DGVS S2k-Leitlinie Neuroendokrine Tumoren

S2k-Leitlinie DGVS - Neuroendokrine Tumoren in AMBOSS

In diesem Pilotprojekt soll ein neuer Zugangsweg zu Leitlinien geschaffen werden, der die Leitlinienempfehlungen schnell und zuverlässig „am Patientenbett“ verfügbar macht. Nicht zuletzt soll aber auch die Mitwirkung von Studierenden und Ärzten an Leitlinienprojekten gestärkt und die Qualität von Leitlinien gesteigert werden.

Alle Leser sind daher herzlich eingeladen über die Feedback-Funktion sowohl zu inhaltlichen als auch formalen Punkten Wünsche, Kritik und Anregungen zu äußern!

Erläuterungen zum Leitlinien-Format in AMBOSS

• Die Leitlinienintegration in AMBOSS ist darauf ausgelegt, Empfehlungen einfach und schnell zu finden – dies soll die Voraussetzungen zur Umsetzung von Leitlinienempfehlungen im klinischen Alltag verbessern.
• Die Leitlinie in AMBOSS integriert Kurzfassung und Langfassung an einer Stelle
  • Die übergeordneten Sektionen „Übersicht“ enthalten nur die Empfehlungen ohne die zugehörigen Ausführungen der Leitlinienkommission → Die Kurzversion für den schnellen Blick!
  • Mit einem Klick auf die Empfehlung (z.B. DGVS-NET-Empfehlung 3.1) gelangt man in die Langversion mit ausführlicher Erläuterung und Kommentierung
  • Alle Abschnitte innerhalb der Leitlinie sind verlinkt, d.h. jeder Verweis ist anklickbar und man erreicht die betreffende Stelle in der Leitlinie bzw. in der AMBOSS-Bibliothek
    • Somit können Begriffsklärungen, Grundlagenwissen und ggf. auch thematisch verwandte interdisziplinäre Inhalte bedarfsweise aus der AMBOSS-Bibliothek hinzugezogen werden, die Inhalte der AMBOSS-Bibliothek werden von einer ärztlichen Redaktion stetig gepflegt und erweitert.
• Die Feedback-Funktion: Jedes Feedback ist willkommen, jede Unklarheit soll gerne aufgezeigt werden! Daraus können Impulse zu neuen Studien und Recherchen angestoßen und letztlich auch im kollegialen Diskurs die Qualität der Patientenversorgung verbessert werden!

Angaben zu Autoren und Herausgebern

AWMF Register Nr. 021-26

Autoren

Anja Rinke*, Bertram Wiedenmann*, Christoph Auernhammer, Peter Bartenstein, Detlef K. Bartsch, Nehara Begum, Siegbert Faiss, Christian Fottner, Bernhard Gebauer, Peter Goretzki, Petra Lynen Jansen, Gabriele Pöpperl, Hans Scherübl, Matthias M. Weber, Thomas Gress**+, Marianne Pavel**

Collaborators

Jörg Albert, Heiko Alfke, Holger Amthauer, Martin Anlauf, Rudolf Arnold, Richard Baum, Timm Denecke, Samer Ezziddin, Volker Fendrich, Stefan Gniffke, Alexander Haug, Dieter Hörsch, Thomas Kegel, Wolfram Trudo Knoefel, Thomas Knösel, Clemens Kratochwil, Harald Lahner, Florian Lordick, Markus Luster, Andreas Mahnken, Katharina Mellar, Heiner Mönig, Thomas J. Musholt, Monika Nothacker, Ulrich-Frank Pape, Andreas Pascher, Thorsten Pöppel, Vikas Prasad, Andreas Probst, Klemens Scheidhauer, Dominik Schneider, Matthias Schott, Jörg Schrader, Thomas Seufferlein, Bence Sipos, Christine Spitzweg, Thomas Steinmüller, Christoph Trumm, Christine Wurst, Niels Zorger

Federführende Fachgesellschaft

Deutsche Gesellschaft für Gastroenterologie, Verdauungs- und Stoffwechselkrankheiten (DGVS)

Beteiligte Fachgesellschaften

Netzwerk Neuroendokrine Tumoren (NeT) e.V. (Patientenvertretung), Bundesorganisation Selbsthilfe NeuroEndokrine Tumoren e.V. (NET-sgh) (Patientenvertretung), Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie e.V. (DGHO), und Arbeitsgemeinschaft Internistische Onkologie (AIO) der Deutschen Krebsgesellschaft e.V., Deutsche Gesellschaft für Allgemein- und Viszeralchirurgie e.V. (DGAV), Deutsche Gesellschaft für Chirurgie (DGCH), Deutsche Gesellschaft für Endoskopie und Bildgebende Verfahren (DGEBV), Deutsche Gesellschaft für Nuklearmedizin e.V. (DGNM), Deutsche Gesellschaft für Innere Medizin (DGIM), Deutsche Gesellschaft für Endokrinologie (DGE), Deutsche Gesellschaft für Palliativmedizin e.V. (DGP), Deutsche Röntgengesellschaft e.V. (DRG), Deutsche Gesellschaft für Pathologie e.V./Bundesverband Deutscher Pathologen (DGP/BDP), Deutsche Gesellschaft für interventionelle Radiologie (DGiR)

Hinweise

*Geteilte Erstautorenschaft, beide Autoren haben gleichwertig beigetragen
** Geteilte Letztautorenschaft, beide Autoren haben gleichwertig beigetragen
+ Korrespondierender Autor

Deklaration der Interessenkonflikte

Aktuell (noch) nicht in der AMBOSS-Version enthalten, im Anhang des Leitlinien-PDF auf der Website der DGVS einsehbar. ^[1]

Auswahl des Leitlinienthemas

Neuroendokrine Tumoren (NET) und neuroendokrine Karzinome des Gastrointestinaltraktes machen insgesamt ca. 1% aller malignen Tumore aus. Die Diagnostik ist oft schwierig. Die Symptomatik kann sehr vielfältig sein, häufig besteht zum Zeitpunkt der Diagnosestellung eine Lebermetastasierung. In den letzten Jahren wurden entscheidende Fortschritte in Diagnostik und Therapie gemacht, die eine zusammenfassende und systematische Bewertung erfordern. Allerdings ist aufgrund der derzeitigen Studienlage eine aussagekräftige Evidenzbewertung bei verschiedenen Fragestellungen oft nicht möglich. Dennoch ist ein strukturiertes, interdisziplinäres Vorgehen für eine optimierte Versorgung der betroffenen Patienten wesentlich, insbesondere da eine deutsche Leitlinie bisher nicht existiert. Die Leitlinie hat daher zum Ziel, gemeinsam mit den verantwortlichen Fachgebieten und den betroffenen Patienten neue und bewährte diagnostische Behandlungsoptionen zu bewerten und optimierte Vorgehensweisen unter besonderer Berücksichtigung der individuellen Patientenrisiken (Begleiterkrankungen) zu entwickeln.

Zielorientierung der Leitlinie

Die Leitlinie dient der Verbesserung der Erstversorgung, Diagnose und Therapie und der Darstellung neuer Therapieoptionen und Perspektiven.

Patientenzielgruppe

Die Leitlinie gibt Empfehlungen für erwachsene Patienten mit gastrointestinalen neuroendokrinen Tumoren.

Versorgungsbereich

Die Leitlinie gilt sowohl für die ambulante als auch die stationäre medizinische Versorgung und behandelt Diagnostik und Therapie in der primärärztlichen und der spezialfachärztlichen Versorgung.

Anwenderzielgruppe

An der Beratung, Diagnostik und Therapie der Erkrankung beteiligte Ärzte werden adressiert. Die Leitlinie dient darüber hinaus zur Information der Primärärzte (Hausärzte).

Die Leitlinie wurde federführend durch die Deutsche Gesellschaft für Gastroenterologie, Verdauungs- und Stoffwechselkrankheiten (DGVS) erstellt, die als Koordinatoren Herrn Professor Wiedenmann, Berlin, und Herrn Prof. Gress, Marburg, beauftragte. Frau Prof. Pavel, Erlangen, und Frau Dr. Rinke, Marburg, verantworteten das Leitliniensekretariat. Frau PD Dr. med. Lynen-Jansen, DGVS-Geschäftsstelle, Berlin, stand bei methodischen Fragestellungen beratend zur Seite und übernahm organisatorische Aufgaben. Frau Dr. Nothacker, AWMF, stand ebenfalls zur methodischen Beratung beiseite und übernahm die Moderation beim Kickoff-Treffen und bei der Konsensuskonferenz.

Das Leitlinienvorhaben wurde in der Zeitschrift für Gastroenterologie ausgeschrieben und auf der Webseite der AWMF veröffentlicht, so dass weitere Fachgesellschaften/Vertreter sich zur Mitarbeit melden konnten.

Die für das Fachgebiet relevanten Fachgesellschaften und Patientengruppen wurden angeschrieben und um die Nennung von Mandatsträgern gebeten.

Folgende Fachgesellschaften nahmen an der Leitlinie teil:

• Netzwerk Neuroendokrine Tumoren (NeT) e.V. (Patientenvertretung)
  Katharina Mellar
• Bundesorganisation Selbsthilfe NeuroEndokrine Tumoren e.V. (NET-sgh) (Patientenvertretung)
  Stefan Gniffke
• Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie e.V. (DGHO) und Arbeitsgemeinschaft Internistische Onkologie (AIO) der Deutschen Krebsgesellschaft e.V.
  Florian Lordick
• Deutsche Gesellschaft für Allgemein- und Viszeralchirurgie e.V. (DGAV)
  Volker Fendrich, Nehara Begum, Thomas Musholt, Andreas Pascher, Thomas Steinmüller, Peter Goretzki, Detlef K. Bartsch
• Deutsche Gesellschaft für Chirurgie (DGCH)
  Detlef K. Bartsch, Wolfram Knoefel, Christine Wurst
• Deutsche Gesellschaft für Endoskopie und Bildgebende Verfahren (DGEBV)
  Siegmund Faiss
• Deutsche Gesellschaft für Nuklearmedizin e.V. (DGN)
  Alexander Haug, Gabriele Pöpperl, Peter Bartenstein, Thorsten Pöppel, Klemens Scheidhauer, Holger Amthauer, Samer Ezziddin, Richard Baum, Vikas Prasad
• Deutsche Gesellschaft für Innere Medizin (DGIM)
  Christine Spitzweg
• Deutsche Gesellschaft für Endokrinologie (DGE)
  Matthias M. Weber, Christian Fottner
• Deutsche Gesellschaft für Palliativmedizin e.V. (DGP)
• Deutsche Röntgengesellschaft e.V. (DRG)
  Timm Denecke
• Deutsche Gesellschaft für Pathologie e.V./Bundesverband Deutscher Pathologen (DGP/BDP)
  Martin Anlauf, Thomas Knösel, Bence Sipos
• Deutsche Gesellschaft für interventionelle Radiologie (DeGiR)
  Andreas Mahnken, Nils Zorger

Die AG-Einteilung erfolgte nach Fachgebiet, jeder AG wurden aber Vertreter der anderen Fachgebiete während des Entwicklungsprozesses an die Seite gestellt:

Auf der Konsensuskonferenz wurde entschieden, auch das Thema Metastasen ohne Primärtumor (CUP-Syndrom) in die Leitlinie mit aufzunehmen. Empfehlungen und Kommentare wurden von einer auf der Konsensuskonferenz eingerichteten AG unter Leitung von Frau Dr. Begum erarbeitet und interdisziplinär in einem weiteren Delphiverfahren abgestimmt.

Die Arbeitsgemeinschaft Radiologische Onkologie (ARO) der Deutschen Krebsgesellschaft e.V., die Deutsche Vereinte Gesellschaft für Klinische Chemie und Laboratoriumsmedizin e.V. (DGK), die Pankreatektomierten Deutschland und die Gastro-Liga waren eingeladen, entsendeten aber keine Mandatsträger. Die Deutsche Gesellschaft für Allgemeinmedizin (DEGAM) sagte aus personellen Gründen ihre Teilnahme ab.

Literaturrecherche und Auswahl der Evidenz

Auf einem ersten Treffen (Kickoff-Treffen) der Koordinatoren, Mandatsträger und der Arbeitsgruppenleiter im September 2014 wurden die Inhalte und das methodische Vorgehen festgelegt.

Durch die Koordinatoren wurde vorab ein Katalog von Themengebieten und Fragestellungen erarbeitet. Während die europäischen Leitlinien (ENETS) nach Tumorentitäten aufgebaut sind, ist die deutsche Leitlinie nach Behandlungsablauf und Fachdisziplinen gegliedert (Diagnostik, Chirurgie, interventionelle radiologische Therapie, nuklearmedizinische Therapie, medikamentöse Therapie, endoskopische Therapie), in denen jeweils das empfohlene Vorgehen für die einzelnen Tumorentitäten abgehandelt wird. Dies hat den Vorteil, dass die Wertigkeit einzelner Behandlungsstrategien im Vergleich der einzelnen Tumorentitäten dargestellt und beurteilt werden kann.

Die 2012 aktualisierten ENETS Leitlinien wurden auf dem Kickoff-Treffen vorgestellt und stellten eine wesentliche Quelle für die Erarbeitung der Empfehlungen dar, die für ein Update der europäischen Leitlinie (veröffentlicht 2016) verwendete Primärliteratur wurde der Leitliniengruppe zur Verfügung gestellt. Die weitere Literatursuche erfolgte in Pubmed innerhalb der Arbeitsgruppen. Für die Basissuche wurden als Limits festgelegt: human, German, English, full text available, 5 years. Eine Zeitlimitierung wurde nicht festgelegt, neue Literatur konnte bis zur Nachabstimmung berücksichtigt werden.

Formulierung der Empfehlungen und strukturierte Konsensfindung:

Auf Grundlage der Literatur wurden die Empfehlungen und Hintergrundtexte durch die AGs erarbeitet und zunächst im Email-Umlaufverfahren innerhalb der einzelnen AGs abgestimmt. Die Graduierung der Empfehlungen erfolgte über die Formulierung soll, sollte, kann (DGVS-NET-Tabelle 1.1). Alle Empfehlungen wurden zunächst in einem Delphiverfahren von allen Leitlinienmitarbeitern mithilfe einer 5-stufigen Entscheidungsskala abgestimmt (ja, eher ja, unentschieden, eher nein, nein). Zu Empfehlungen, die nicht mit ja abgestimmt wurden, musste ein begründender Kommentar hinterlegt werden. Empfehlungen, die zu über 95% mit ja/eher ja abgestimmt wurden, konnten bereits zu diesem Zeitpunkt verabschiedet werden (DGVS-NET-Tabelle 1.2).

Die Kommentare und Änderungsvorschläge der Delphirunde wurden von den AG-Leitern und den Koordinatoren gesichtet und die Empfehlungen überarbeitet. In einer strukturierten, zweitägigen Konsensuskonferenz unter Moderation von Frau Dr. Nothacker, AWMF, stellten die AG-Leiter die überarbeiteten Empfehlungen vor. Diese wurden, ggf. nach inhaltlichen Rückfragen und der Formulierung von Alternativvorschlägen, nach den Prinzipien der NIH Konferenz diskutiert und mittels TED-System abgestimmt bis eine Konsentierung erreicht wurde.

Diskutiert wurden:

• alle Empfehlungen, die in der Delphirunde weniger als 95% Zustimmung erhalten haben,
• Empfehlungen, die inhaltlich verändert wurden,
• Empfehlungen, die bereits in der Delphirunde verabschiedet worden waren, aber aufgrund von Dopplungen oder zur Verbesserung der inhaltlichen Stringenz der Leitlinie in den Kommentar verschoben wurden,
• neue Empfehlungen.

Empfehlungen, die in der Delphirunde nicht verabschiedet wurden und in den Kommentarteil verschoben wurden, wurden nicht erneut abgestimmt.

Die Konsensusstärke wurde gemäß DGVS-NET-Tabelle 1.2 festgelegt. Im Anschluss an die Konsensuskonferenz erfolgte die finale Überarbeitung der Kommentare durch die AG-Leiter und die redaktionelle Zusammenstellung der Leitlinie durch die Koordinatoren.

DGVS-NET-Tabelle 1.1: Schema zur Graduierung von Empfehlungen. Negative Empfehlungen werden entsprechend formuliert

DGVS-NET-Tabelle 1.2: Konsensfindung

Zeitplan

Die Leitlinie wurde im Februar 2018 allen beteiligten Fachgesellschaften zur Stellungnahme vorgelegt und von diesen verabschiedet. Durch die AWMF erfolgte eine externe formale Beurteilung.

Die Leitlinie wurde ausschließlich von der DGVS finanziert. Vertreter der pharmazeutischen Industrie wurden nicht am Prozess der Leitlinienentwicklung beteiligt, um Neutralität und Unabhängigkeit zu wahren.

Vor Beginn der Konsensuskonferenz legten alle Teilnehmer ihre Interessen offen (Anhang). Hierfür wurden Interessenkonflikte schriftlich mit Hilfe eines Formblattes der Arbeitsgemeinschaft der Wissenschaftlichen Medizinischen Fachgesellschaften e.V. (AWMF), das direkte materielle und indirekte akademische Interessen umfasst, erfasst und der Leitliniengruppe tabellarisch zur Verfügung gestellt. Für alle Empfehlungen, bei denen Personen ein Interesse angegeben hatten, das zuvor als moderater Interessenkonflikt (Anhang) mit thematischem Bezug zur Leitlinie gewertet wurde, erfolgte auf der Konsensuskonferenz eine Doppelabstimmung (Abstimmung aller Teilnehmer sowie Abstimmung ohne Teilnehmer, die ein Interesse bei diesem Thema hatten). Diese Doppelabstimmungen wurden dokumentiert. Die Enthaltungen bei moderaten Interessenkonflikten führten nicht zu einer Änderung der angenommenen Empfehlungen.

Die Leitlinie sowie der Leitlinienreport werden auf der Homepage der DGVS (www.dgvs.de) und der AWMF (www.awmf.com) zum freien Download zur Verfügung gestellt. Die Langversion der Leitlinie wird in der „Zeitschrift für Gastroenterologie“ in deutscher Sprache publiziert. Unterstützend wird eine Leitlinien-App entwickelt. Die Leitlinienempfehlungen werden darüber hinaus auf den Kongressen und themenbezogenen Fortbildungsveranstaltungen der DGVS vorgestellt.

