Myeloproliferative Neoplasien

Zur Gruppe der myeloproliferativen Neoplasien (MPN) zählen die chronische myeloische Leukämie (CML), die Polycythaemia vera (PV), die essenzielle Thrombozythämie (ET) sowie die primäre Myelofibrose (PMF). Die chronische Eosinophilenleukämie, not otherwise specified (CEL-NOS), und die chronische Neutrophilenleukämie (CNL) hingegen stellen Raritäten dar. Sie alle gehen von einer monoklonalen Proliferation einer hämatopoetischen Stammzelle der myeloischen Reihe aus. Bei der CML steht eine massive Erhöhung der Granulozyten, bei der PV vor allem der Erythrozyten und bei der ET der Thrombozyten im Vordergrund. Für die PMF ist eine Panzytopenie nach einer initialen hyperproliferativen Phase typisch. Die MPN können ineinander und letztlich auch in eine akute myeloische Leukämie (AML) übergehen. Die CML und die PV werden in eigenständigen Kapiteln behandelt. Die CEL-NOS wird genauer im Kapitel „Leitfaden Eosinophilie“ beschrieben.

Pathogenese

• Klonale Chromosomenaberration oder Treibermutationen
  • Chronische myeloische Leukämie: Philadelphia-Chromosom
  • Polycythaemia vera, essenzielle Thrombozythämie und primäre Myelofibrose: JAK2-, MPL- oder CALR-Mutation
  • Chronische Neutrophilenleukämie: CSF3R-Mutation
• Mechanismus: Gen einer Tyrosinkinase des JAK-STAT-Signalweges betroffen → Autonome klonale Zellproliferation

Übersicht der Treibermutationen ^[1]

• JAK2-V617F
  • Häufigste Mutation der PV, ET und PMF
  • Punktmutation im Exon 14 (bei 2–4% der PV im Exon 12)
  • Aminosäureaustausch (Valin → Phenylalanin) führt zu einer Dysregulation der JAK2-Kinase.
• MPL: W515-Punktmutation oder andere seltene Mutationen in Exon 10
• CALR: Insertionen/Deletionen in Exon 9
• Weitere Mutationen in: TET2, ASXL1, EZH2, DNTMT3A, IDH1/IDH2, SRSF2
• Keine der o.g. Mutationen: 10–15% der ET und PMF

Die Diagnose der CML wird sicher durch den Nachweis des pathognomonischen Philadelphia-Chromosoms gestellt (BCR-ABL-Fusionsgen)!

Neue Behandlungsmöglichkeiten und unterschiedliche Überlebensraten erfordern eine sichere Differenzierung der zur Gruppe der MPN gehörigen Neoplasien. Insb. in frühen Stadien, die sich häufig als anhaltende Thrombozytosen präsentieren, wird die Differenzialdiagnostik erschwert. Nur eine Zusammenschau hämatologischer, molekulargenetischer, zytologischer sowie insb. histomorphologischer Befunde ermöglicht die richtige Einordnung der Erkrankung.

Diagnostisches Vorgehen

• Anamnese: B-Symptomatik, Leistungsminderung, Thromboembolien, Blutungen, Pruritus
• Körperliche Untersuchung: Hepatosplenomegalie
• Labor: Thrombozytose, Leukozytose (ggf. Neutrophilie oder Eosinophilie) und/oder Polyglobulie

Molekulargenetik ^[2]

• PCR: Test auf
  1. JAK2-V617F-Mutation, bei negativem Befund:
  2. CALR-Mutation, ggf. JAK2 Exon 12 , bei negativem Befund:
  3. MPL-W515-Mutation, bei negativem Befund oder initial bei V.a. CML:
  4. BCR-ABL1-Transkripte
  5. CSF3R-T618I-Mutation

Knochenmarkbiopsie ^[2]

Trotz molekulargenetischer Untersuchungen ist die Differenzialdiagnostik der PV, ET und PMF erschwert, da sie sich allesamt meist als thrombozythämische Frühformen präsentieren. Außerdem sind die molekulargenetischen Marker nicht spezifisch, anders als bei der CML. Durch den Nachweis morphologischer Unterschiede in der Knochenmarkbiopsie wird eine frühe Differenzierung jedoch möglich:

