektur der Blutgerinnung erforderlich und Faktor-VIII-Aktivität <40 IE/mL (<40%) oder unbekannt: Zusätzliche Substitution von rekombinantem Faktor VIII bei der 1. Gabe

Tranexamsäure

• Indikation: Unterstützend bei Schleimhautblutungen (alle Typen)
• Applikation
  • Intravenös
  • Peroral
  • Bei kleinen Blutungen in Mund, Nase oder Rachen: Ggf. lokale Anwendung (Off-Label)
  • Bei urogenitalen Blutungen nicht verabreichen

Therapie des erworbenen Von-Willebrand-Syndroms

Die Therapie des erworbenen vWS sollte an die Genese und den klinischen Zustand angepasst sein.

• Identifikation und spezifische Behandlung der Grunderkrankung
  • Bspw. Therapie mit Glucocorticoiden oder anderen Immunsuppressiva, Zytostatika, Plasmapherese oder Herzklappenersatz ^[9]
• Bei akutem Behandlungsbedarf: Spezifische medikamentöse Therapie (analog zur angeborenen Form )
  • Ggf. Immunglobuline i.v.: Insb. bei multiplem Myelom oder MGUS ^[3][9]
  • Ggf. rekombinanter aktivierter Faktor VII (NovoSeven®): Ultima Ratio bei schweren Blutungen und fehlendem Therapieansprechen ^[5][9]
• Meldung von Fällen im internationalen Register (siehe: Tipps & Links)

Übersicht: Medikamentöse Therapieoptionen bei Von-Willebrand-Syndrom

• Regelmäßige Kontrollen von kleinem Blutbild und Laborparametern des Eisenstoffwechsels
• Betroffene über Möglichkeit der Vererbung und der Testung ggf. betroffener Angehöriger informieren
• Anbindung an ein spezialisiertes Zentrum

• Angeborene Formen: Gute Prognose bei Betreuung durch spezialisierte Zentren (auch bei schweren Formen) ^[2]
• Erworbene Formen: Abhängig von der Grunderkrankung

• D68.0-: Willebrand-Jürgens-Syndrom, inkl.
  • Angiohämophilie
  • Faktor-VIII-Mangel mit Störung der Gefäßendothelfunktion
  • Vaskuläre Hämophilie
  • Exklusive: Faktor-VIII-Mangel mit Funktionsstörung (D66), Faktor-VIII-Mangel o.n.A. (D66), Kapillarbrüchigkeit (hereditär) (D69.8‑)
  • D68.00: Hereditäres Willebrand-Jürgens-Syndrom
  • D68.01: Erworbenes Willebrand-Jürgens-Syndrom
  • D68.09: Willebrand-Jürgens-Syndrom, nicht näher bezeichnet

Quelle: In Anlehnung an die ICD-10-GM Version 2025, BfArM.