Die letzte Überarbeitung dieser Leitlinie erfolgte im März 2018. Die Gültigkeit beträgt 5 Jahre (2023). Eine Überarbeitung der Leitlinie bei veränderter Datenlage erfolgt gegebenenfalls auch früher. Das Aktualisierungsverfahren wird koordiniert durch die DGVS Geschäftsstelle.

Die Medizin unterliegt einem fortwährenden Entwicklungsprozess, so dass alle Angaben, insbesondere zu diagnostischen und therapeutischen Verfahren, immer nur dem Wissensstand zur Zeit der Drucklegung der Leitlinie entsprechen können. Hinsichtlich der angegebenen Empfehlungen zur Therapie und der Auswahl sowie Dosierung von Medikamenten wurde die größtmögliche Sorgfalt beachtet. Gleichwohl werden die Benutzer aufgefordert, die Beipackzettel und Fachinformationen der Hersteller zur Kontrolle heranzuziehen und im Zweifelsfall einen Spezialisten zu konsultieren. Fragliche Unstimmigkeiten sollen bitte im allgemeinen Interesse der OL-Redaktion mitgeteilt werden. Der Benutzer selbst bleibt verantwortlich für jede diagnostische und therapeutische Applikation, Medikation und Dosierung.

In dieser Leitlinie sind eingetragene Warenzeichen (geschützte Warennamen) nicht besonders kenntlich gemacht. Es kann also aus dem Fehlen eines entsprechenden Hinweises nicht geschlossen werden, dass es sich um einen freien Warennamen handelt.

Das Werk ist in allen seinen Teilen urheberrechtlich geschützt. Jede Verwertung außerhalb der Bestimmung des Urhebergesetzes ist ohne schriftliche Zustimmung der DGVS unzulässig und strafbar. Kein Teil des Werkes darf in irgendeiner Form ohne schriftliche Genehmigung reproduziert werden. Dies gilt insbesondere für Vervielfältigungen, Übersetzungen, Mikroverfilmungen und die Einspeicherung, Nutzung und Verwertung in elektronischen Systemen, Intranets und dem Internet.

Pathologie

Pathologie allgemein

DGVS-NET-Empfehlung 2.1: Histopathologische Befunde aus Biopsaten sollen als minimale Informationen die histologische Klassifikation (NET oder NEC), den Differenzierungsgrad (hoch differenziert versus niedrig differenziert) und das proliferationsbasierte Grading mit Angabe des Ki-67- (Mib1‑) Index beinhalten.
Starke Empfehlung, starker Konsens

DGVS-NET-Empfehlung 2.2: Bei Resektaten soll neben der histologischen Klassifikation und dem proliferationsbasierten Grading die TNM-Klassifikation in der aktuellen Version angegeben werden, welche üblicherweise das T-, N-, M-, L-, V- und Pn-Stadium enthält. Zusätzlich soll der R-Status (Resektionsrandstatus) angegeben werden bezogen auf das Resektat, sowie Angaben zur Gefäßinvasion und Perineuralscheideninfiltration.
Starke Empfehlung, starker Konsens

DGVS-NET-Empfehlung 2.3: Eine erneute Histologiegewinnung sollte bei Abweichen des klinischen Verlaufs von der gestellten histologischen Diagnose erwogen werden.
Empfehlung, starker Konsens

DGVS-NET-Empfehlung 2.4: Bei der histologischen Aufarbeitung aller NEN-Präparate des Gastrointestinaltraktes sollen eine Hämatoxylin-Eosin (HE) und PAS-Färbung erfolgen, um insbesondere die Morphologie hinsichtlich der Differenzierung gut vs. gering differenziert vornehmen zu können.
Starke Empfehlung, starker Konsens

DGVS-NET-Empfehlung 2.5: Zudem soll die immunhistochemische Analyse der beiden generellen neuroendokrinen Marker Synaptophysin und Chromogranin A erfolgen. Die Kombination von Synaptophysin und Chromogranin A soll primär durchgeführt werden.
Starke Empfehlung, starker Konsens

DGVS-NET-Empfehlung 2.6: Die Bestimmung der Proliferationsrate soll immunhistochemisch mittels anti-Ki67 Antikörper (Mib1) erfolgen.
Starke Empfehlung, starker Konsens

DGVS-NET-Empfehlung 2.7: Die Quantifizierung der Ki67 (MIB1)-positiven Tumorzellkerne soll bezogen auf alle Tumorzellkerne in einem gegebenen Areal erfolgen.
Starke Empfehlung, starker Konsens

DGVS-NET-Empfehlung 2.8: Die Quantifizierung soll bei geringer mikroskopischer Vergrößerung in den proliferationsaktivsten Arealen erfolgen (hot spots).
Starke Empfehlung, starker Konsens

DGVS-NET-Empfehlung 2.9: Die Zählung der positiven Zellen soll mindestens in einem high power field (∼0,2 mm², ca. 500–2000 Tumorzellen) durchgeführt werden.
Starke Empfehlung, starker Konsens

DGVS-NET-Empfehlung 2.10: Bei Erstdiagnose eines NET kann die Durchführung einer Immunhistochemie gegen den Somatostatin-Rezeptor 2A (SSTR2A) als optionale Diagnostik erfolgen, wenn klinisch gewünscht.
Empfehlung offen, Konsens

DGVS-NET-Empfehlung 2.11: Die zusätzliche immunhistochemische Analyse von Hormonen und/oder biogenen Aminen kann als optionale, klinisch orientierte Diagnostik erwogen werden. Sie bedarf einer spezifischen klinischen Fragestellung und eines klinischen Auftrags. Mögliche klinische Fragestellungen sind z.B. die Validierung der klinisch vermuteten endokrinologischen Symptomatik, Herausarbeiten von spezifischen Markern, die für eine endokrinologische Verlaufskontrolle herangezogen werden können oder bei Multifokalität von NET die Sicherung der Diagnose, dass der funktionell aktive NET reseziert wurde.
Empfehlung offen, Konsens

Pathologie spezieller Teil, organspezifische Untersuchungen

DGVS-NET-Empfehlung 2.12: Bei größeren Operationspräparaten von Patienten mit Zollinger-Ellison-Syndrom sollte eine intensivierte Gewebsaufarbeitung des Duodenums zur Identifikation des duodenalen Gastrinoms und auch bezüglich der Fragestellung einer möglichen Multifokalität Gastrin-produzierender NET erfolgen.

DGVS-NET-Empfehlung 2.13: Bei größeren Tumorpräparaten eines Glukagonoms sollte eine intensivierte Gewebsaufarbeitung bezüglich der differentialdiagnostischen Fragestellung einer Glukagon-Zell-Hyperplasie und -Neoplasie (GCHN) erfolgen.
Empfehlung, starker Konsens

DGVS-NET-Empfehlung 2.14: Bei größeren Tumorpräparaten eines Insulinoms sollte eine intensivierte Gewebsaufarbeitung bezüglich der differentialdiagnostischen Fragestellung einer Insulinomatose erfolgen.
Empfehlung, Konsens

DGVS-NET-Empfehlung 2.15: Bei größeren Tumorpräparaten von Patienten mit MEN1-Syndrom sollte eine intensivierte Gewebsaufarbeitung bezüglich der Fragestellung einer Multifokalität und eine immunhistochemische Untersuchung von Gastrin, Serotonin, Somatostatin, Insulin und/oder Proinsulin, Glukagon sowie Pankreatischem Polypeptid bei gezielter klinischer Fragestellung durchgeführt werden.

Unbekannter Primarius

DGVS-NET-Empfehlung 2.16: Bei NET mit unklarem Primarius sollte die Analyse der Transkriptionsfaktoren TTF1, CDX2, Isl-1 sowie ggfs. spezifischer Peptidhormone und/oder biogener Amine in Abhängigkeit der klinischen Fragestellung erwogen werden, um ggfs. dadurch Rückschlüsse auf einen möglichen Primärtumor zu erhalten.
Empfehlung, starker Konsens

MANEC

DGVS-NET-Empfehlung 2.17: Bei morphologischen Hinweisen auf das Vorliegen eines gemischt Adeno-Neuroendokrinen Tumors sollen ergänzende Untersuchungen zur Diagnosesicherung eines MANEC erfolgen. Entsprechend den Vorgaben der WHO soll eine semiquantitative Festlegung und präzise Diagnosestellung der neuroendokrinen Komponente und der Adenokarzinomkomponente erfolgen. Beide Komponenten sollen getrennt diagnostiziert und im Befund dargestellt werden (alternativ Diagnosestellung einer amphikrinen Differenzierung).
Starke Empfehlung, starker Konsens

Labordiagnostik

Chromogranin A

DGVS-NET-Empfehlung 2.18: Bei allen NEN soll Chromogranin A zumindest einmalig bestimmt werden.
Starke Empfehlung, starker Konsens

DGVS-NET-Empfehlung 2.19: Ein direkter Vergleich der CgA Ergebnisse zwischen verschiedenen Assays ist nicht möglich und Bestimmungen für die Verlaufskontrolle von CgA sollen immer nur mit dem gleichen Assay vorgenommen werden.
Starke Empfehlung, starker Konsens

DGVS-NET-Empfehlung 2.20: Chromogranin A soll nicht als Screeningparameter für einen NET, sondern nur bei histologisch gesichertem NET als Tumormarker für die Steuerung der Therapie und Nachsorge durchgeführt werden.
Starke Empfehlung, starker Konsens

DGVS-NET-Empfehlung 2.21: Eine gleichzeitige Medikation mit PPI soll bei der Interpretation berücksichtigt werden.
Starke Empfehlung, starker Konsens

DGVS-NET-Empfehlung 2.22: Wenn klinisch möglich soll für die Bestimmung von Chromogranin A eine Protonenpumpen-Inhibitor-Therapie für mindestens 3 Halbwertszeiten (10–14 Tage) abgesetzt werden.
Starke Empfehlung, starker Konsens

DGVS-NET-Empfehlung 2.23: Bei CgA-Erhöhung ohne bisherigen NEN Nachweis sollen alle möglichen Faktoren die zu einer unspezifischen Erhöhung der CgA-Spiegel beitragen können (Niereninsuffizienz, Herzinsuffizienz, chron. atrophe Gastritis, PPI Therapie, HP-assoziierte Gastritis, Durchfallerkrankungen, ...) bei der Interpretation berücksichtigt und wenn möglich ausgeschlossen werden.
Starke Empfehlung, starker Konsens

5-Hydroxyindolessigsäure (5-HIES)

DGVS-NET-Empfehlung 2.24: Bei V.a. NET des Jejunums/Ileums soll zusätzlich und unabhängig vom Vorliegen einer dem Karzinoid-Syndrom entsprechenden Symptomatik eine 5-HIES-Bestimmung erfolgen.
Starke Empfehlung, Konsens

DGVS-NET-Empfehlung 2.25: Für die Zeit der Urinsammlung sollen interferierende Nahrungsmittel und – sofern klinisch vertretbar – Medikamente vermieden werden und der Patient soll über die genauen Sammelbedingungen in Form einer schriftlichen Anleitung informiert werden.
Starke Empfehlung, starker Konsens

DGVS-NET-Empfehlung 2.26: Bei ausreichender methodischer Qualität der Bestimmung und der Sammelmethode und geringem klinischem Verdacht kann auch zum Zeitpunkt der Erstdiagnose eine einmalige Bestimmung ausreichend sein, bei grenzwertigen Befunden oder starkem klinischem Verdacht sollte eine Mehrfachbestimmung durchgeführt werden.
Empfehlung, starker Konsens

DGVS-NET-Empfehlung 2.27: Eine Bestimmung von Serotonin im Serum sollte aufgrund von starken individuellen Schwankungen und methodischen Problemen routinemäßig nicht durchgeführt werden.
Empfehlung, Konsens

Neuronen-spezifische Enolase (NSE)

DGVS-NET-Empfehlung 2.28: Bei NEC sollte neben Chromogranin A zumindest einmalig auch NSE bestimmt werden.
Empfehlung, Konsens

Carcinoembryonales Antigen (CEA)

DGVS-NET-Empfehlung 2.29: Bei MANEC sollte neben Chromogranin A auch CEA bestimmt werden.
Empfehlung, starker Konsens

Spezielle Labordiagnostik

DGVS-NET-Empfehlung 2.30: Die Bestimmung weiterer biochemischer Parameter soll nur bei entsprechender klinischer Symptomatik erfolgen.
Starke Empfehlung, starker Konsens

Karzinoid-Syndrom

DGVS-NET-Empfehlung 2.31: Bei Verdacht auf ein Karzinoid-Syndrom soll eine Bestimmung von 5-HIES im 24-Stunden Sammelurin durchgeführt werden.
Starke Empfehlung, starker Konsens

Zollinger-Ellison Syndrom / Gastrinom

DGVS-NET-Empfehlung 2.32: Die Diagnose eines Zollinger-Ellison-Syndroms (ZES) / Gastrinoms soll durch den Nachweis von erhöhten Nüchterngastrinspiegeln im Serum bei gleichzeitigem Nachweis einer verstärkten Magensäuresekretion durch den Nachweis eines erniedrigten Magensaft pH <2 gestellt werden.
Starke Empfehlung, starker Konsens

DGVS-NET-Empfehlung 2.33: Sind die Gastrinspiegel im Grenzbereich erhöht und liegt der pH unter 2 soll zur weiteren Differentialdiagnose ein Sekretin-Test durchgeführt werden.
Starke Empfehlung, starker Konsens

DGVS-NET-Empfehlung 2.34: Für die Diagnostik eines Gastrinoms sollen nur spezifische Gastrinassays herangezogen werden.
Starke Empfehlung, starker Konsens

DGVS-NET-Empfehlung 2.35: Wenn klinisch möglich, sollten die PPI für 10-14 Tage vor dem Test abgesetzt und durch H2-Blocker ersetzt werden. Letztere sollten – soweit klinisch möglich – 48 Stunden vor dem Test abgesetzt werden.
Empfehlung, starker Konsens

DGVS-NET-Empfehlung 2.36: Bei eingeschränkter Expertise oder Nichtverfügbarkeit der notwendigen methodischen Voraussetzungen sollte der Patient zur Diagnostik in ein erfahrenes NET-Zentrum überwiesen werden.
Empfehlung, starker Konsens

DGVS-NET-Empfehlung 2.37: Bei allen gesicherten Gastrinomen sollte, wenn keine Gendiagnostik zum Ausschluss oder Nachweis einer MEN1 erfolgt, zumindest einmalig eine Bestimmung von Serumcalcium, PTH und Prolaktin durchgeführt werden.
Empfehlung, starker Konsens

Insulinom

DGVS-NET-Empfehlung 2.38: Für eine laborchemische Sicherung eines Insulinoms soll eine faktitielle Ursache einer Hypoglykämie durch die gleichzeitige Bestimmung von Insulin, Proinsulin und C-Peptid sowie ggfs. durch ein Drogen-Screening auf Sulfonylharnstoffe oder andere Insulinsekretagoga im Serum und Urin zum Zeitpunkt einer Hypoglykämie ausgeschlossen werden.
Starke Empfehlung, starker Konsens

DGVS-NET-Empfehlung 2.39: Zum Nachweis eines Insulinoms soll ein 72-Stunden-Hungerversuch durchgeführt werden.
Starke Empfehlung, starker Konsens

DGVS-NET-Empfehlung 2.40: Der 72-Stunden-Hungerversuch sollte in einem erfahrenen Zentrum stationär durchgeführt werden.
Empfehlung, starker Konsens

DGVS-NET-Empfehlung 2.41: Das Verhältnis von Insulin/Glukose soll nicht zur Diagnosestellung herangezogen werden.
Starke Empfehlung, starker Konsens

Magen NET

DGVS-NET-Empfehlung 2.42: Zum Nachweis einer atrophen Gastritis kann neben einer Mapping-Biopsie der Magenschleimhaut eine Serumgastrin- und pH-Magensaftbestimmung durchgeführt werden.
Empfehlung offen, starker Konsens

DGVS-NET-Empfehlung 2.43: Bei Nachweis einer chronisch atrophen Gastritis sollte zusätzlich ein Blutbild, Vitamin B₁₂-Spiegel, TSH und ggf. Intrinsic Faktor- und Parietalzellantikörper bestimmt werden.
Empfehlung, starker Konsens

Duodenale NET

DGVS-NET-Empfehlung 2.44: Neben CgA kann die Bestimmung des Serum-Gastrin als zusätzlicher Laborparameter auch beim klinisch asymptomatischen Patienten sinnvoll sein.
Empfehlung offen, starker Konsens

DGVS-NET-Empfehlung 2.45: Bei periampullären NET sollte an eine Assoziation mit einer Neurofibromatose von Recklinghausen gedacht und nach entsprechenden klinischen Manifestationen gesucht werden.
Empfehlung, starker Konsens

Pankreatische NET

DGVS-NET-Empfehlung 2.46: Bei klinischem Verdacht auf ein VIPom sollte zur Diagnosesicherung VIP im Serum bestimmt werden.
Empfehlung, starker Konsens

DGVS-NET-Empfehlung 2.47: Bei klinischem Verdacht auf ein Glukagonom sollte zur Diagnosesicherung eine Bestimmung von Glukagon durchgeführt werden.
Empfehlung, starker Konsens

DGVS-NET-Empfehlung 2.48: Bei pankreatischen NET sollte im Hinblick auf eine mögliche Assoziation mit einer MEN1 einmalig eine Bestimmung von Serumcalcium, PTH und Prolaktin durchgeführt werden.
Empfehlung, starker Konsens

MEN1

DGVS-NET-Empfehlung 2.49: Eine MEN1 Gendiagnostik sollte erwogen werden bei familiärer Häufung von NET, bei multiplen pankreatischen NET, bei Gastrinomen, bei Insulinomen insbesondere, wenn das Lebensalter unter 30 Jahren liegt oder bei Vorliegen von mindestens zwei MEN1 typischen Tumoren.
Empfehlung, starker Konsens

DGVS-NET-Empfehlung 2.50: Bei duodenalen oder pankreatischen NEN im Rahmen einer MEN1 kann zusätzlich zu Chromogranin A auch PP bestimmt werden.
Empfehlung offen, starker Konsens

DGVS-NET-Empfehlung 2.51: Zum Nachweis anderer MEN1 assoziierter Tumormanifestationen sollen zudem Serumcalcium, PTH und Prolaktin bestimmt werden.
Starke Empfehlung, starker Konsens