• Polycythaemia vera: Pleomorphe Megakaryozyten, ohne Reifungsstörung
• Essenzielle Thrombozythämie: Vergrößerte Megakaryozyten ohne Reifungsstörung
• Primäre Myelofibrose: Cluster (Nester) reifungsgestörter Megakaryozyten

Zur Gruppe der MPN zählen folgende Neoplasien (WHO 2016) ^[1]

• Chronische myeloische Leukämie (CML)
• Polycythaemia vera (PV)
• Essenzielle Thrombozythämie (ET)
• Primäre Myelofibrose (PMF)
• Chronische Eosinophilenleukämie, not otherwise specified (CEL-NOS)
• Chronische Neutrophilenleukämie (CNL)
• Unklassifizierbare Myeloproliferative Neoplasie (MPN,U)

Definition ^[3]

Die essenzielle Thrombozythämie (ET) zählt zu den myeloproliferativen Neoplasien (MPN) und ist durch eine chronische Thrombozytose (>450.000/μL) gekennzeichnet.

Pathogenese

• Monoklonale Proliferation der hämatopoetischen Stammzelle und somit Zytokin-unabhängige Steigerung der Megakaryopoese im Knochenmark → Vermehrte Freisetzung von Thrombozyten in das periphere Blut

Klinik

1. Thromboembolische Ereignisse
   • Arterielle und venöse Thrombosen, z.B.
     • Koronararterien: KHK, Myokardinfarkt
     • Hirnversorgende Arterien: Seh- und Sprachstörungen, Schwindel, Hirninfarkte
     • Große Oberbauchgefäße: Pfortader-, Leber- , Milz- und Mesenterialvenenthrombose einhergehend mit Schmerzen bis hin zum fulminanten Verlauf
     • Tiefe Beinvenenthrombose: Konsekutive Lungenembolie
     • Mikrozirkulationsstörungen: Bspw. Erythromelalgie
   • Während der Schwangerschaft: Spontanabort im 1. Trimester möglich
2. Blutungen

Klinisch präsentiert sich die essenzielle Thrombozythämie insb. durch Thromboembolien – daneben können aber aufgrund funktionsloser Thrombozyten auch petechiale bis schwere Blutungen auftreten!

Diagnosekriterien

• Hauptkriterien
  • Thrombozyten chronisch >450.000/μL
  • Knochenmarkpunktion: Nachweis vermehrter und vergrößerter, reifer Megakaryozyten mit hyperlobulierten Kernen, aber keine oder nur geringe Faservermehrung , und keine signifikante Steigerung oder Linksverschiebung der Granulopoese oder Erythropoese
  • Ausschluss einer CML , PV, PMF, eines MDS oder einer anderen myeloischen Neoplasie
  • Nachweis einer JAK2-, CALR-, oder MPL-Mutation
• Nebenkriterien
  • Nachweis eines anderen klonalen Markers
  • Ausschluss einer reaktiven Thrombozytose

Alle 4 Hauptkriterien oder die ersten 3 Hauptkriterien und ein Nebenkriterium müssen erfüllt sein!

Wichtige Differenzialdiagnose

• Reaktive Thrombozytose
  • Mögliche Ursachen
    • Entzündungen, Infektionen
    • Eisenmangel
    • Gesteigerter Umsatz nach akutem Blutverlust
    • Schwangerschaft
    • Malignom
    • Zustand nach zytostatischer Behandlung
    • Präfibrotische Phase der Myelofibrose
    • CML

Therapie ^[3]

• Allgemeine Maßnahmen
  • Gewichtsnormalisierung
  • Regelmäßige Bewegung
  • Ausreichende Flüssigkeitszufuhr
  • Komprimierende Strümpfe
  • Aufklärung über Frühsymptome einer Thrombose, bei deren Auftreten eine unmittelbare Vorstellung bei einem Arzt erfolgen sollte
• Spezifische Maßnahmen: Thrombozytenaggregationshemmer (z.B. ASS) und zytoreduktive Therapie (z.B. Hydroxyurea)
  • Risikostratifikation anhand von 3 Hochrisikofaktoren
    1. Anamnese thromboembolischer oder hämorrhagischer Ereignisse (Ausnahme: Mikrozirkulationsstörungen)
    2. Alter >60 Jahre
    3. Thrombozyten >1.500.000/μL

Hydroxyurea sollte aufgrund des erhöhten Risikos eines Übergangs (Transformation) in eine aggressivere hämatologische Erkrankung bei jüngeren Patienten zurückhaltend eingesetzt werden!