DGVS-NET-Empfehlung 2.52: Bei duodenalen oder pankreatischen NET im Rahmen einer MEN1 soll unabhängig von der Klinik auch eine Gastrinbestimmung erfolgen.
Starke Empfehlung, starker Konsens

DGVS-NET-Empfehlung 2.53: Weitere Diagnostik wie Insulin, C-Peptid und Hungerversuch, IGF-1, Dexamethason- Hemmtest, VIP oder Glukagon sollten bei klinischem Verdacht bestimmt werden.
Empfehlung, Konsens

Bildgebende Diagnostik

Nuklearmedizinische Verfahren

DGVS-NET-Empfehlung 2.54: Eine initiale SSR-Bildgebung soll bevorzugt mittels PET/CT bei jedem NET G1 oder NET G2 erfolgen. Ausnahmen hiervon sind: Magen-NET Typ I und Rektum-NET G1 (jeweils <1 cm und ohne Risikofaktoren), und der Zufallsbefund eines Appendix-NET (<1 cm) ohne Risikofaktoren.
Starke Empfehlung, starker Konsens

DGVS-NET-Empfehlung 2.55: Soweit möglich und verfügbar soll die funktionelle SSR Bildgebung mittels einem SSTR- PET/CT erfolgen.
Starke Empfehlung, starker Konsens

DGVS-NET-Empfehlung 2.56: Eine funktionelle SSR-Bildgebung idealerweise als SSR-PET/CT kann bei morphologisch gut differenzierten NET G3 (nach WHO Klassifikation 2017 für NEN des Pankreas) zumindest einmalig durchgeführt werden, da diese Untergruppe trotz des höheren Proliferationsgrades häufig noch eine Expression des SSR aufweist und sich hieraus evtl. therapeutische Konsequenzen ergeben können.
Empfehlung offen, starker Konsens

DGVS-NET-Empfehlung 2.57: Bei NEC G3 kann ein FDG PET/CT zum initialen Staging, Restaging und zur Rezidivdiagnostik indiziert sein.
Empfehlung offen, starker Konsens

DGVS-NET-Empfehlung 2.58: Die MIBG-Szintigraphie sollte nicht als Standardverfahren bei G1-G2 NET angewandt werden.
Empfehlung, starker Konsens

CT/MRT

DGVS-NET-Empfehlung 2.59: Für die Primärdiagnostik von abdominellen NET oder Metastasen soll eine Schnittbildgebung mittels hochauflösender Multidetektor-CT (in resultierender Schichtdicke von ≤2 mm) mit Kontrastmittel (3 Phasen, inkl. früharterieller Phase) oder eine KM-unterstützte MRT durchgeführt werden, gegebenenfalls in Kombination mit einer funktionellen SR-PET, wenn das Hybridgerät den oben genannten vollen diagnostischen Spezifikationen entspricht.
Starke Empfehlung, starker Konsens

DGVS-NET-Empfehlung 2.60: Für den Nachweis pulmonaler Metastasen oder eines pulmonalen Primarius sollte eine CT durchgeführt werden, welche ggf. in eine PET/CT-Untersuchung integriert sein kann, wenn die damit verbundenen qualitativen Abstriche der CT klinisch akzeptabel erscheinen.
Empfehlung, Konsens

DGVS-NET-Empfehlung 2.61: Bei entsprechender Verfügbarkeit und gesicherter (und zum CT vergleichbarer) Qualität sollte in Fällen mit absehbaren, langfristigen, regelmäßigen abdominellen Verlaufskontrollen aus Strahlenschutzgründen einer MRT gegenüber der CT der Vorzug gegeben werden.
Empfehlung, starker Konsens

DGVS-NET-Empfehlung 2.62: Für den Nachweis von Lebermetastasen kann bei entsprechender Fragestellung die Durchführung einer MRT gegenüber einer CT vorteilhaft sein.
Empfehlung offen, starker Konsens

Sonographie

DGVS-NET-Empfehlung 2.63: Eine transabdominelle Ultraschalluntersuchung kann eine sinnvolle Ergänzung oder Alternative zu einer abdominellen Schnittbildgebung mittels CT oder MRT bei der bildgebenden Verlaufskontrolle sein.
Empfehlung offen, Konsens

Endosonographie

Echokardiographie

DGVS-NET-Empfehlung 2.64: Eine transthorakale Echokardiographie (TTE) sollte bei allen Patienten mit einem Karzinoid- Syndrom zumindest im Rahmen der Primärdiagnostik einmalig zum Ausschluss eines Hedinger-Syndromes durchgeführt werden.
Empfehlung, starker Konsens

Diagnostik bei CUP

DGVS-NET-Empfehlung 2.65: Als diagnostische Mittel können beim CUP-Syndrom folgende Untersuchungen zum Einsatz kommen: CT-Abdomen, MRT-Sellink, Hydro-CT, Ileocoloskopie, ÖGD, obere Endosonographie, SSR-PET-CT.
Empfehlung offen, Konsens

Nachsorge und Verlaufskontrolle

Nachsorge bei Z.n. R0-Resektion

DGVS-NET-Empfehlung 2.66: Eine Nachsorge soll bei allen NET (mit Ausnahme der in Empfehlung 68 ausgeführten Appendix NET) auch bei Zustand nach R0 Resektion und ohne Nachweis einer Metastasierung erfolgen und richtet sich in Ihrer Art und Häufigkeit nach der Tumorentität.
Starke Empfehlung, starker Konsens

DGVS-NET-Empfehlung 2.67: Bei Patienten mit Appendektomie und R0 Resektion eines NET der Appendix (pT1, <1cm ohne Risikofaktoren) sollte auf eine spezifische Tumornachsorge verzichtet werden.
Empfehlung, starker Konsens

DGVS-NET-Empfehlung 2.68: Für die laborchemische Nachsorge nach R0 Resektion kann die Bestimmung von Chromogranin A unter Berücksichtigung der oben genannten Einschränkungen als allgemeiner neuroendokriner Tumormarker im Rahmen der Nachsorgeuntersuchung bestimmt werden.
Empfehlung offen, Konsens

DGVS-NET-Empfehlung 2.69: Die bildgebenden Verlaufskontrollen sollen mindestens eine CT oder MRT und in größeren Intervallen auch eine Somatostatinrezeptor-Bildgebung, optimalerweise mittels PET/CT beinhalten.
Starke Empfehlung, Konsens

DGVS-NET-Empfehlung 2.70: Eine Somatostatinrezeptor-Bildgebung sollte bei NET G1/2 im Rahmen der initialen Diagnostik optimalerweise mittels PET/CT erfolgen, dann alle 1-3 Jahre, bzw. im Verlauf immer dann, wenn sich daraus therapeutische Konsequenzen ableiten lassen oder eine Änderung des therapeutischen Konzeptes geplant ist.
Empfehlung, Konsens

Nachsorgeintervalle bei R0 resezierten NEN

DGVS-NET-Empfehlung 2.71: Die Zeitabstände der bildgebenden und laborchemischen Verlaufskontrolle sollten sich an der proliferativen Aktivität des Tumors orientieren. Bei NET G1 sollte diese zunächst alle 6-12 Monate erfolgen, bei NET G2 alle 6 Monate, während bei NET/NEC G3 initial mindestens alle 3 Monate eine bildgebende Verlaufskontrolle erfolgen sollte.
Empfehlung, starker Konsens

DGVS-NET-Empfehlung 2.72: Bei fehlendem Tumornachweis unter fortgesetzter bildgebender Verlaufskontrolle kann eine sukzessive Verlängerung der Nachsorgeintervalle gerechtfertigt sein.
Empfehlung offen, starker Konsens

Dauer der Nachsorge bei R0 resezierten NEN

DGVS-NET-Empfehlung 2.73: Aufgrund des meist langsamen Tumorwachstums insbesondere gut differenzierter NET soll eine langfristige ggfs. auch lebenslange Tumornachsorge erfolgen.
Starke Empfehlung, starker Konsens

DGVS-NET-Empfehlung 2.74: Eine Nachsorge sollte auch nach erfolgter kompletter Tumorentfernung und fehlendem Nachweis einer Metastasierung über einen Zeitraum von mindestens 10–15 Jahren durchgeführt werden.
Empfehlung, starker Konsens

DGVS-NET-Empfehlung 2.75: Die Nachsorgeintervalle und Nachsorgedauer sollte in Abhängigkeit von der Tumorentität und Tumorbiologie individuell festgelegt werden.
Empfehlung, starker Konsens

Verlaufskontrolle bei metastasierter Situation

DGVS-NET-Empfehlung 2.76: Bei Patienten mit inoperablem Rest- oder Rezidivtumor und bei Vorliegen von Metastasen soll eine regelmäßige laborchemische und bildgebende Verlaufskontrolle durchgeführt werden.
Starke Empfehlung, starker Konsens

DGVS-NET-Empfehlung 2.77: Die Zeitabstände der bildgebenden und laborchemischen Verlaufskontrollen sollten sich an der proliferativen Aktivität des Tumors, der durchgeführten Therapie, der Wachstumskinetik des Tumors und der speziellen NET-Entität orientieren. Als grobe Orientierung sollte bei NET G1 diese zunächst alle 6-12 Monate erfolgen, bei NET G2 alle 6 Monate, während bei NET/NEC G3 initial mindestens alle 3 Monate eine bildgebende Verlaufskontrolle erfolgen sollte.
Empfehlung, starker Konsens

DGVS-NET-Empfehlung 2.78: Bei stabiler Befundsituation und ohne Hinweise für einen Tumorprogress kann eine Verlängerung der oben genannten Nachsorgeintervalle gerechtfertigt sein.
Empfehlung offen, starker Konsens

Labordiagnostik in der Verlaufskontrolle

DGVS-NET-Empfehlung 2.79: Bei der laborchemischen Diagnostik soll Chromogranin A als Tumormarker im Rahmen der Verlaufskontrollen bei jedem NET mit initial erhöhtem Chromogranin A bestimmt werden.
Starke Empfehlung, starker Konsens

DGVS-NET-Empfehlung 2.80: Bei NEC kann zusätzlich die Bestimmung von NSE zur Verlaufsbeurteilung herangezogen werden.
Empfehlung offen, starker Konsens

DGVS-NET-Empfehlung 2.81: Bei Patienten mit einem initial erhöhten Tumormarker oder Hormonparameter (insbes. 5-HIES) sollte dieser Tumormarker zusätzlich zur laborchemischen Verlaufskontrolle herangezogen werden.
Empfehlung, starker Konsens

DGVS-NET-Empfehlung 2.82: Eine Bestimmung weiterer Hormonparameter soll nur bei spezifischer Symptomatik durchgeführt werden.
Starke Empfehlung, Konsens

DGVS-NET-Empfehlung 2.83: Bei MEN1 soll die Bestimmung von Ca, PTH, Prolaktin, IGF-1, Gastrin und Nüchtern-Glukose ohne klinische Auffälligkeiten in der Routinenachsorge jährlich bestimmt werden.
Starke Empfehlung, starker Konsens

DGVS-NET-Empfehlung 2.84: Weitere spezifische Tumormarker und Hormontests (z.B. Dexamethason-Hemmtest) sollten nur bei klinischer Symptomatik durchgeführt werden.
Empfehlung, starker Konsens

Bildgebung in der Verlaufskontrolle

DGVS-NET-Empfehlung 2.85: Für die bildgebenden Verlaufskontrollen soll eine schnittbildgebende Diagnostik entweder mittels CT oder MRT erfolgen, sowie im Intervall auch eine Somatostatinrezeptor-Bildgebung, optimalerweise mittels PET/CT.
Starke Empfehlung, starker Konsens

DGVS-NET-Empfehlung 2.86: Die Auswahl des bildgebenden Verfahrens (CT, MRT) sollte sich an individuellen Besonderheiten (Patienten-Alter, Lokalisation des Tumors/der Metastasen), der Verfügbarkeit, der lokalen Expertise und der im Verlauf erfolgten Therapie orientieren.
Empfehlung, starker Konsens

DGVS-NET-Empfehlung 2.87: Aufgrund der kumulativen Strahlenexposition im Rahmen einer repetitiven Bildgebung sollte insbesondere bei jungen Patienten (v.a. junge Frauen im reproduktionsfähigen Alter) bei vergleichbarer diagnostischer Aussagekraft der MRT der Vorzug gegeben werden.
Empfehlung, starker Konsens

DGVS-NET-Empfehlung 2.88: Eine Somatostatinrezeptor-Bildgebung sollte vorzugsweise mittels PET/CT bei metastasierten NET (G1-3) im Rahmen der initialen Diagnostik erfolgen, um das Ausmaß der Metastasierung einschätzen zu können und um die Möglichkeit einer Peptid-Radiorezeptortherapie zu überprüfen.
Empfehlung, starker Konsens

DGVS-NET-Empfehlung 2.89: Im weiteren Verlauf sollte diese bei vorhandenem Speicherverhalten wiederholt werden, wenn sich daraus therapeutische Konsequenzen ableiten lassen oder eine Änderung des therapeutischen Konzeptes geplant ist.
Empfehlung, starker Konsens

Pathologie allgemein

DGVS-NET-Empfehlung 2.1: Histopathologische Befunde aus Biopsaten sollen als minimale Informationen die histologische Klassifikation (NET oder NEC), den Differenzierungsgrad (hoch differenziert versus niedrig differenziert) und das proliferationsbasierte Grading mit Angabe des Ki-67- (Mib1‑) Index beinhalten.
Starke Empfehlung, starker Konsens

DGVS-NET-Empfehlung 2.2: Bei Resektaten soll neben der histologischen Klassifikation und dem proliferationsbasierten Grading die TNM-Klassifikation in der aktuellen Version angegeben werden, welche üblicherweise das T-, N-, M-, L-, V- und Pn-Stadium enthält. Zusätzlich soll der R-Status (Resektionsrandstatus) angegeben werden bezogen auf das Resektat, sowie Angaben zur Gefäßinvasion und Perineuralscheideninfiltration.
Starke Empfehlung, starker Konsens

Kommentar

Die TNM-Klassifikation orientiert sich an der UICC-Klassifikation (8. Auflage) und der überarbeiteten ENETS-Leitlinie zur Pathologie-Diagnostik und Risikostratifizierung von neuroendokrinen Neoplasien^[2].

In den Organregionen Appendix und Pankreas bestehen zwischen der UICC- und der ENETS-Klassifikation Unterschiede. Hier empfiehlt sich die Angabe beider Klassifikationen im histopathologischen Befundbericht^[3].

DGVS-NET-Empfehlung 2.3: Eine erneute Histologiegewinnung sollte bei Abweichen des klinischen Verlaufs von der gestellten histologischen Diagnose erwogen werden.
Empfehlung, starker Konsens

DGVS-NET-Empfehlung 2.4: Bei der histologischen Aufarbeitung aller NEN-Präparate des Gastrointestinaltraktes sollen eine Hämatoxylin-Eosin (HE) und PAS-Färbung erfolgen, um insbesondere die Morphologie hinsichtlich der Differenzierung gut vs. gering differenziert vornehmen zu können.
Starke Empfehlung, starker Konsens

Kommentar

Die HE-Färbung ist die Standardfärbung in der diagnostischen Histopathologie. Die PAS Färbung ist in vielen Fällen ergänzend hilfreich bezüglich der Fragestellung, ob in den Tumorzellen neurosekretorische Vesikel enthalten sind. Diese sind in aller Regel in der PAS Färbung negativ (im Gegensatz zu den schleimbildenden Adenokarzinomen, diese sind in der PAS Färbung positiv). Die Einordnung einer NEN als hoch differenziert (NET) oder niedrig differenziert wird konventionell morphologisch entsprechend den Vorgaben der WHO vorgenommen^[2][4].

DGVS-NET-Empfehlung 2.5: Zudem soll die immunhistochemische Analyse der beiden generellen neuroendokrinen Marker Synaptophysin und Chromogranin A erfolgen. Die Kombination von Synaptophysin und Chromogranin A soll primär durchgeführt werden.
Starke Empfehlung, starker Konsens

Kommentar

Für die Diagnosestellung einer NEN ist der Nachweis neurosekretorischer Vesikelproteine definierend. Diese liegen in zwei Formen vor, i.e. small dense core oder large dense core Vesikel. Small dense core Vesikel sind in NEN nahezu ubiquitär vertreten. Synaptophysin weist daher als Marker von small dense core Vesikeln eine sehr hohe Sensitivität für die Diagnostik von NEN auf, jedoch im Einzelfall eine mangelnde Spezifität^[2][4]. Large dense core Vesikel sind nur in einem Teil der NEN nachweisbar. Chromogranin A weist als Marker für diese Vesikel eine sehr hohe Spezifität, jedoch insbesondere bei NEC eine mangelnde Sensitivität auf^[2][4]. Im Einzelfall kann eine ergänzende Analyse des CD56-Antigens hilfreich sein und in Erwägung gezogen werden. Der Routineeinsatz des CD56-Antigens zur differentialdiagnostischen Fragestellung des Vorliegens einer NEN wird jedoch wegen der mangelhaften Spezifität nicht empfohlen^[2][4]. Die Analyse weiterer Markerproteine wird zur differentialdiagnostischen Abgrenzung gegenüber anderen Tumorentitäten empfohlen (z.B. Paragangliom, malignes Melanom, Lymphom, gering differenziertes Karzinom und Tumoren mit klein-rund-blauzelliger Differenzierung)^[2][4].

DGVS-NET-Empfehlung 2.6: Die Bestimmung der Proliferationsrate soll immunhistochemisch mittels anti-Ki67 Antikörper (Mib1) erfolgen.
Starke Empfehlung, starker Konsens

Kommentar

Die Analyse einer repräsentativen Paraffin-eingebetteten Gewebeprobe ist ausreichend. Bei größeren Operations-Präparaten empfiehlt es sich aufgrund einer möglicherweise vorliegenden Tumorheterogenität, die Analyse sowohl am Primarius als auch an repräsentativem Metastasengewebe vorzunehmen^[2][5][6].

Die Quantifizierung des Ki67-Antigens kann optional ergänzt werden durch die konventionell morphologische Analyse der Mitosen. Die Bestimmung von Ki67 ist jedoch präziser und reproduzierbarer als die Analyse der Mitoserate^[2][5][6].

DGVS-NET-Empfehlung 2.7: Die Quantifizierung der Ki67 (MIB1)-positiven Tumorzellkerne soll bezogen auf alle Tumorzellkerne in einem gegebenen Areal erfolgen.
Starke Empfehlung, starker Konsens

DGVS-NET-Empfehlung 2.8: Die Quantifizierung soll bei geringer mikroskopischer Vergrößerung in den proliferationsaktivsten Arealen erfolgen (hot spots).
Starke Empfehlung, starker Konsens

DGVS-NET-Empfehlung 2.9: Die Zählung der positiven Zellen soll mindestens in einem high power field (∼0,2 mm², ca. 500–2000 Tumorzellen) durchgeführt werden.
Starke Empfehlung, starker Konsens

Kommentar zu 2.7-2.9:

Die Auszählung kann manuell oder computergestützt erfolgen. Die Auswertung kann auch an sehr kleinen Paraffin-eingebetteten Gewebeproben erfolgen, immer unter der Voraussetzung, dass ausreichend Tumorzellen erfasst sind. Eine immunhistochemische Analyse an Ausstrichpräparaten wird mangels Zuverlässigkeit nicht empfohlen^[2][7][8].

DGVS-NET-Empfehlung 2.10: Bei Erstdiagnose eines NET kann die Durchführung einer Immunhistochemie gegen den Somatostatin-Rezeptor 2A (SSTR2A) als optionale Diagnostik erfolgen, wenn klinisch gewünscht.
Empfehlung offen, Konsens

Kommentar

Die immunhistochemische Analyse des SSTR2A ersetzt keinesfalls die nuklearmedizinische Untersuchung. Die immunhistochemische Untersuchung kann insbesondere bei Erstdiagnosestellung durchgeführt werden und bietet dann einen wichtigen diagnostischen Ausgangs-Parameter. Eine kräftige membranöse Expression des SSTR2A korrespondiert in den allermeisten Fällen mit einer entsprechend positiven nuklearmedizinischen Bildgebung. Hingegen ist die immunhistochemische Negativität für den SSTR2A nicht zwangsläufig mit einer negativen nuklearmedizinischen Bildgebung korreliert^[2][9][10].

DGVS-NET-Empfehlung 2.11: Die zusätzliche immunhistochemische Analyse von Hormonen und/oder biogenen Aminen kann als optionale, klinisch orientierte Diagnostik erwogen werden. Sie bedarf einer spezifischen klinischen Fragestellung und eines klinischen Auftrags. Mögliche klinische Fragestellungen sind z.B. die Validierung der klinisch vermuteten endokrinologischen Symptomatik, Herausarbeiten von spezifischen Markern, die für eine endokrinologische Verlaufskontrolle herangezogen werden können oder bei Multifokalität von NET die Sicherung der Diagnose, dass der funktionell aktive NET reseziert wurde.
Empfehlung offen, Konsens

Kommentar

Die Analyse von spezifischen Hormonen und/oder biogenen Aminen gehört in den Bereich der optionalen Diagnostik, wie sie sehr häufig an größeren klinischen NEN Zentren nachgefragt wird. Sie setzt ein größeres Repertoire an gut standardisierten Antikörpern voraus, eine enge interdisziplinäre Zusammenarbeit und auch spezialisierte Kenntnisse zum Peptid-/Aminphänotyp von NET in definierten Abschnitten des Verdauungstraktes. Diese sind in DGVS-NET-Tabelle 2.1 zusammengefasst. Die Liste kann je nach klinischer Befundkonstellation ergänzt werden durch den Nachweis zahlreicher weiterer Hormone bei ektoper Hormonbildung (z.B. ACTH Nachweis bei Cushing Syndrom).

DGVS-NET-Tabelle 2.1: Immunhistochemische Marker bei spezifischen NET in unterschiedlichen Abschnitten des Verdauungstraktes

Pathologie spezieller Teil, organspezifische Untersuchungen

DGVS-NET-Empfehlung 2.12: Bei größeren Operationspräparaten von Patienten mit Zollinger-Ellison-Syndrom sollte eine intensivierte Gewebsaufarbeitung des Duodenums zur Identifikation des duodenalen Gastrinoms und auch bezüglich der Fragestellung einer möglichen Multifokalität Gastrin-produzierender NET erfolgen.

Kommentar

Duodenale Gastrinome treten gehäuft im Rahmen eines MEN1-Syndromes auf. Es handelt sich dann meist um winzige (<5 mm im Durchmesser große) und sehr häufig multifokal vorliegende metastasierte NET. Auch sporadische – in aller Regel solitär vorliegende – Gastrinome des Duodenums sind häufig sehr klein und können bei geringer Größe bereits metastasieren. Die bei dem Zollinger-Ellison-Syndrom zugrundeliegende Hypergastrinämie ist in der Regel verursacht durch lokoregionäre Lymphknoten- oder Lebermetastasen, die klinisch und makroskopisch meist gut abgegrenzt werden können. Der Nachweis des häufig winzigen duodenalen Primarius und weiterer möglicherweise vorliegender winziger Gastrinome und deren Vorläuferläsionen setzt jedoch eine intensive Gewebsaufarbeitung für eine Diagnosestellung voraus. Hierzu ist neben der Gewebsentnahme aus makroskopisch tumorsuspekten Arealen auch die Entnahme aus makroskopisch unauffälligen Arealen erforderlich^[11][12][13].

DGVS-NET-Empfehlung 2.13: Bei größeren Tumorpräparaten eines Glukagonoms sollte eine intensivierte Gewebsaufarbeitung bezüglich der differentialdiagnostischen Fragestellung einer Glukagon-Zell-Hyperplasie und -Neoplasie (GCHN) erfolgen.
Empfehlung, starker Konsens

Kommentar

Glukagonome treten ausschließlich im Pankreas auf. Bei Assoziation mit einem klinisch relevanten Glukagonom-Syndrom liegt meist ein fortgeschrittenes, ausgedehnt metastasiertes Tumorstadium vor. Zugrunde liegt ein solitärer metastasierter NET. Bei der seltenen Differentialdiagnose einer Glukagon-Zell-Hyperplasie und -Neoplasie (GCHN) handelt es sich um eine multifokale Tumorerkrankung des Pankreas, gekennzeichnet durch eine Glukagon-bildende Mikroadenomatose (i.e. multiple glukagon-produzierende NET <5 mm im Durchmesser). Der Nachweis von solchen multifokal vorliegenden Mikroadenomen innerhalb des Pankreas setzt bei der Organpräparation eine intensivierte Gewebeentnahme aus tumorsuspekten und auch makroskopisch unauffälligen Pankreasparenchym voraus^{[14][15][16][17]}.

DGVS-NET-Empfehlung 2.14: Bei größeren Tumorpräparaten eines Insulinoms sollte eine intensivierte Gewebsaufarbeitung bezüglich der differentialdiagnostischen Fragestellung einer Insulinomatose erfolgen.
Empfehlung, Konsens

Kommentar

Insulinome treten ausschließlich im Pankreas auf. Es handelt sich um solitäre, häufig kleine NET (<2cm im Durchmesser). Bei der seltenen Differentialdiagnose einer Insulinomatose handelt es sich um multifokale, meist sehr kleine Insulin-bildende NET. Diese liegen häufig als Mikroadenome (<5 mm im Durchmesser) vor. Der Nachweis solcher Mikroadenome und einer möglicherweise vorliegenden Multifokalität setzt bei der Organpräparation eine intensivierte Gewebeentnahme aus tumorsuspektem und auch makroskopisch unauffälligem Pankreasparenchym voraus. Auch die Abgrenzung gegenüber der Differentialdiagnose einer adulten Nesidioblastose ist nur durch die Analyse von makroskopisch unauffälligem Pankreasgewebe möglich^[18][19][20].

DGVS-NET-Empfehlung 2.15: Bei größeren Tumorpräparaten von Patienten mit MEN1-Syndrom sollte eine intensivierte Gewebsaufarbeitung bezüglich der Fragestellung einer Multifokalität und eine immunhistochemische Untersuchung von Gastrin, Serotonin, Somatostatin, Insulin und/oder Proinsulin, Glukagon sowie Pankreatischem Polypeptid bei gezielter klinischer Fragestellung durchgeführt werden.

Kommentar

Patienten mit MEN1-Syndrom zeigen häufig multiple NET im Bereich von Magen, Duodenum und Pankreas. Bei den MEN1-assoziierten NET des Magens handelt es sich in aller Regel um Histamin-produzierende Tumoren der ECL Zellen. Im Duodenum liegen gehäuft Gastrin- oder Somatostatin-produzierende NET vor. Die multifokal vorliegenden MEN1-assoziierten NET und Mikroadenome des Pankreas können das gesamte Spektrum pankreatischer Hormone exprimieren, i.e. Glukagon, Insulin, Somatostatin oder Pankreatisches Polypeptid. Auch die Expression von ektopen Hormonen ist in MEN1-assoziierten NET des Pankreas möglich. Der Nachweis der häufig sehr kleinen MEN1-assoziierten NET in den o.g. Organsystemen setzt bei der Organpräparation eine intensivierte Gewebeentnahme aus tumorsuspekten und auch makroskopisch unauffälligen Arealen voraus. Die Analyse von Peptidhormonen und/oder biogenen Aminen orientiert sich an der klinischen Fragestellung (z.B. bei Vorliegen eines Zollinger-Ellison-Syndroms der Nachweis des Gastrin-bildenden NET und ggf. dessen Metastasen, bei der Klinik einer hyperinsulinämischen persistierenden Hypoglykämie der Nachweis des Insulin-bildenden NET und ggf. dessen Metastasen etc.). ^{[11][12][13][16][21]}

Die Gewebeaufarbeitung und gezielte immunhistochemische Analyse der in aller Regel multipel vorliegenden neuroendokrinen Läsionen bedarf einer engen interdisziplinären Zusammenarbeit, insbesondere auch Kenntnis der klinisch vorliegenden Hormon-assoziierten Syndrome und deren möglichen histomorphologischen Korrelaten in den unterschiedlichen Abschnitten des Verdauungstraktes.

Unbekannter Primarius

DGVS-NET-Empfehlung 2.16: Bei NET mit unklarem Primarius sollte die Analyse der Transkriptionsfaktoren TTF1, CDX2, Isl-1 sowie ggfs. spezifischer Peptidhormone und/oder biogener Amine in Abhängigkeit der klinischen Fragestellung erwogen werden, um ggfs. dadurch Rückschlüsse auf einen möglichen Primärtumor zu erhalten.
Empfehlung, starker Konsens

Kommentar

Die klinische Fragestellung nach der Lokalisation des Primarius anhand von Metastasengewebe ist eine relativ häufige Frage, insbesondere an größeren NEN-Zentren. Sie gehört in den Bereich der klinisch orientierten optionalen Diagnostik und setzt auf Seiten der Pathologie neben einem breiten, gut etablierten Repertoire von Antikörpern grundlegende Kenntnisse zum Expressions-Spektrum von NEN in unterschiedlichen Organsystemen voraus. Einschränkend angemerkt werden muss, dass die Analyse von Transkriptionsfaktoren und biogenen Aminen/Peptidhormonen zuverlässig nur bei hoch differenzierten Tumoren (NET) angewendet werden kann. Bei gering differenzierten Neoplasien (NEC) sind organspezifische Marker nur eingeschränkt verlässlich. Eine Analyse der o.g. Marker kann hier jedoch im Einzelfall hilfreich sein^[2][22].

MANEC

DGVS-NET-Empfehlung 2.17: Bei morphologischen Hinweisen auf das Vorliegen eines gemischt Adeno-Neuroendokrinen Tumors sollen ergänzende Untersuchungen zur Diagnosesicherung eines MANEC erfolgen. Entsprechend den Vorgaben der WHO soll eine semiquantitative Festlegung und präzise Diagnosestellung der neuroendokrinen Komponente und der Adenokarzinomkomponente erfolgen. Beide Komponenten sollen getrennt diagnostiziert und im Befund dargestellt werden (alternativ Diagnosestellung einer amphikrinen Differenzierung).
Starke Empfehlung, starker Konsens

Kommentar

Für die Risikostratifizierung und die Therapie von MANEC ist die präzise Diagnostik beider im Tumor vorliegender Komponenten entscheidend. Die Therapie orientiert sich in aller Regel an der biologisch maligneren (in den meisten Befunden dominierenden) Komponente. Beide Komponenten werden entsprechend den gültigen Leitlinien diagnostiziert und prozentual angegeben .

Beim amphikrinen Phänotyp des MANEC liegen beide Phänotypen (adenoid und neuroendokrin) nicht nebeneinander, sondern in einer Tumorzelle vor. Es handelt sich meist um biologisch hoch aggressive Neoplasien. Diese treten im Verdauungstrakt gehäuft im Pankreas auf .

Allgemeine Labordiagnostik

Chromogranin A

DGVS-NET-Empfehlung 2.18: Bei allen NEN soll Chromogranin A zumindest einmalig bestimmt werden.
Starke Empfehlung, starker Konsens

Kommentar

Chromogranin A ist der wichtigste allgemeine Tumormarker für neuroendokrine Neoplasien, der sowohl bei hormonaktiven als auch bei funktionell inaktiven neuroendokrinen Tumoren erhöht sein kann. Eine Erhöhung von Chromogranin A findet sich bei fast allen Gastrinomen, sehr häufig bei Phäochromozytomen und NET des Dünndarms sowie häufig bei nicht funktionellen pankreatischen NET. Seine Bestimmung wird bei allen NEN zumindest einmalig empfohlen^{[23][24][25][26][27][28]}. Falsch negative/normale Chromogranin A Spiegel finden sich häufig bei NET des Appendix, Duodenum, Insulinomen, typischen Lungenkarzinoiden, Paragangliomen, rektalen NET und bei NEC^[24][29][30].

Chromogranin A ist bei differenzierten NET G1 und G2 sensitiver als die NSE und weist auch im Vergleich zur 5-HIES-Ausscheidung bei NET des Dünndarms eine höhere Sensitivität auf^[24][31][32]. Bei hochproliferativen NEC findet sich eine meist nur geringgradige Erhöhung von CgA bei ca. 60% der Patienten^[33][34].

Je nach Tumorentität, Tumorstadium und gewähltem cut-off weist Chromogranin A eine Sensitivität und Spezifität von 60–100% auf mit einer Sensitivität von etwa 30% bei lokoregionalen NET und 70% bei Patienten mit metastasierten NET. Bei Vorliegen eines metastasierten NET werden Spezifitäten von bis zu 100% angegeben.^{[23][24][25][32][35][36][37][38][39][40][41][42][43]}.

Die Höhe des Chromogranin-A-Spiegels ist abhängig vom Tumorvolumen und kann als prognostischer Faktor oder als Hinweis für ein Rezidiv beziehungsweise Tumorprogress dienen, auch wenn die Korrelation hierzu nicht in allen Studien sehr eng ist^{[24][31][34][37][44][45][46][47][48][49][50][51][52][53]}.

Bei Patienten mit NET, die mit SSA behandelt werden, kann die Korrelation zwischen der Tumormasse und Chromogranin A verloren gehen oder abgeschwächt werden, da SSA die Synthese und Sekretion von Chromogranin A hemmen. Dies muss bei der Interpretation der Chromogranin A-Werte berücksichtigt werden und wenn möglich sollten Verlaufskontrollen immer zum gleichen Zeitpunkt des SSA Injektionsintervalls durchgeführt werden^{[30][41][42][48]}.

DGVS-NET-Empfehlung 2.19: Ein direkter Vergleich der CgA Ergebnisse zwischen verschiedenen Assays ist nicht möglich und Bestimmungen für die Verlaufskontrolle von CgA sollen immer nur mit dem gleichen Assay vorgenommen werden.
Starke Empfehlung, starker Konsens

Kommentar

Eine Vielzahl von Methoden wird zur Bestimmung von Chromogranin A eingesetzt und die Referenzbereiche zeigen eine große Schwankungsbreite in Abhängigkeit von den eingesetzten Bestimmungsmethoden, dem Anteil an miterfassten Fragmenten und den angesetzten Grenzwerten. So schwanken die Sensitivitäten im direkten Vergleich von drei kommerziell verfügbaren Assays zwischen 67% und 93%, was in zwei prospektiven multizentrischen Studien zu einer klinischen Diskordanz in 36% und einer sehr hohen Variabilitätsrate zwischen verschiedenen klinischen Laboren geführt hat^{[38][54][55][56][57][58]}. Ein wesentlicher Grund für die starke Interassay-Variabilität ist neben einem fehlenden internationalen Standard die Anwesenheit von zahlreichen proteolytischen Fragmenten von Chromogranin A, wobei dem Nachweis des intakten Chromogranin A eine höhere Sensitivität für die Diagnose eines NET zugesprochen wird^[35][59]. Ein direkter Vergleich der CgA-Ergebnisse zwischen den verschiedenen Assays ist daher nicht möglich und Bestimmungen für die Verlaufskontrolle sollten immer nur mit dem gleichen Assay vorgenommen werden^[23][55].

DGVS-NET-Empfehlung 2.20: Chromogranin A soll nicht als Screeningparameter für einen NET, sondern nur bei histologisch gesichertem NET als Tumormarker für die Steuerung der Therapie und Nachsorge durchgeführt werden.
Starke Empfehlung, starker Konsens

Kommentar

Aufgrund zahlreicher, nicht mit einem NET assoziierten Ursachen, die zu einer Chromogranin-A-Erhöhung führen können, ist Chromogranin A nicht als diagnostischer Marker für den Nachweis eines neuroendokrinen Tumors geeignet. So zeigte sich in einer multizentrischen prospektiven Studie nur eine Sensitivität von 71–83% für die Diskriminierung zwischen gesunden Kontrollen und Patienten mit einem NET^[38]. Falsch hohe Werte werden gefunden bei eingeschränkter Nierenfunktion, M. Parkinson, Schwangerschaft, unbehandelter Hypertonie, Glucocorticoidexzess, entzündlichen Darmerkrankungen, Lebererkrankungen, bei Hypergastrinämie aufgrund einer chronisch atrophen Gastritis Typ A, PPI-Einnahme, Helicobacter pylori assoziierter Gastritis und beim Vorhandensein von heterophilen Antikörpern aber auch bei nicht-neuroendokrinen Tumoren kann Chromogranin A in 10–30% der Fälle erhöht sein, wie zum Beispiel bei Pankreas-, Prostata- und Mammakarzinomen, multiplen Myelomen und HCC, sodass Chromogranin A kein geeigneter Parameter für ein Screening bzgl. eines neuroendokrinen Tumors ist^{[24][30][36][55][60][61][62][63][64]}. Bei fortgeschrittener Niereninsuffizienz kann Chromogranin A aufgrund seiner renalen Elimination nicht als Tumormarker eingesetzt werden, da die Spiegel mit zunehmender Nierenfunktionseinschränkung zunehmend ansteigen, nicht durch eine Dialyse abgesenkt werden und bei terminaler Niereninsuffizienz zum Teil sehr hohe Werte gemessen werden^[65][66].