Therapie der ET in der Schwangerschaft

• Ggf. niedrigdosiertes ASS
• Bei Hochrisikopatientinnen mit Therapieindikation am ehesten Interferon-α

Komplikationen ^[5]

• Übergang in eine Post-essenzielle-Thrombozythämie-Myelofibrose (siehe auch: Therapie der primären Myelofibrose) (1–5% nach 10 Jahren und 4–11% nach 15 Jahren) oder eine Polycythaemia vera möglich
• Übergang in eine AML (1–3% nach 10 Jahren und 2–5% nach 15 Jahren) oder ein MDS möglich

Bei Verdacht auf Akzeleration (Blutbildveränderung, Vergrößerung der Milz) ist eine Knochenmarkpunktion zum Ausschluss eines Übergangs in eine andere hämatologische Erkrankung indiziert!

Bei Anamnese eines aquagenen Juckreizes und langsam ansteigenden Hämatokrits bei Patienten mit JAK2-positiver ET an Übergang in eine PV denken!

Nachsorge

• Kontrollintervall: Zunächst alle 1–2 Wochen, bei stabilem Patient alle 4–12 Wochen und später halbjährliche Kontrollen
• Diagnostik
  • Anamnese ET-spezifischer Symptome und Nebenwirkungen der Therapie
  • Komplettes Blutbild
  • Halbjährlich Blutausstriche
  • Jährlich Sonografie des Abdomen (Ausmessen der Milz in 3 Ebenen)

Definition ^[6]

Die primäre Myelofibrose (PMF) zählt zu den myeloproliferativen Neoplasien (MPN) und ist durch eine gestörte Blutbildung (Thrombo-/Leukozytose, Anämie und Splenomegalie) mit progredienter Knochenmarkfibrose und letztlich einer Panzytopenie gekennzeichnet.

Klinik

• Unspezifische Allgemeinsymptome: B-Symptomatik, Leistungsminderung, Müdigkeit
• Präfibrotische bzw. hyperproliferative Phase (Thrombozytose und Leukozytose)
  • Extramedulläre Blutbildung: Hepatosplenomegalie
  • Thromboembolische Ereignisse
  • Blutungsereignisse
• Fibrotische Phase
  • Knochenmarkfibrose
  • Panzytopenie

Die PMF ist zunächst durch eine hyperproliferative Phase mit Thrombo- und Leukozytose gekennzeichnet. Aufgrund einer progredienten Knochenmarkfibrose kommt es jedoch im Verlauf zu einer Panzytopenie!

Diagnosekriterien ^[7]

• Hauptkriterien
  • Knochenmarkhistologie (die Knochenmarkhistologie erfolgt aus einer Stanzbiopsie): Cluster (Nester) reifungsgestörter Megakaryozyten
    • Präfibrotische Phase: Knochenmarkfibrose Grad MF <2 (häufig Granulopoese↑ und Erythropoese↓)
    • Fibrotische Phase: Knochenmarkfibrose Grad MF 2–3 (siehe auch Klassifikation der Knochenmarkfibrose)
  • WHO-Kriterien der CML, PV, ET und MDS nicht erfüllt
  • JAK2-, MPL- oder CALR-Mutation oder kein Hinweis auf sekundäre Myelofibrose (siehe Differenzialdiagnosen)
• Nebenkriterien
  • Leukoerythroblastisches Blutbild
  • Erhöhte LDH
  • Anämie
  • Extreme Splenomegalie
  • Leukozytose >11.000/μL

Alle Hauptkriterien und ≥1 Nebenkriterium müssen erfüllt sein.