DGVS-NET-Empfehlung 2.21: Eine gleichzeitige Medikation mit PPI soll bei der Interpretation berücksichtigt werden.
Starke Empfehlung, starker Konsens

DGVS-NET-Empfehlung 2.22: Wenn klinisch möglich soll für die Bestimmung von Chromogranin A eine Protonenpumpen-Inhibitor-Therapie für mindestens 3 Halbwertszeiten (10–14 Tage) abgesetzt werden.
Starke Empfehlung, starker Konsens

Kommentar

Die höchsten, nicht mit einem NET assoziierten Chromogranin-A-Spiegel finden sich im Zusammenhang mit einer ECL-Hyperplasie im Rahmen einer Hypergastrinämie, wie sie bei der chronisch atrophischen Gastritis und unter Protonenpumpen-Inhibitor-Therapie mit zunehmender Dauer bei über 60% der Patienten gefunden wird und die auch bei Vorliegen eines NET zu einem weiteren Anstieg der Chromogranin-A-Spiegel führen kann. Da selbst niedrig dosierte PPI und zu einem geringeren Ausmaß auch H2-Rezeptor-Antagonisten bereits nach kurzer Zeit zu einem signifikanten Anstieg der Chromogranin A-Spiegel führen können und die Chromogranin-A-Spiegel bereits 5 Tage nach dem Absetzen bereits wieder signifikant abfallen, muss eine Begleitmedikation mit einem Säureblocker bei der Interpretation unbedingt berücksichtigt und – wenn klinisch möglich – vor der Bestimmung für 1–2 Wochen pausiert werden^{[60][64][67][68]}. Auch wenn nach Meinung vieler Experten eine CgA-Bestimmung zur Verlaufskontrolle bei gesicherter Diagnose eines NET und stabiler Medikation auch unter fortlaufender PPI-Therapie sinnvoll sein kann, muss bei der Interpretation berücksichtigt werden, dass bei Patienten ohne NET mit zunehmender Dauer einer PPI-Therapie ein deutlicher Anstieg der Chromogranin-A-Spiegel beschrieben wurde^[68].

DGVS-NET-Empfehlung 2.23: Bei CgA-Erhöhung ohne bisherigen NEN Nachweis sollen alle möglichen Faktoren die zu einer unspezifischen Erhöhung der CgA-Spiegel beitragen können (Niereninsuffizienz, Herzinsuffizienz, chron. atrophe Gastritis, PPI Therapie, HP-assoziierte Gastritis, Durchfallerkrankungen, ...) bei der Interpretation berücksichtigt und wenn möglich ausgeschlossen werden.
Starke Empfehlung, starker Konsens

Kommentar

Obwohl die Bestimmung von Chromogranin A nicht als Screeninguntersuchung auf das Vorliegen eines NET geeignet ist und von allen Fachgesellschaften in dieser Indikation abgelehnt wird, stellt die differentialdiagnostische Abklärung eines erhöhten Chromogranin-A-Spiegels bei Patienten ohne bisherigen Nachweis eines NET ein sehr häufiges klinisches Problem dar, was oft zu einer starken Verunsicherung des Patienten und einer nicht unerheblichen Mehrdiagnostik führt, die bis hin zu einer funktionellen Bildgebung reichen kann. Um den diagnostischen Aufwand so gering wie möglich zu halten, sollten daher zunächst alle oben genannten Faktoren, die zu einer nicht NET-spezifischen Erhöhung führen können, erfasst, wenn möglich behoben und bei der Interpretation berücksichtigt werden. Die häufigsten Ursachen einer unspezifischen Chromogranin-A-Erhöhung – die selten das 4- bis 5-Fache des oberen Normbereichs überschreitet – sind eine Niereninsuffizienz, eine atrophe Gastritis und vor allem die Säureblockade mit PPI. So kann oft bereits das Pausieren einer säureblockierenden Therapie mit anschließender Verlaufskontrolle zu einer Normalisierung der Chromogranin-A-Spiegel führen^{[23][30][55][64]}.

5-Hydroxyindolessigsäure (5-HIES)

DGVS-NET-Empfehlung 2.24: Bei V.a. NET des Jejunums/Ileums soll zusätzlich und unabhängig vom Vorliegen einer dem Karzinoid-Syndrom entsprechenden Symptomatik eine 5-HIES-Bestimmung erfolgen.
Starke Empfehlung, Konsens

Kommentar

Die 5-Hydroxyindolessigsäure (5-HIES) ist das Abbauprodukt von Serotonin, welches von vielen neuroendokrinen Tumoren vor allem des Dünndarms sezerniert wird und maßgeblich an der Entstehung des klinischen Krankheitsbildes des Karzinoid-Syndroms mit wässrigen Diarrhoen und Flushing und einer desmoplastischen Reaktion des Bindegewebes beteiligt ist. Die Bestimmung von 5-HIES im 24-Stunden-Sammelurin ist neben CgA der wichtigste Laborparameter für den Nachweis und die Verlaufskontrolle eines fortgeschrittenen hormonaktiven NET des Dünndarms. 5-HIES hat eine Sensitivität von 70–75% und eine Spezifität von 85–100% für den Nachweis eines fortgeschrittenen NET des Dünndarms. Die Sensitivität ist höher bei beim Vorhandensein eines Karzinoid-Syndroms (bis 100%) und ist deutlich geringer bei NET des Vorderdarms und Hinterdarms, da diese geringere Mengen an Serotonin produzieren und seltener ein Karzinoid-Syndrom verursachen^{[23][39][40][55][69]}. Da selbst bei klinisch hormoninaktiven GEP-NET in fast 50% der Fälle erhöhte 5-HIES-Spiegel gefunden werden, sollte initial zumindest bei allen NET des Dünndarms eine einmalige Bestimmung von 5-HIES erfolgen^[70]. Darüber hinaus werden für das Karzinoid-Syndrom neben Serotonin auch die Sekretion weiterer Tachykinine wie Substanz P und Neurokinin A verantwortlich gemacht, sodass in seltenen Fällen die 5-HIES-Ausscheidung auch beim Vorhandensein eines Karzinoid-Syndroms unauffällig sein kann, insbesondere wenn keine Durchfälle bestehen^[69]. Durch Absenken des Grenzwerts auf 2,8 mmol/mol Kreatinin kann die Sensitivität auf 68% angehoben werden (bei 89% Spezifität) während bei einem hohen Grenzwert von 6,7 mmol/mol Kreatinin die Sensitivität bei nur 52% liegt aber die Spezifität bei 98%^[71]. Es besteht keine gute Korrelation zwischen der Höhe der 5-HIES-Spiegel und dem Schweregrad der Symptome, was wahrscheinlich auf eine fluktuierende Serotoninsekretion durch den Tumor und zusätzliche Mediatoren des Karzinoid-Syndroms zurückzuführen ist. In den meisten Studien ist eine erhöhte 5-HIES-Ausscheidung im Urin mit einer schlechteren Prognose assoziiert auch wenn dies bei insgesamt heterogener Datenlage keinen verlässlichen unabhängigen prognostischen Parameter darstellt^{[31][69][72][73][74][75]}.

DGVS-NET-Empfehlung 2.25: Für die Zeit der Urinsammlung sollen interferierende Nahrungsmittel und – sofern klinisch vertretbar – Medikamente vermieden werden und der Patient soll über die genauen Sammelbedingungen in Form einer schriftlichen Anleitung informiert werden.
Starke Empfehlung, starker Konsens

Kommentar

Verschiedene Methoden sind für die Bestimmung der 5-HIES-Ausscheidung verfügbar, am häufigsten wird die HPLC eingesetzt^[23]. Für eine Verbesserung der Stabilität soll der Urin in Plastikbehältern unter Zusatz von Säure über 24 h gesammelt und bis zur Bestimmung kühl gelagert werden. Mindestens 3 Tage vor der Sammelperiode sollen interferierende Nahrungsmittel mit hohem Serotoningehalt (Pflaumen, Ananas, Bananen, Tomaten, Avocado, Auberginen, Walnüsse), die zu falsch hohen Ergebnissen führen können, sowie interferierende Medikamente vermieden werden. Medikamente, die zu falsch hohen Werten führen können sind: Cumarine, Koffein, Fluorouracil, Paracetamol, Phentolamin, Reserpin, Nikotin, Acetaminophen, Phenobarbital, Ephedrine, Methamphetamine, Melphalan, Phenacetin, Mesalamin. Medikamente, die zu falsch niedrigen Werten führen können sind Aspirin, Heparin, Levodopa, Chlorpromazin, Streptozotocin, Ranitidin, MAO-Hemmer, Phenothiazin, Isoniazid, Corticotrophin. Auch Alkohol kann zu falsch niedrigen Werten führen. Falsch niedrige Werte werden gefunden bei Niereninsuffizienz oder Dialyse, falsch hohe Werte bei Malabsorption. Die genauen Bedingungen des Sammelns sollen dem Patienten zusätzlich zur mündlichen Erklärung in Form einer schriftlichen Anleitung mitgegeben werden^{[23][55][76][77][78][79][80][81][82][83][84]}.

DGVS-NET-Empfehlung 2.26: Bei ausreichender methodischer Qualität der Bestimmung und der Sammelmethode und geringem klinischem Verdacht kann auch zum Zeitpunkt der Erstdiagnose eine einmalige Bestimmung ausreichend sein, bei grenzwertigen Befunden oder starkem klinischem Verdacht sollte eine Mehrfachbestimmung durchgeführt werden.
Empfehlung, starker Konsens

Kommentar

Aufgrund von zum Teil starker intraindividueller Schwankungen der 5-HIES-Ausscheidung im Urin wird von den meisten Experten eine Zweifachbestimmung zum sicheren Ausschluss oder der Erstdiagnose eines Karzinoid-Syndroms empfohlen^[23]. Bei geringem klinischem Verdacht und gesicherter Qualität der Sammelbedingungen und der Bestimmungsmethode kann nach Expertenmeinung des Leitliniengremiums auch eine Einfachbestimmung zum Ausschluss eines Karzinoid-Syndroms ausreichend sein.

Inwieweit sich die Bestimmung der 5-HIES-Ausscheidung im nächtlichen 8-Stunden-Sammelurin aufgrund der geringeren tageszeitlichen Schwankung als Alternative zur 24-Stunden-Urinsammlung bei der Bestimmung von 5-HIES im Urin durchsetzten wird, muss in weiteren Studien geklärt werden^[85][86]. Eine weitere vielversprechende Alternative zu der aufwändigen, fehlerbehafteten und für den Patienten unangenehmen Urinsammlung stellt die Bestimmung von 5-HIES im Serum mittels Flüssigkeits-Chromatographie und Tandem-Massenspektrometrie dar, für welche vergleichbare Sensitivitäten und Spezifitäten wie für die 5-HIES-Ausscheidung im Urin berichtet wurden^[87][88][89].

DGVS-NET-Empfehlung 2.27: Eine Bestimmung von Serotonin im Serum sollte aufgrund von starken individuellen Schwankungen und methodischen Problemen routinemäßig nicht durchgeführt werden.
Empfehlung, Konsens

Kommentar

Die Bestimmung von Serotonin im Serum ist prinzipiell möglich, zeigt aber aufgrund starker individueller Schwankungen und methodischer Probleme eine geringere Sensitivität und Spezifität und wird daher in der klinischen Routine nicht für die Verlaufskontrolle von Patienten mit NET empfohlen^[23][69]. Auch die Bestimmung von Serotonin in den Thrombozyten, in welchen Serotonin in Abhängigkeit von den Serumspiegeln gespeichert wird, besitzt zwar nach einigen Publikationen eine bessere Sensitivität und Spezifität, konnte sich aber in der klinischen Routine aufgrund von eingeschränkter Verfügbarkeit nicht durchsetzen^[71].

Neuronen-spezifische Enolase (NSE)

DGVS-NET-Empfehlung 2.28: Bei NEC sollte neben Chromogranin A zumindest einmalig auch NSE bestimmt werden.
Empfehlung, Konsens

Kommentar

Die Neuronen-spezifische Enolase (NSE) ist ein zytoplasmatisches Enzym, welches in Zellen neuronalen und neuroektodermalen Ursprungs gefunden wird. Erhöhte Konzentrationen von NSE im Serum werden bei etwa 20–45% der differenzierten NET gefunden und scheinen mit einer negativen Prognose assoziiert zu sein^{[24][32][34][50][51][76]}. Dabei weist die NSE im Vergleich zu Chromogranin A eine geringere Sensitivität und Spezifität für den Nachweis eines differenzierten NET auf und wird daher bei NET nicht als Routineparameter empfohlen^[24][32][90]. Im Gegensatz zu Chromogranin A zeigt die NSE jedoch eine Assoziation mit höher proliferativen und undifferenzierten NEN, bei denen es eine zu CgA vergleichbare oder leicht bessere Sensitivität und Spezifität und prognostische Aussagekraft besitzt. So findet sich bei insgesamt begrenzter Datenlage eine Erhöhung von NSE bei 54% der NET G2 (vs. 19% der NET G1^[34]) und bei 50–70% aller NEN G3^[24][32][34]. Die Bestimmung von NSE als allgemeinem Tumormarker kann daher zusätzlich zu Chromogranin A insbesondere bei hochproliferativen NET G2/3 und vor allem bei NEC zumindest bei der Erstdiagnose ein weiterer hilfreicher Tumormarker sein^[91].

Carcinoembryonales Antigen (CEA)

DGVS-NET-Empfehlung 2.29: Bei MANEC sollte neben Chromogranin A auch CEA bestimmt werden.
Empfehlung, starker Konsens

Kommentar

Obwohl CEA (Carcinoembryonales Antigen) als Tumormarker bei NET aufgrund der sehr geringen Sensitivität von nur 15% keine Rolle spielt^[90] und keine guten Daten zu seiner Rolle bei gemischten adenoneuroendokrinen Karzinomen MANEC (mixed adeno-neuroendocrine carcinoma) vorliegen, wird von den Experten der Leitlinie empfohlen, bei MANEC zusätzlich zu CgA auch das CEA zu bestimmen, da der immunhistologische Nachweis eine wichtige Rolle bei der Diagnose eines MANEC^[92][93] und CEA ein wichtiger Tumormarker für zahlreiche Adenokarzinome ist.

Spezielle Labordiagnostik

DGVS-NET-Empfehlung 2.30: Die Bestimmung weiterer biochemischer Parameter soll nur bei entsprechender klinischer Symptomatik erfolgen.
Starke Empfehlung, starker Konsens

Kommentar

Neben den allgemeinen Tumormarkern NSE und CgA sowie der bei einem Großteil der Dünndarm-NET erhöhten 5-HIES-Ausscheidung gibt es eine Reihe von weiteren hormonellen Parametern und Tumormarkern, die in Abhängigkeit von der Tumorlokalisation und dem Vorliegen einer möglichen hormonellen Klinik in speziellen Situationen für die Diagnostik und Verlaufsbeobachtung hilfreich sein können. So kann bei einem NEN mit unbekanntem Primarius neben der Immunhistochemie und der funktionellen Bildgebung mittels PET auch die Bestimmung von zusätzlichen Laborparametern Hinweise auf die Primärlokalisation ergeben, wie zum Beispiel das pankreatische Polypeptid als Hinweis für einen nicht funktionellen Pankreas NET und die 5-HIES-Ausscheidung als Hinweis für einen intestinalen NET. Bei gesichertem Karzinoid-Syndrom ist die Bestimmung des N-terminalen pro-brain natriuretic peptide (NTpro BNP) ein hilfreicher Marker für das Vorliegen eines Karzinoid-Herzsyndroms (Hedinger-Syndrom) mit rechtsventrikulärer Fibrosierung des Endokards, Trikuspidalinsuffizienz und Pulmonalstenose^[94][95]. Darüber hinaus werden für die Diagnose eines funktionell aktiven NET neben dem Vorhandensein eines entsprechenden klinischen Krankheitsbildes auch der Nachweis der inadäquaten Hormonsekretion gefordert, sodass der alleinige immunhistochemische Nachweis für die Diagnosestellung nicht ausreichend ist^[96].

DGVS-NET-Tabelle 2.2: Zusammenfassung möglicher Indikationen für die Bestimmung biochemischer Parameter

Karzinoid-Syndrom

DGVS-NET-Empfehlung 2.31: Bei Verdacht auf ein Karzinoid-Syndrom soll eine Bestimmung von 5-HIES im 24-Stunden-Sammelurin durchgeführt werden.
Starke Empfehlung, starker Konsens

Kommentar

Der Nachweis einer erhöhten Ausscheidung von 5-HIES im Sammelurin hat bei Vorliegen von klinischen Zeichen eines Karzinoid-Syndroms mit Auftreten von Flushing und Diarrhoe eine sehr hohe Sensitivität und Spezifität für das Vorliegen eines hepatisch metastasierten, Serotonin-produzierenden NET jejunoilealen Ursprungs. In seltenen Fällen wurde jedoch auch bei gastroenteropankreatischen NET anderer Lokalisation das Vorliegen eines Karzinoid-Syndroms mit erhöhter 5-HIES-Ausscheidung beschrieben, sodass bei entsprechender klinischer Symptomatik in sehr seltenen Fällen auch bei NET des Duodenums, des Appendix oder colorektalen NET zusätzlich zu Chromogranin A die Bestimmung von 5-HIES im Urin sinnvoll sein kann^{[97][98][99][100]}. Mit Ausnahme der bronchopulmonalen und urogenitalen NET, bei denen sich ein Karzinoid-Syndrom aufgrund der Umgehung des portalen Kreislaufs auch ohne Lebermetastasierung entwickeln kann, ist das Auftreten eines Karzinoidsyndroms mit Erhöhung der 5-HIES-Ausscheidung bei lokalisierten intestinalen NET ohne hepatische Metastasierung eine Rarität und nur in wenigen Fällen in der Literatur beschrieben. Eine 5-HIES-Bestimmung wird daher hier nur in Ausnahmefällen empfohlen^{[101][102][103][104][105]}.