Die Knochenmarkzytologie nach Aspiration ist meist nicht ergiebig (Punctio sicca)!

Bei der PMF können Dakryozyten als Zeichen einer extramedullären Blutbildung vorkommen!

Klassifikation der Knochenmarkfibrose ^[7]

• MF 0: Keine Faservermehrung
• MF 1: Leichte Faservermehrung
• MF 2: Deutliche Faservermehrung
• MF 3: Ausgeprägte Faservermehrung (Fibrose), sklerotische Knochenneubildung (Osteosklerose) und Einengung der Knochenmarkräume (Osteomyelosklerose)

Differenzialdiagnosen

• Sekundäre Myelofibrose
  • Post-Polycythaemia-vera-Myelofibrose bzw. Post-essenzielle-Thrombozythämie-Myelofibrose
  • Tumorinfiltration des Knochenmarks mit sekundärer Faservermehrung
  • Markfibrose bedingt durch Kollagenose, Tuberkulose, Myelitis oder vorausgegangene Strahlentherapie
• Leukämien
  • Haarzellleukämie
  • AML FAB-Typ M7 (siehe auch FAB-Klassifikation der AML)
• Andere myeloproliferative oder -dysplastische Erkrankungen

Diagnostik der Post-Polycythaemia-vera-Myelofibrose bzw. Post-essenziellen-Thrombozythämie-Myelofibrose

• Hauptkriterien
  • PV bzw. ET in der Vorgeschichte
  • Knochenmarkfibrose Grad MF 2–3 (siehe auch Klassifikation der Knochenmarkfibrose)
• Nebenkriterien
  • Leukoerythroblastisches Blutbild
  • Erhöhte LDH (gilt nur für ET)
  • Anämie
    • Bei PV: Nicht mehr erforderliche Aderlasstherapie oder zytoreduktive Therapie
    • Bei ET: Kontinuierlicher Hb-Abfall ≥2 g/dL
  • Zunehmende Splenomegalie
  • Neu aufgetretene B-Symptomatik

Alle Hauptkriterien und ≥2 Nebenkriterien müssen erfüllt sein

Prognose und Risikostratifizierung ^[6]

International Prognostic Scoring System bei primärer Myelofibrose

• Risikofaktoren: Jeder Risikofaktor zählt 1 Punkt
  • Alter >65 Jahre
  • B-Symptomatik
  • Hb <10 g/dL
  • Leukozyten >25.000/μL
  • Blasten im peripheren Blut ≥1%

Dynamic International Prognostic Scoring System (DIPSS)

• Dynamischer Risikoscore im Verlauf ^[8]
• Dient der Reevaluation der Therapieentscheidung
• Risikofaktoren entsprechend IPSS bei primärer Myelofibrose
  • Ausnahme: Hb <10 g/dL zählt 2 Punkte (= mind. Intermediärrisiko 1)

DIPSS-Plus

• Erweiterung um zusätzliche prognostische Variablen ^[9]
  • Transfusionsbedarf
  • Thrombozyten <100.000/μL
  • Ungünstiger Karyotyp (z.B. zweite Aberration einschließlich -7/7q-, i(17q), inv(3), -5/5q-12p- oder 11q23‑)

Therapie der primären Myelofibrose ^[6]

Die Therapie der primären Myelofibrose und der Post-Polycythaemia-vera-Myelofibrose bzw. Post-essenziellen-Thrombozythämie-Myelofibrose unterscheidet sich nicht.

• Niedrigrisiko bzw. Intermediärrisiko 1 und Asymptomatik: Studieneinschluss oder Watch and wait
• Niedrigrisiko bzw. Intermediärrisiko 1 und Symptomatik oder Splenomegalie: Studieneinschluss oder Symptomorientierte Therapie (s.u.) sowie Ruxolitinib ^[10]
• Intermediärrisiko 2 bzw. Hochrisiko: Allogene Stammzelltransplantation
  • Wenn allogene Stammzelltransplantation nicht möglich, Therapie analog zu Niedrigrisiko bzw. Intermediärrisiko 1
• Symptomorientierte Therapie
  • In der hyperproliferativen Phase: Hydroxyurea
  • Bei Panzytopenie
    • Erythrozytentransfusion
    • Erythropoetin
    • Pegyliertes Interferon-α
    • Glucocorticoide
    • Androgene
    • Imide (z.B. Thalidomid)
    • Histon-Deacetylase-Inhibitoren
  • Bei Myelofibrose: mTOR-Inhibitoren (Everolimus)
  • Bei Splenomegalie mit Oberbauchschmerz
    • Milzbestrahlung
    • Splenektomie