Zollinger-Ellison Syndrom / Gastrinom

DGVS-NET-Empfehlung 2.32: Die Diagnose eines Zollinger-Ellison-Syndroms (ZES) / Gastrinoms soll durch den Nachweis von erhöhten Nüchterngastrinspiegeln im Serum bei gleichzeitigem Nachweis einer verstärkten Magensäuresekretion durch den Nachweis eines erniedrigten Magensaft-pH <2 gestellt werden.
Starke Empfehlung, starker Konsens

Kommentar

Die biochemische Diagnose eines Zollinger-Ellison-Syndroms durch einen Gastrin- sezernierenden neuroendokrinen Tumor des Duodenums oder Pankreas erfolgt durch den Nachweis von erhöhten Gastrinspiegeln im Blut bei daraus resultierender verstärkter Magensäuresekretion^[23]. Eine alleinige basale oder stimulierte Gastrinbestimmung ohne Nachweis eines erniedrigten Magensaft-pH ist für die Diagnosestellung nicht ausreichend, da eine starke Erhöhung der Serum-Gastrinspiegel auch bei chronisch atrophischer Fundusgastritis, Helicobacter pylori Infektion, Magenausgangsstenose, Niereninsuffizienz, Kurzdarm-Syndrom, und vor allem unter einer PPI-Therapie gefunden werden kann. So können insbesondere bei laufender PPI-Therapie stark erhöhte Nüchternplasmaspiegel von Gastrin mit Werten über >1.000 pg/mL gefunden werden.

DGVS-NET-Empfehlung 2.33: Sind die Gastrinspiegel im Grenzbereich erhöht und liegt der pH unter 2 soll zur weiteren Differentialdiagnose ein Sekretin-Test durchgeführt werden.
Starke Empfehlung, starker Konsens

Kommentar

Wenn der nüchterne Serumgastrinspiegel über das 10-Fache der oberen Norm erhöht ist (meist >1.000 pg/mL) und der Magensaft-pH kleiner 2 ist, ist die Diagnose eines Gastrinoms gesichert^[106]. In 60% der Fälle eines Zollinger-Ellison-Syndroms liegen die Gastrinspiegel unterhalb dieser Schwelle (ca. 200-1.000 pg/mL), sodass bei einem pH <2 eine weitere Abklärung durch den Sekretin-Test notwendig ist^[107][108]. Bei einem Anstieg von Gastrin um mehr als 200 pg/mL ist der Sekretin-Test als positiv zu werten. Ein Anstieg der Serumgastrinspiegel nach Gabe von Sekretin 2 U/kg Körpergewicht i.v. um über 120 pg/mL hat eine Sensitivität und Spezifität für das Vorliegen eines Zollinger-Ellison-Syndroms von 94% bzw. 100%^[107]. Falsch positive Ergebnisse des Sekretintests finden sich insbesondere dann, wenn der Sekretintest im Zusammenhang mit einer Hypochlorhydrie (BAO <5 mEq/h in der Magensaftanalyse) oder Achlorhydrie bei atropher Gastritis oder fortgesetzter PPI-Therapie durchgeführt wird oder werden muss^[109], sodass der Ausschluss/Nachweis einer atrophen Gastritis durch eine Mapping-Biopsie der Schleimhaut ebenso wie die Dokumentation der Magensäureproduktion durch eine pH-Bestimmung oder Magensaftanalyse bei der Interpretation der Ergebnisse zwingend zu fordern ist und im Zweifelsfall der Patient zur weiteren Diagnostik an ein entsprechendes Zentrum verwiesen werden sollte.

DGVS-NET-Empfehlung 2.34: Für die Diagnostik eines Gastrinoms sollen nur spezifische Gastrinassays herangezogen werden.
Starke Empfehlung, starker Konsens

DGVS-NET-Empfehlung 2.35: Wenn klinisch möglich, sollten die PPI für 10–14 Tage vor dem Test abgesetzt und durch H2-Blocker ersetzt werden. Letztere sollten – soweit klinisch möglich – 48 Stunden vor dem Test abgesetzt werden.
Empfehlung, starker Konsens

DGVS-NET-Empfehlung 2.36: Bei eingeschränkter Expertise oder Nichtverfügbarkeit der notwendigen methodischen Voraussetzungen sollte der Patient zur Diagnostik in ein erfahrenes NET-Zentrum überwiesen werden.
Empfehlung, starker Konsens

Kommentar

Neben der eingeschränkten Verfügbarkeit von Sekretin stellt die zunehmende Verbreitung unspezifischer Gastrinassays ein relevantes Problem dar, da dies zu schwerwiegenden klinischen Fehlinterpretationen führen kann. So zeigten in einer Untersuchung 7 von 12 kommerziell verfügbaren Assays entweder falsch normale oder falsch hohe Werte an, was durch die unterschiedlichen im Plasma vorhandenen Fragmente von Gastrin erklärt werden kann^[110]. Für die Diagnostik sollen daher nur spezifische Gastrinassays herangezogen werden und bei der Blutabnahme muss ein rascher Transfer der Plasmaröhrchen auf Eis ins Labor gewährleistet sein^[23]. Ein großes klinisches Problem ist die Notwendigkeit des Absetzens einer Protonenpumpen-Inhibitor-Therapie für die Diagnostik, da es hierdurch bei der Bestimmung der Serumgastrinspiegel oder der Durchführung des Sekretin-Stimulationstests häufig zu falsch positiven Befunden kommen kann. Ein Absetzen der PPI Therapie bei Patienten mit Verdacht auf ein Zollinger-Ellison-Syndrom sollte nicht abrupt und unkontrolliert durchgeführt werden, da die Patienten hierbei durch eine Ulkuskomplikation gefährdet werden können^[111]. Die Patienten sollten daher für die weitere Diagnostik in ein erfahrenes Zentrum überwiesen werden, wo die Diagnostik unter Verfügbarkeit von Sekretin und einer Magensaftanalyse optimalerweise unter stationären Bedingungen und mit langsamem Ausschleichen der PPI Therapie bei gleichzeitigem Magenschutz durch H2-Blocker individuell durchgeführt werden kann^{[23][55][106][109]}.

DGVS-NET-Empfehlung 2.37: Bei allen gesicherten Gastrinomen sollte, wenn keine Gendiagnostik zum Ausschluss oder Nachweis einer MEN1 erfolgt, zumindest einmalig eine Bestimmung von Serumcalcium, PTH und Prolaktin durchgeführt werden.
Empfehlung, starker Konsens

Kommentar

Bei 20% aller Patienten mit Gastrinom tritt dies im Rahmen einer multiplen endokrinen Neoplasie Typ 1 (MEN1) auf. MEN1-assoziierte Gastrinome sind in der Regel multiple, kleine (<5 mm), intramukosale Läsionen im Duodenum. Sie wachsen meist langsam, zeigen jedoch häufig frühzeitig bereits eine Metastasierung in regionale Lymphknoten oder die Leber. Sie finden sich nur selten im Pankreas, wo sie schwer von nicht-funktionellen pankreatischen NEN zu unterscheiden sind^{[12][112][113]}. Aufgrund der Häufigkeit einer Assoziation eines Gastrinoms mit einer MEN1 empfiehlt die Clinical Practice Guideline der Amerikanischen Gesellschaft für Endokrinologie bei Patienten mit Gastrinom die Durchführung einer entsprechenden MEN1-Gendiagnostik. Sollte diese, aus welchen Gründen auch immer, nicht erfolgen, wird zumindest ein biochemisches Screening empfohlen, um das Vorliegen eines primären Hyperparathyreoidismus und eines Prolaktinoms, als der häufigsten weiteren Manifestationsformen einer MEN1, ausschließen zu können, bzw. bei Auffälligkeiten weitere diagnostische Maßnahmen einzuleiten^[114].

Insulinom

DGVS-NET-Empfehlung 2.38: Für eine laborchemische Sicherung eines Insulinoms soll eine faktitielle Ursache einer Hypoglykämie durch die gleichzeitige Bestimmung von Insulin, Proinsulin und C-Peptid sowie ggfs. durch ein Drogen-Screening auf Sulfonylharnstoffe oder andere Insulinsekretagoga im Serum und Urin zum Zeitpunkt einer Hypoglykämie ausgeschlossen werden.
Starke Empfehlung, starker Konsens

Kommentar

Das Insulinom ist der häufigste hormonaktive Tumor des Pankreas und stellt sich klinisch durch die sogenannte Whipple-Trias dar mit: 1. Symptomen einer Hypoglykämie, 2. dem Nachweis von erniedrigten Blutzuckerspiegeln und 3. dem Verschwinden der Symptome nach Glucosegabe. Die Definition einer Hypoglykämie ist in diesem Zusammenhang nicht einheitlich und reicht je nach Empfehlung von 40–55 mg/dL (2,2–3,0 mmol/L) als oberem Grenzwert^{[106][115][116]}.

Eine der wichtigsten Differentialdiagnosen zu einem Insulinom stellt bei ähnlicher Klinik die faktitielle Hypoglykämie dar, die für eine korrekte Diagnosestellung eines Insulinoms noch vor Einleitung einer weiteren bildgebenden Diagnostik unbedingt ausgeschlossen sein muss. Der Verdacht auf eine Hypoglykämia factitia ergibt sich aus der Kombination von hohen Seruminsulinspiegeln bei supprimiertem C-Peptid oder beim Nachweis von Sulfonylharnstoffen oder anderer Insulinsekretagoga^{[23][117][118]}.

DGVS-NET-Empfehlung 2.39: Zum Nachweis eines Insulinoms soll ein 72-h-Hungerversuch durchgeführt werden.
Starke Empfehlung, starker Konsens

DGVS-NET-Empfehlung 2.40: Der 72-Stunden-Hungerversuch sollte in einem erfahrenen Zentrum stationär durchgeführt werden.
Empfehlung, starker Konsens

DGVS-NET-Empfehlung 2.41: Das Verhältnis von Insulin/Glukose soll nicht zur Diagnosestellung herangezogen werden.
Starke Empfehlung, starker Konsens

Kommentar

Die Durchführung eines Hungerversuchs ist der Goldstandard für die biochemische Diagnose eines Insulinoms, auch wenn in der Literatur unterschiedliche Kriterien für die Durchführung und Interpretation der Werte existieren^{[106][116][119][120][121][122][123][124][125][126]}. Nach der Leitlinie der Endocrine Society sind die Diagnosekriterien für den biochemischen Nachweis eines Insulinoms: Hypoglykämie-Symptome mit gleichzeitigem Nachweis von Serumglukosespiegel <55 mg/dL (in nasschemischer Messung und mit Inhibition der Glykolyse im Probenmaterial) und Insulin Spiegel ≥3 uU/mL und C-Peptid-Spiegel ≥0,6 ng/mL sowie Proinsulinspiegel von ≥5,0 pmol/L. Eine Bestimmung der β-Hydroxybutyrat-Spiegel oder Urin-Ketonkörper sollte am Ende des Tests durchgeführt werden, um ein ausreichendes Fasten zu bestätigen^{[116][119][120]}. Niedrige Hydroxybutyrat-Spiegel (<2.7 mmol/L) im Zusammenhang mit einer nachgewiesenen Hypoglykämie weisen auf eine inadäquate autonome Insulinsekretion hin, auch wenn insbesondere bei Patienten mit Insulinomrezidiv und Z.n. partieller Pankreatektomie auch höhere Hydroxybutyrat-Spiegel beschrieben wurden^[123]. Ein Glukagon-Test am Ende der 72-Stunden-Hungerperiode kann zusätzlich durchgeführt werden. Ein Anstieg der Serumglukose um mindestens 25 mg/dL nach i.v. Gabe von Glukagon belegt die Insulin-vermittelte Hypoglykämie^[119]. Ein Insulin/Glukoseindex wird bei Verwendung eines spezifischen Insulinassays und zusätzlicher Bestimmung von Proinsulin als biochemisches Diagnose-Kriterium für ein Insulinom von den meisten Autoren nicht empfohlen^{[55][106][119]}. Allerdings kann eine autonome Insulinsekretion alleine aufgrund dieser Kriterien im 72-h-Hungerversuch nicht immer ausgeschlossen werden, da in einer Subgruppe nur postprandiale Hypoglykämien auftreten, sodass in diesen Fällen eine veränderte Insulinsekretion im Glukosetoleranztest als weiteres Diagnosekriterium herangezogen werden kann^{[106][126][127]}. Die Bestimmung von Chromogranin A ist für die biochemische Diagnosestellung eines Insulinoms nicht hilfreich, da es im Gegensatz zu der sehr guten Sensitivität von 92% bei nicht funktionellen pankreatischen NET bei Insulinomen mit einer Sensitivität von 73% häufig nicht erhöht ist^[128].

Magen NET

DGVS-NET-Empfehlung 2.42: Zum Nachweis einer atrophen Gastritis kann neben einer Mapping-Biopsie der Magenschleimhaut eine Serumgastrin- und pH-Magensaftbestimmung durchgeführt werden.
Empfehlung offen, starker Konsens

DGVS-NET-Empfehlung 2.43: Bei Nachweis einer chronisch atrophen Gastritis sollte zusätzlich ein Blutbild, Vitamin B₁₂-Spiegel, TSH und ggf. Intrinsic Faktor- und Parietalzellantikörper bestimmt werden.
Empfehlung, starker Konsens

Kommentar

Bis zu 50% aller Patienten mit chronisch atropher Gastritis weisen positive Intrinsic-Faktor Autoantikörper bzw. Schilddrüsenautoantikörper (TPO- und TAK-Autoantikörper) auf. Um eine möglicherweise damit assoziierte perniziöse Anämie bzw. einen Vitamin-B₁₂-Mangel oder eine Hypothyreose zu detektieren, sollten daher neben dem Blutbild (makrozytäre Anämie) auch der Vitamin-B₁₂-Spiegel bestimmt werden sowie die Schilddrüsenfunktion, um ggfs. eine entsprechende Substitutionstherapie einleiten zu können^{[99][129][130]}.

Duodenale NET

DGVS-NET-Empfehlung 2.44: Neben CgA kann die Bestimmung des Serum-Gastrins als zusätzlicher Laborparameter auch beim klinisch asymptomatischen Patienten sinnvoll sein.
Empfehlung offen, starker Konsens

DGVS-NET-Empfehlung 2.45: Bei periampullären NET sollte an eine Assoziation mit einer Neurofibromatose von Recklinghausen gedacht und nach entsprechenden klinischen Manifestationen gesucht werden.
Empfehlung, starker Konsens

Kommentar

Eine Gastrinsekretion stellt die häufigste funktionelle Aktivität bei etwa 10% der duodenalen NET dar, gefolgt von einer Serotoninsekretion mit einem Karzinoid-Syndrom in etwa 4% der Fälle, andere paraneoplastische Hormonsekretionen sind eine Rarität. Da die Klinik bei einem Gastrinom im frühen Stadium noch unspezifisch sein kann, kann die Bestimmung von Gastrin als zusätzlicher Laborparameter auch beim klinisch asymptomatischen Patienten mit duodenalem NET sinnvoll sein^{[99][131][132]}. Multiple duodenale NET sind selten (ca. 9%) und sollten ebenso wie das Vorliegen eines ZES an eine MEN1 denken lassen, mit der etwa 6% aller duodenalen NET und 20–30% aller duodenalen Gastrinome assoziiert sind. Bei periampullären NEN, die oft eine positive Immunhistologie für Somatostatin aufweisen (ohne klinisches Krankheitsbild) und häufiger mit einer Neurofibromatose von Recklinghausen assoziiert sind, sollte bei Erstdiagnose eines duodenalen NEN im Bereich der Ampulle an die Neurofibromatose von Recklinghausen gedacht und nach entsprechenden klinischen Manifestationen gesucht werden^{[132][133][134][135][136][137][138]}.

Pankreatische NET

DGVS-NET-Empfehlung 2.46: Bei klinischem Verdacht auf ein VIPom sollte zur Diagnosesicherung VIP im Serum bestimmt werden.
Empfehlung, starker Konsens

DGVS-NET-Empfehlung 2.47: Bei klinischem Verdacht auf ein Glukagonom sollte zur Diagnosesicherung eine Bestimmung von Glukagon durchgeführt werden.
Empfehlung, starker Konsens

DGVS-NET-Empfehlung 2.48: Bei pankreatischen NET sollte im Hinblick auf eine mögliche Assoziation mit einer MEN1 einmalig eine Bestimmung von Serumcalcium, PTH und Prolaktin durchgeführt werden.
Empfehlung, starker Konsens

Kommentar

Neben Chromogranin A kann die Bestimmung des pankreatischen Polypeptids (PP) als Tumormarker bei nicht funktionellen pankreatischen neuroendokrinen Tumoren für die Differentialdiagnose und für den Nachweis eines Progresses oder eines Tumorrezidivs zu einem früheren Zeitpunkt hilfreich sein. Das pankreatische Polypeptid (PP) besitzt im Vergleich zu Chromogranin A eine deutlich geringere Sensitivität von etwa 40–60% und eine Spezifität von etwa 65% für den Nachweis von pankreatischen NET, kann aber in Kombination mit CgA insbesondere bei den hormoninaktiven pankreatischen NET eine Sensitivität von bis zu 80–90% aufweisen^{[139][140][141]}.

Bei Verdacht auf das Vorliegen einer tumorspezifischen hormonellen Klinik sollten die entsprechenden hormonellen Marker bestimmt werden (z.B. VIP bei V.a. VIPom und Glukagon bei V.a. ein Glukagonom). Da bis zu 15–30% aller pankreatischer NET im Rahmen einer MEN1 auftreten, sollte zumindest einmalig bei allen pankreatischen NET als biochemisches Screening zusätzlich eine Bestimmung von Serumcalcium, PTH und Prolaktin durchgeführt werden^[141][142].