Verlaufskontrollen

• Kontrollabstände (abhängig von Therapie und Verlauf): Initial wöchentlich, später vierteljährlich oder in noch längeren Abständen
• Klinische Untersuchung (Milzgröße kontrollieren), Differenzialblutbild und klinische Chemie
• Jährlich Oberbauch-Sonografie
• Bei V.a. Progress: Knochenmarkpunktion

Bei V.a. Progress ist eine Knochenmarkpunktion indiziert, um einen seltenen Übergang in eine akute Leukämie nicht zu übersehen!

Definition

Die chronische Neutrophilenleukämie (CNL) zählt zu den myeloproliferativen Neoplasien (MPN) und ist gekennzeichnet durch eine Vermehrung der neutrophilen Granulozyten im peripheren Blut und im Knochenmark.

Klinik

• Heterogene Klinik ^[11]
  • B-Symptomatik
  • Fatigue
  • Pruritus
  • Blutungen (häufigste Komplikation: intrazerebrale Blutungen)

Diagnostik ^[7]

Bei Vorliegen auffälliger Labor- und Knochenmarkbefunde sollten zunächst andere myeloproliferative oder myelodysplastische Erkrankungen ausgeschlossen werden. Die Diagnose der CNL ist somit eine Ausschlussdiagnose.

• Leukozyten im peripheren Blut: >25.000/μL
  • Stab- und Segmentkernige ≥80%
  • Unreife Granulozyten <10%
  • Myeloblasten <1%
  • Monozyten <1.000/μL
• Hyperzelluläres Knochenmark
  • Vermehrung neutrophiler Granulozyten prozentual und absolut
  • Ausreifung neutrophiler Granulozyten normal
  • Myeloblasten <5% der kernhaltigen Zellen
• Ausschluss der Differenzialdiagnosen
  • Kein Hinweis auf eine CML
  • Kein Hinweis auf eine andere MPN oder ein MDS
  • Kein Nachweis eines Rearrangements in PDGFRA, PDGFRB, FGRF1 oder von PCM1-JAK2
• Mutationsanalyse
  • CSF3R-Mutation (häufigste: CSF3R T618I-Mutation)
  • Keine CSF3R-Mutation: Diagnosestellung bei Erfüllung folgender Kriterien
    • Persistierende Neutrophilie >3 Monate
    • Splenomegalie
    • Kein Hinweis auf eine reaktive Genese
    • Kein Hinweis auf eine Plasmazellneoplasie

Therapie ^[11]

• Keine Standardtherapie
• Therapieoptionen
  • Hydroxyurea , Interferon-α, Ruxolitinib, Thalidomid, Cladribin, Imatinib
  • Junge Patienten: Allogene Stammzelltransplantation

Prognose ^[11]

• Übergang in eine Blastenkrise oder AML möglich
• Medianes Gesamtüberleben liegt bei ca. 24 Monaten

• C92.1: Chronische myeloische Leukämie
  • ICD-O 9875/3
• D45: Polyzythämia vera
  • ICD-O 9950/3
• D47.3: Essentielle Thrombozythämie
  • ICD-O 9950/3
• D47.4: Primäre Myelofibrose
  • ICD-O 9961/3
• D47.5: Chronische Eosinophilenleukämie
  • ICD-O 9880/3
• C92.7: Chronische Neutrophilenleukämie
  • ICD-O 9963/3
• C94.6: Myeloproliferative Neoplasien, unklassifizierbar (MPN,U)
  • ICD-O 9975/3

Quelle: In Anlehnung an die ICD-10-GM Version 2025, BfArM.