MEN1

DGVS-NET-Empfehlung 2.49: Eine MEN1 Gendiagnostik sollte erwogen werden bei familiärer Häufung von NET, bei multiplen pankreatischen NET, bei Gastrinomen, bei Insulinomen insbesondere, wenn das Lebensalter unter 30 Jahren liegt oder bei Vorliegen von mindestens zwei MEN1 typischen Tumoren.
Empfehlung, starker Konsens

Kommentar

Die Multiple Endokrine Neoplasie Typ 1 (MEN1) ist charakterisiert durch das Auftreten von Tumoren in 2 oder mehr endokrinen Drüsen bei einem Patienten. Charakteristisch ist das Auftreten von Nebenschilddrüsenadenomen, NEN des Pankreas (sowie des Magens, Duodenums, der Lunge und des Thymus) und von Hypophysenadenomen (häufig Prolaktinome und Wachstumshormon-sezernierende Adenome). Die MEN1 tritt auf im Rahmen von Mutationen des Menin-Gens und wird autosomal dominant vererbt. Etwa 10% der Mutationen entstehen de novo. In etwa 80% der Fälle lässt sich durch eine molekulargenetische Diagnostik eine spezifische Mutation nachweisen, wobei keine relevanten Mutations-Hotspots vorliegen und auch keine Genotyp-Phänotyp Korrelation besteht. Die klinische Ausprägung kann bei unterschiedlichen Familienmitgliedern trotz identischer Mutation eine starke Variabilität zeigen. Nebenschilddrüsenadenome treten bei bis zu 95% aller MEN1-Patienten auf, ein Hypophysenadenom bei etwa 30–40%. 40–70% aller MEN1-Patienten entwickeln im Laufe ihres Lebens einen neuroendokrinen Tumor des Pankreas, neuroendokrine Tumoren der Lunge finden sich bei etwa 8% der Patienten, NEN des Magens bei 5–7% und neuroendokrine Neoplasien des Thymus bei 1%^{[113][143][144]}.

DGVS-NET-Empfehlung 2.50: Bei duodenalen oder pankreatischen NEN im Rahmen einer MEN1 kann zusätzlich zu Chromogranin A auch PP bestimmt werden.
Empfehlung offen, starker Konsens

DGVS-NET-Empfehlung 2.51: Zum Nachweis anderer MEN1 assoziierter Tumormanifestationen sollen zudem Serumcalcium, PTH und Prolaktin bestimmt werden.
Starke Empfehlung, starker Konsens

DGVS-NET-Empfehlung 2.52: Bei duodenalen oder pankreatischen NET im Rahmen einer MEN1 soll unabhängig von der Klinik auch eine Gastrinbestimmung erfolgen.
Starke Empfehlung, starker Konsens

DGVS-NET-Empfehlung 2.53: Weitere Diagnostik wie Insulin, C-Peptid und Hungerversuch, IGF-1, Dexamethason- Hemmtest, VIP oder Glukagon sollten bei klinischem Verdacht bestimmt werden.
Empfehlung, Konsens

Kommentar

s. Kommentar zu DGVS-NET-Empfehlung 2.84 in Nachsorge

Nuklearmedizinische Verfahren

DGVS-NET-Empfehlung 2.54: Eine initiale SSR-Bildgebung soll bevorzugt mittels PET/CT bei jedem NET G1 oder NET G2 erfolgen. Ausnahmen hiervon sind: Magen-NET Typ I und Rektum-NET G1 (jeweils <1 cm und ohne Risikofaktoren), und der Zufallsbefund eines Appendix-NET (<1 cm) ohne Risikofaktoren.
Starke Empfehlung, starker Konsens

DGVS-NET-Empfehlung 2.55: Soweit möglich und verfügbar soll die funktionelle SSR Bildgebung mittels einem SSTR- PET/CT erfolgen.
Starke Empfehlung, starker Konsens

Kommentar

Für die nuklearmedizinische Bildgebung von SSR-positiven NET stehen verschiedene Radiopharmaka mit hohen Affinitäten vor allem für den SSR-Subtyp 2 zur Verfügung. Prinzipiell ist von einer Gleichwertigkeit der drei am häufigsten genutzten Somatostatinanaloga DOTATATE, DOTATOC und DOTANOC in der Bildgebung von NET auszugehen^[145][146]. In einer prospektiven Vergleichsstudie zeigte sich für gastrointestinale NET eine klare signifikante Überlegenheit für die [68Ga]-DOTA-Peptid-PET/CT im Vergleich zu Octreoscan® und CT/MRT, mit einer Sensitivität von jeweils 95,1%, 30,9% und 45,3%^[147]. Insbesondere in der Diagnose von Knochenmetastasen zeigte sich eine signifikant höhere Sensitivität der SSR-PET/CT von 94,1% im Vergleich zu 12,4% von CT/MRT. Folglich sollte zum Nachweis von Knochenmetastasen eine SSR-PET/CT erfolgen. Diese diagnostische Überlegenheit führte bei 32,8% der Patienten zu einer Änderung in Bezug auf das therapeutische Vorgehen durch zusätzliche Befunde in der [68Ga]-DOTA-Peptid-PET/CT. Eine Unterscheidung in Bezug auf die Lokalisation des Primärtumors erfolgte nicht. Für unterschiedliche Primärtumorlokalisationen gibt es nur retrospektive Studien. So konnte für pankreatische NET eine signifikant höhere Sensitivität der SSR-PET/CT von 100% im Vergleich zu 65,2% der MRT gezeigt werden^[148].

Nur falls eine SSR-PET/CT nicht verfügbar ist, soll zusätzlich zu CT/MRT alternativ ein Octreoscan® durchgeführt werden. Dieser Octreoscan® sollte bevorzugt als SPECT/CT durchgeführt werden, da die SPECT/CT im Vergleich zur planaren Szintigraphie eine signifikant höhere diagnostische Genauigkeit aufweist^[149].

Da Insulinome teils keine Expression von SSR aufweisen, ist die Wertigkeit der SSR-PET/CT nicht klar, auch wenn einzelne Studien, wenngleich mit niedrigen Fallzahlen, von Sensitivitäten von bis zu 87–90% berichten^[150][151]. Eine neue Entwicklung stellt die PET/CT mit [68Ga]-NOTA-Exendin-4, das an den GLP-1 Rezeptor bindet, dar. In einer prospektiven Pilotstudie erreichte sie eine patientenbezogene Sensitivität von 97,7%^[152]. Jedoch ist [68Ga]-NOTA-Exendin-4 bislang nur in ausgewählten Zentren verfügbar.

DGVS-NET-Empfehlung 2.56: Eine funktionelle SSR-Bildgebung idealerweise als SSR-PET/CT kann bei morphologisch gut differenzierten NET G3 (nach WHO Klassifikation 2017 für NEN des Pankreas) zumindest einmalig durchgeführt werden, da diese Untergruppe trotz des höheren Proliferationsgrades häufig noch eine Expression des SSR aufweist und sich hieraus evtl. therapeutische Konsequenzen ergeben können.
Empfehlung offen, starker Konsens

Kommentar

Studien haben gezeigt, dass G3 NET eine bessere Prognose als G3 NEC aufweisen; allerdings gibt es keinen klaren Konsens über die Behandlung von G3 NET. Wenn G3 NET Somatostatin-Rezeptoren exprimieren, stellt die Durchführung einer PRRT eine prinzipielle Möglichkeit dar. Daher sollten alle G3 NET mindestens einmal mit SSR-PET/CT dargestellt werden.

Eine SSR-PET/CT- Bildgebung kann auch bei NEC G3, die bezogen auf den Proliferationsindex klinisch ein nur sehr langsames/diskrepantes Tumorwachstum zeigen oder nicht auf eine platinbasierte Chemotherapie ansprechen, sinnvoll sein, da sich in seltenen Fällen hieraus prognostische und therapeutische Konsequenzen ergeben können und diese Tumoren dadurch auch nach klonaler Heterogenität beurteilt werden können^[153][154].

DGVS-NET-Empfehlung 2.57: Bei NEC G3 kann ein FDG PET/CT zum initialen Staging, Restaging und zur Rezidivdiagnostik indiziert sein.
Empfehlung offen, starker Konsens

Kommentar

Generell ist die konventionelle Bildgebung für das Staging und Restaging des G3 NEC ausreichend, bei Patienten mit einem groß- und kleinzelligen NEC der Lunge sowie des Urogenitaltraktes kann das FDG PET präoperativ jedoch ergänzend eingesetzt werden^[155][156]. Ein FDG-PET/CT kann auch bei NET G1/2 sinnvoll sein, da die FDG-PET prognostische Aussagekraft bei G1/2 NET aufweist und insbesondere zur Biopsieplanung bei unklaren Verläufen eingesetzt werden kann.

DGVS-NET-Empfehlung 2.58: Die MIBG-Szintigraphie sollte nicht als Standardverfahren bei G1-G2 NET angewandt werden.
Empfehlung, starker Konsens

Kommentar

Die MIBG-Szintigraphie sollte aufgrund ihrer niedrigen Sensitivität von 49–52% insbesondere im Vergleich zur SSR-PET/CT nicht als Standarddiagnostik angewandt werden^[157][158].

CT/MRT

DGVS-NET-Empfehlung 2.59: Für die Primärdiagnostik von abdominellen NET oder Metastasen soll eine Schnittbildgebung mittels hochauflösender Multidetektor-CT (in resultierender Schichtdicke von ≤2 mm) mit Kontrastmittel (3 Phasen, inkl. früharterieller Phase) oder eine KM-unterstützte MRT durchgeführt werden, gegebenenfalls in Kombination mit einer funktionellen SR-PET, wenn das Hybridgerät den oben genannten vollen diagnostischen Spezifikationen entspricht.
Starke Empfehlung, starker Konsens

Kommentar

Neben dem transabdominellen Ultraschall und dem Ultraschall mit Kontrastmittel ist beim Staging von NEN die CT mit einer mittleren Sensitivität und Spezifität von 82% und 96% für pankreatische NEN (119 Patienten) sowie eine mittlere Detektionsrate von 79% für Lebermetastasen (79 Patienten) und die MRT mit einer Sensitivität und Spezifität von bis zu 100% für pankreatische NEN und von 70-80% und 98% für Lebermetastasen (2 Studien, 200 Patienten) in wenigen neueren Studien als Schnittbildgebung zur Primärdiagnostik bei bekannter abdomineller NEN und deren Metastasen im Rahmen eines Stagings geeignet^[159][160]. Essenziell ist hierbei die intravenöse Kontrastmittelgabe insbesondere bei der CT wobei eine mehrphasige (in der Regel arteriell, portalvenös und Equilibrium; auf eine native CT kann verzichtet werden) Darstellung des Oberbauches für die verbesserte Detektion und Charakterisierung von Leber- und Pankreasläsionen wichtig ist^[159]. Eine früharterielle Phase kann bei der Metastasendetektion und bei der Primärtumordetektion in Darm oder Pankreas entscheidend sein^[161]. Es sollte kein positives (röntgendichtes) orales Kontrastmittel bei der CT verwendet werden, damit kleine kontrastmittelaufnehmende Tumoren in der Darm- und Magenwand nicht maskiert werden^[159]. Eine Sonderform der CT- oder MRT-Untersuchung ist die CT-/MR-Enterographie bzw. das CT-/MR-Enteroklysma. Dabei wird der Darm mit einer Wasser-Mannitol-Mischung distendiert, um die Darmwände besser beurteilen zu können. Dies kann in seltenen Fällen indiziert sein, wenn der Nachweis/Ausschluss eines intestinalen Primarius von klinischer Relevanz ist und mit der konventionellen CT oder MRT bzw. mit der SR-Bildgebung die klinische Fragestellung nicht ausreichend gut beantwortet werden kann.

Im Gegensatz zum Ultraschall gelingt mit der CT und MRT die allumfassende Darstellung des untersuchten Körperabschnittes. Der initiale Status der Tumorausbreitung für die Verlaufsbeobachtung soll untersucherunabhängig und in lückenloser Bilddokumentation festgehalten werden. Für die eventuelle Operationsplanung muss die vollständige Topographie der Tumormanifestationen mit relevanten anatomischen Strukturen bereitgestellt werden. Aus diesen Gründen, ersetzt auch der kontrastmittelgestützte Ultraschall die CT oder MRT nicht.

Der Einsatz funktioneller bildgebender Verfahren der Nuklearmedizin ist zur CT und MRT komplementär^{[161][162][163]}, wobei die morphologische Bildgebung mittels CT und MRT zur Bestimmung von Größe und Topographie der Tumormanifestationen aber unabdingbar ist. Eine CT- oder MRT-Untersuchung kann dabei mit der funktionellen nuklearmedizinischen Diagnostik in sogenannten Hybridgeräten (PET-CT, SPECT-CT, MR-PET) kombiniert werden. Um die CT- oder MRT-Untersuchung vollwertig in die nuklearmedizinische Untersuchung zu integrieren, muss ein solches Hybridgerät den vollen diagnostischen Einsatz der CT- oder MRT-Technik gewährleisten können.

DGVS-NET-Empfehlung 2.60: Für den Nachweis pulmonaler Metastasen oder eines pulmonalen Primarius sollte eine CT durchgeführt werden, welche ggf. in eine PET/CT-Untersuchung integriert sein kann, wenn die damit verbundenen qualitativen Abstriche der CT klinisch akzeptabel erscheinen.
Empfehlung, Konsens

Kommentar

Die Detektion von Lungenrundherden und damit Lungenmetastasen gelingt am sensitivsten mit der dünnschichtigen CT. Für die intrapulmonale Diagnostik und ein orientierendes mediastinales Tumorstaging hinsichtlich eines Lymphknotenbefalls ist eine native CT in resultierender Schichtdicke von ≤1 mm in Niedrigdosistechnik ausreichend, wohingegen eine kontrastmittelgestützte CT mit normaler Strahlendosis in venöser Phase notwendig ist, um mediastinale und Thoraxwandweichteile exakt zu differenzieren. Es muss also vor der Untersuchung klar sein, welche diagnostische Genauigkeit die CT in diesen Regionen erzielen soll. Die CT zum Thoraxstaging kann in eine PET/CT-Untersuchung integriert werden, muss aber in Atemanhaltetechnik und maximaler Inspiration durchgeführt werden, um die maximale diagnostische Genauigkeit in der Lunge zu erreichen. Wird die Thoraxkomponente der Schwächungskorrektur-CT oder die diagnostische KM-CT für die Bildfusion aus dem regulären PET-CT-Protokoll für das Staging verwendet, dann sind Abstriche bei der Sensitivität für intrapulmonale Läsionen zu erwarten^[164]. Bei der Detektorkollimation ist darauf zu achten, dass die Thorax-CT in einem einzigen Atemanhaltemanöver für den Patienten durchführbar ist, dies gilt auch für PET-CT-Geräte.

DGVS-NET-Empfehlung 2.61: Bei entsprechender Verfügbarkeit und gesicherter (und zum CT vergleichbarer) Qualität sollte in Fällen mit absehbaren, langfristigen, regelmäßigen abdominellen Verlaufskontrollen aus Strahlenschutzgründen einer MRT gegenüber der CT der Vorzug gegeben werden.
Empfehlung, starker Konsens

Kommentar

Bei Beachtung der Kontraindikationen, Verwendung sicherer MRT-Kontrastmittel und normaler Nierenfunktion ist zum jetzigen Zeitpunkt keine nachteilige Wirkung der MRT-Untersuchung bekannt^[165]. Insbesondere bei Patienten mit guter Prognose und jungem Lebensalter sollte die MRT gewählt werden, welche zudem bei Staging und Verlaufskontrolle bei guten Untersuchungsbedingungen vor allem in der Leber (insb. bei Verwendung von diffusionsgewichteten Sequenzen und leberspezifischem Kontrastmittel) eine höhere diagnostische Genauigkeit hat^{[166][167][168]}.

DGVS-NET-Empfehlung 2.62: Für den Nachweis von Lebermetastasen kann bei entsprechender Fragestellung die Durchführung einer MRT gegenüber einer CT vorteilhaft sein.
Empfehlung offen, starker Konsens

Kommentar

Die akkurate Detektion von Lebermetastasen im Rahmen des Primärstagings spielt eine große Rolle für die nachfolgende Verlaufskontrolle und ist für einen kurativen chirurgischen Ansatz bei NEN zur Evaluation und Planung essenziell. Die Literatur zum kolorektalen Karzinom (breiteste Datenlage) zeigt klar eine Überlegenheit der MRT gegenüber der CT beim Metastasennachweis^[166][169], weshalb sie zur Operationsplanung als Standard gefordert werden sollte. Eine weitere Verbesserung der Detektionsrate und der Spezifität der MRT ist durch den Einsatz der diffusionsgewichteten Sequenzen und den Einsatz von leberspezifischem Kontrastmittel möglich, wobei hier auch ein Vorteil gegenüber der SR-PET/CT, die dennoch wichtige ergänzende Befunde liefert, gezeigt wurde^{[163][166][167][168][170][171][172]}.

Sonographie

DGVS-NET-Empfehlung 2.63: Eine transabdominelle Ultraschalluntersuchung kann eine sinnvolle Ergänzung oder Alternative zu einer abdominellen Schnittbildgebung mittels CT oder MRT bei der bildgebenden Verlaufskontrolle sein.
Empfehlung offen, Konsens

Kommentar

Aufgrund der nahezu ubiquitären Verfügbarkeit und risikolosen und kostengünstigen Prozedur sowie der ausreichenden Sensitivität bei der Metastasendetektion in der Leber ist der Ultraschall geeignet, Markerläsionen im Verlauf zu dokumentieren. Dies kann eine Alternative zu CT und MRT darstellen, um z.B. rasch orientierende Information über den Tumorstatus zu bekommen und das weitere diagnostische Vorgehen zu planen. Eine Steigerung der Genauigkeit kann durch intravenöses Ultraschallkontrastmittel erreicht werden.

Endosonographie

Die Rolle der Endosonographie bei gastralen, duodenalen und rektalen NEN wird im Kapitel 3 Endoskopische Therapie näher ausgeführt. Zudem spielt die Endosongraphie bei unbekanntem Primärtumor (s. DGVS-NET-Empfehlung 2.65) und zur Verlaufskontrolle kleiner pankreatischer Befunde im Rahmen der MEN1-Erkrankung eine wichtige Rolle.

Echokardiographie

DGVS-NET-Empfehlung 2.64: Eine transthorakale Echokardiographie (TTE) sollte bei allen Patienten mit einem Karzinoid-Syndrom zumindest im Rahmen der Primärdiagnostik einmalig zum Ausschluss eines Hedinger-Syndromes durchgeführt werden.
Empfehlung, starker Konsens

Kommentar

Bei Vorliegen eines Karzinoid-Syndromes ist die Durchführung einer Herzultraschalluntersuchung zum Nachweis bzw. Ausschluss einer Karzinoid-Herzerkrankung (Hedinger-Syndrom) indiziert.

Eine initiale Herzultraschalluntersuchung kann auch sinnvoll sein bei Patienten ohne klinisches Karzinoidsyndrom, aber mit Erhöhung der 5-HIES-Spiegel und klinischen Verdachstsmomenten (Herzinsuffizienz, erhöhtes BNP, auskultatorischer Vitiumverdacht). Als Nebenbefund in einer Staging-CT kann ein im Vergleich zum linken Ventrikel vergrößerter rechter Ventrikel (Diameter auf Klappenebene) ein Indikator für eine zweitgradige Trikuspidalinsuffizuienz (TI) sein (in einer Studie mit 44 Patienten war die Sensitivität und Spezifität zur Erkennung einer TI-II gegenüber T-0/I 89% und 72%), was mit einem TTE weiter abgeklärt werden sollte^[173]. Ein klinischer Risikofaktor scheint auch die in CT oder MRT dargestellte fibrotische Raffung um mesenteriale Lymphknotenmetastasen ilealer NETs zu sein^[174].

DGVS-NET-Empfehlung 2.65: Als diagnostische Mittel können beim CUP-Syndrom folgende Untersuchungen zum Einsatz kommen: CT-Abdomen, MRT-Sellink, Hydro-CT, Ileocoloskopie, ÖGD, obere Endosonographie, SSR-PET-CT.
Empfehlung offen, Konsens

Kommentar

Die bildgebende Basis-Diagnostik beinhaltet in der Regel eine hochauflösende Multidetektor-CT (in resultierender Schichtdicke von ≤2 mm) von Thorax und Abdomen (inklusive Becken). Essenziell ist hierbei die intravenöse Kontrastmittelgabe wobei eine mehrphasige (in der Regel arteriell und portalvenös) Darstellung des Oberbauches für die verbesserte Detektion und Charakterisierung eines möglichen Primärtumors wichtig ist^[159]. Eine früharterielle Phase kann insbesondere bei der Primärtumordetektion in Darm oder Pankreas entscheidend sein^[161]. Es sollte kein positives (röntgendichtes) orales Kontrastmittel bei der CT verwendet werden, damit kleine kontrastmittelaufnehmende Tumoren in der Darm- und Magenwand nicht maskiert werden^[159].

Darüber hinaus sollte routinemäßig eine einmalige endoskopische Diagnostik mittels ÖGD und Ileocoloskopie erfolgen. Weitere bildgebende Verfahren (z.B. Endosonographie des Pankreas, MRT-Sellink, Hydro-CT etc.) erfolgen gezielt nach Anamnese, Befund und Arbeitsdiagnose. Die routinemäßige Untersuchung asymptomatischer Regionen über das Basisprogramm hinaus ist in der Regel nicht sinnvoll. Auch eine im Verlauf wiederholte Diagnostik trägt meist nicht zur Primärtumoridentifikation bei.

Mit einer PET-CT Untersuchung (SSR-PET/CT bei NET, FDG-PET/CT bei NEC) zu Anfang der Diagnostik gelingt ein rasches Staging, zusätzliche Schnittbilduntersuchungen mit CT und/oder MRT können häufig eingespart werden, die weitere Diagnostik kann gerichteter erfolgen. Die Identifikation des Primärtumors ist vor allem bei gut differenzierten SSR-exprimierenden NET häufiger möglich als mit der konventionellen CT oder MRT^[175][176]; die Datenlage insbesondere zur FDG-PET-Diagnostik bei NEC ist jedoch nicht eindeutig^{[177][178][179]}.

Zumindest für gut differenzierten NET sollte daher eine initiale SSR-Bildgebung (idealerweise als SSR-PET/CT) erfolgen.

Neben der Routinelabordiagnostik sollte bei histologisch gesicherter NEN als Tumormarker eine Bestimmung von Chromogranin A erfolgen, sowie bei NEC zusätzlich von NSE (siehe auch Kommentar zu DGVS-NET-Empfehlung 2.18 bis DGVS-NET-Empfehlung 2.22 und DGVS-NET-Empfehlung 2.28). Aufgrund der Häufigkeit von NET im Bereich des Dünndarms und der damit meist assoziierten Serotonin-Produktion sollte bei NET und unklarem Primärtumor darüber hinaus auch eine Bestimmung von 5-HIES im 24-h-Sammelurin erwogen werden, da diese eine relativ hohe Spezifität für einen Primarius im Bereich des Dünndarms (oder seltener der Lunge) aufweist (siehe auch Kommentar zu DGVS-NET-Empfehlung 2.24). Der Nachweis erhöhter Serumspiegel des pankreatischen Polypeptids (PP) kann ein Hinweis für einen nicht funktionellen Pankreas NET sein. Die Bestimmung weiterer biochemischer Parameter sollte sich nach der entsprechenden klinischen Symptomatik richten (siehe Kommentar und Tabelle zu DGVS-NET-Empfehlung 2.30).

Insgesamt ist die Datenlage für die Empfehlungen zur Nachsorge und Verlaufskontrolle sehr schlecht und beruht im Wesentlichen auf der persönlichen Expertise der Teilnehmer der Konsensuskonferenz. Dabei stehen die unten aufgeführten Empfehlungen im Einklang mit den ENETS Konsensus-Empfehlungen für die Nachsorge von NEN^[180]. Die Nachsorge von NEN Patienten sollte bevorzugt in spezialisierten Zentren mit großer Erfahrung bei der Behandlung von NEN Patienten oder zumindest in enger Kooperation mit einem NET-Zentrum erfolgen. In der nachsorgenden Einrichtung müssen alle notwendigen diagnostischen Maßnahmen verfügbar sein und die regelmäßige Vorstellung der Patienten in einem interdisziplinären Tumorboard gewährleistet sein. Eine wesentliche Aufgabe des Tumorboards ist es, neben den Vorschlägen zur Therapie auch die Ergebnisse der Verlaufskontrollen interdisziplinär zu beurteilen und im Rahmen der Nachsorge die weiteren diagnostischen Maßnahmen und Kontrollintervalle individuell und unter Berücksichtigung der unten genannten Faktoren festzulegen^[180].

Nachsorge bei Z.n. R0-Resektion

DGVS-NET-Empfehlung 2.66: Eine Nachsorge soll bei allen NET (mit Ausnahme der in DGVS-NET-Empfehlung 2.68 ausgeführten Appendix NET) auch bei Zustand nach R0-Resektion und ohne Nachweis einer Metastasierung erfolgen und richtet sich in Ihrer Art und Häufigkeit nach der Tumorentität.
Starke Empfehlung, starker Konsens

DGVS-NET-Empfehlung 2.67: Bei Patienten mit Appendektomie und R0 Resektion eines NET der Appendix (pT1, <1 cm ohne Risikofaktoren) sollte auf eine spezifische Tumornachsorge verzichtet werden.
Empfehlung, starker Konsens

Kommentar

Auch wenn es kaum evidenzbasierte Daten zur Nachsorge bei NEN gibt, wird vom Expertenpanel der Leitlinie eine Nachsorge bei allen Patienten mit NEN empfohlen. Die einzige Ausnahme stellt dabei ein im Rahmen einer Appendektomie R0-resezierter NET G1 der Appendix <1 cm und ohne Risikofaktoren dar, bei welchem aufgrund des extrem geringen Risikos für eine Metastasierung auf eine spezifische Nachsorge verzichtet werden sollte^{[181][182][183]}. Auch bei Patienten mit kurativ entferntem Appendix-NET im Rahmen einer Hemikolektomie ohne Lymphknoten- oder residualen Tumorbefall und bei gut differenzierten NET G1/2 und einer Größe von 1–2 cm besteht ein sehr geringes Rezidiv- und Metastasierungsrisiko, sodass eine spezifische Nachsorge nicht in jedem Fall zwingend notwendig erscheint, aufgrund der unzureichenden Datenlage jedoch individuell in Erwägung gezogen werden kann. Risikofaktoren, die eine Nachsorge auch bei Appendix NET mit einer Größe von 1–2 cm empfehlenswert machen sind das Vorliegen von Angioinvasion, Invasion der Mesoappendix >3 mm, NET G2, Lokalisation an der Basis der Appendix und unsicherer Resektionsrand. Bei einer Größe >2 cm, NEN G3, LK-Befall oder Metastasen ist eine regelmäßige Nachsorge in jedem Fall zwingend notwendig^[180][182].

DGVS-NET-Empfehlung 2.68: Für die laborchemische Nachsorge nach R0 Resektion kann die Bestimmung von Chromogranin A unter Berücksichtigung der oben genannten Einschränkungen als allgemeiner neuroendokriner Tumormarker im Rahmen der Nachsorgeuntersuchung bestimmt werden.
Empfehlung offen, Konsens

DGVS-NET-Empfehlung 2.69: Die bildgebenden Verlaufskontrollen sollen mindestens eine CT oder MRT und in größeren Intervallen auch eine Somatostatinrezeptor-Bildgebung, optimalerweise mittels PET/CT beinhalten.
Starke Empfehlung, Konsens

DGVS-NET-Empfehlung 2.70: Eine Somatostatinrezeptor-Bildgebung sollte bei NET G1/2 im Rahmen der initialen Diagnostik optimalerweise mittels PET/CT erfolgen, dann alle 1–3 Jahre, bzw. im Verlauf immer dann, wenn sich daraus therapeutische Konsequenzen ableiten lassen oder eine Änderung des therapeutischen Konzeptes geplant ist.
Empfehlung, Konsens

Kommentar

Die Nachsorge R0-resezierter Patienten umfasst in der Regel sowohl laborchemische als auch bildgebende und – bei NET des Ösophagus, Magens, Duodenums und kolorektalen NET – auch endoskopische Verfahren (siehe hierzu auch DGVS-NET-Empfehlung 3.9, DGVS-NET-Empfehlung 3.13 und DGVS-NET-Empfehlung 3.23 im Abschnitt Endoskopie). Dabei ist Chromogranin A auch in der Nachsorge der wichtigste allgemeine NET-Tumormarker, der neben den initial erhöhten Biomarkern bei allen Verlaufskontrollen mitbestimmt werden sollte (mit Ausnahme von NET des Appendix und des Rektums)^[180].

Die Auswahl des bildgebenden Verfahrens (US, CT, MRT, Somatostatinrezeptor-Bildgebung) sollte sich an individuellen Besonderheiten (Patienten-Alter, Tumorcharakteristika, Lokalisation des Tumors) der Verfügbarkeit und der lokalen Expertise orientieren. Während in den amerikanischen Leitlinien der routinemäßigen Einsatz einer Somatostatinrezeptor-Bildgebung im Rahmen der Nachsorge bei resezierten NET nicht empfohlen wird^[184], erscheint nach Ansicht der Experten dieser Leitlinie und in Übereinstimmung mit den Leitlinien der ENETS die Durchführung einer funktionellen SSR-Bildgebung zumindest bei Patienten mit initial positivem Befund aufgrund der damit verbundenen möglichen therapeutischen Konsequenzen durchaus empfehlenswert^[180]. Ausnahmen hiervon sind ggf. Patienten mit nicht metastasierten NET G1 des Magens und die oben genannten NET des Appendix und Rektums sowie solitäre Insulinome, die keiner weiteren Nachsorge bedürfen.

Nachsorgeintervalle bei R0 resezierten NEN

DGVS-NET-Empfehlung 2.71: Die Zeitabstände der bildgebenden und laborchemischen Verlaufskontrolle sollten sich an der proliferativen Aktivität des Tumors orientieren. Bei NET G1 sollte diese zunächst alle 6–12 Monate erfolgen, bei NET G2 alle 6 Monate, während bei NET/NEC G3 initial mindestens alle 3 Monate eine bildgebende Verlaufskontrolle erfolgen sollte.
Empfehlung, starker Konsens

DGVS-NET-Empfehlung 2.72: Bei fehlendem Tumornachweis unter fortgesetzter bildgebender Verlaufskontrolle kann eine sukzessive Verlängerung der Nachsorgeintervalle gerechtfertigt sein.
Empfehlung offen, starker Konsens

Kommentar

Die Nachsorgeintervalle bei R0-resezierten Patienten richten sich nach dem Proliferationsgrad, dem Tumorstadium, der Tumorlokalisation, dem vorherigen Proliferationsverhalten, einer möglichen Hormonaktivität oder hereditärem Hintergrund, dem zeitlichen Abstand von der Resektion und anderen individuellen klinischen Parametern. In der Regel werden Nachsorgeintervalle von 6–12 Monaten bei NET G1/2 und 3 Monaten bei NEN G3 empfohlen. Kürzere Intervalle von 3–6 Monaten werden bei R0 resezierten NET G1/2 des Duodenums und Pankreas sowie bei über 2 cm großen NET G1/2 des Appendix und Rektums empfohlen, eine Nachsorge alle 3 Monate bei NET G1/2 des Ösophagus und bei NET Typ 3 des Magens^[180]. Nachsorgeuntersuchungsintervalle von 12 Monaten sind bei niedrigproliferativen NET G1 des Rektums mit einer Größe von 1–2 cm ausreichend. Bei NET G1/2 des Rektums <1 cm genügt eine einmalige endoskopische Nachsorge, bei Insulinomen (pT1, <2 cm) mit niedrigem Proliferationsindex und ohne Hinweis auf hereditäre Genese erscheint ebenfalls eine einmalige Nachsorgeuntersuchung mit Bildgebung nach ca. 6 Monaten ausreichend. Ein häufiges klinisches Problem stellt die Tatsache dar, dass bei der Mehrzahl der im Rahmen einer Endoskopie als Zufallsbefund in der Biopsie diagnostizierten/abgetragenen rektalen NET eine R0-Resektion im Biopsat nicht mit Sicherheit belegt ist. Bei fraglich inkomplett abgetragenem G1-differenzierten Rektum-NET <1 cm und ohne Risikofaktoren sollen kurzfristig als auch nach 1 Jahr Kontrollbiopsien entnommen werden. Sind diese Kontrollen sowie die Endosonographie nach 1 Jahr unauffällig, kann auf weitere Kontrollen verzichtet werden. Je länger die tumorfreie Nachsorgezeit ist, umso länger können die Nachsorgeintervalle gestreckt werden. Die Nachsorgeintervalle sollten jedoch nicht länger als 3 Jahre betragen. Eine Ausweitung der Nachsorgeintervalle kann im Einzelfall, vor allem in der Langzeitnachsorge ggfs. auch auf 5 Jahre ausgedehnt werden.

Dauer der Nachsorge bei R0 resezierten NEN

DGVS-NET-Empfehlung 2.73: Aufgrund des meist langsamen Tumorwachstums insbesondere gut differenzierter NET soll eine langfristige ggfs. auch lebenslange Tumornachsorge erfolgen.
Starke Empfehlung, starker Konsens

DGVS-NET-Empfehlung 2.74: Eine Nachsorge sollte auch nach erfolgter kompletter Tumorentfernung und fehlendem Nachweis einer Metastasierung über einen Zeitraum von mindestens 10–15 Jahren durchgeführt werden.
Empfehlung, starker Konsens

DGVS-NET-Empfehlung 2.75: Die Nachsorgeintervalle und Nachsorgedauer sollte in Abhängigkeit von der Tumorentität und Tumorbiologie individuell festgelegt werden.
Empfehlung, starker Konsens

Kommentar

Aufgrund des langsamen Wachstums von NET mit dem möglichen Auftreten von Rezidiven oder Metastasen auch viele Jahre bis Jahrzehnte nach der Resektion wird – mit Ausnahme von NET des Appendix, Rektums und der Insulinome, wenn sie die oben genannten Kriterien für ein niedriges Risiko erfüllen – auch bei R0-Resektion von GEP-NET eine langfristige Nachsorge empfohlen. In den meisten Studien tritt der Großteil der Rezidive etwa zwei Jahre nach Resektion eines GEP-NET und innerhalb der ersten 5 Jahre auf, während im Zeitraum von 5–10 Jahren nur noch wenige Rezidive hinzukommen und nach 10 Jahren in erster Linie in Einzelfällen oder bei Patienten mit hereditärem Hintergrund das Auftreten eines Rezidivs oder einer Fernmetastasierung beschrieben werden^{[52][53][185][186][187][188][189]}. Die Nachsorge sollte daher zumindest für 10 Jahre^[184][190] und gegebenenfalls auch lebenslänglich erfolgen, insbesondere bei jüngeren Patienten und bei Patienten mit einem hohen Risiko für ein Rezidiv^[180][191]. Eine Ausdehnung der Untersuchungsintervalle auf zum Beispiel 12 Monate und länger kann mit zunehmender Dauer der Rezidiv-Freiheit in Erwägung gezogen werden.

Verlaufskontrolle bei metastasierter Situation

DGVS-NET-Empfehlung 2.76: Bei Patienten mit inoperablem Rest- oder Rezidivtumor und bei Vorliegen von Metastasen soll eine regelmäßige laborchemische und bildgebende Verlaufskontrolle durchgeführt werden.
Starke Empfehlung, starker Konsens

DGVS-NET-Empfehlung 2.77: Die Zeitabstände der bildgebenden und laborchemischen Verlaufskontrollen sollten sich an der proliferativen Aktivität des Tumors, der durchgeführten Therapie, der Wachstumskinetik des Tumors und der speziellen NET-Entität orientieren. Als grobe Orientierung sollte bei NET G1 diese zunächst alle 6–12 Monate erfolgen, bei NET G2 alle 6 Monate, während bei NET/NEC G3 initial mindestens alle 3 Monate eine bildgebende Verlaufskontrolle erfolgen sollte.
Empfehlung, starker Konsens

DGVS-NET-Empfehlung 2.78: Bei stabiler Befundsituation und ohne Hinweise für einen Tumorprogress kann eine Verlängerung der oben genannten Nachsorgeintervalle gerechtfertigt sein.
Empfehlung offen, starker Konsens

Kommentar

Alle Patienten mit einem fortgeschrittenen metastasierten NEN bedürfen einer lebenslänglichen Verlaufskontrolle, die sich in der Art der durchgeführten Untersuchungen grundsätzlich nicht von der Nachsorge nach kompletter Resektion unterscheidet, sich aber stark nach den individuellen Tumorparametern, der klinischen Situation des Patienten, seiner Therapie und dem therapeutischen Ansprechen richtet.

In der Regel sind die Untersuchungsintervalle bei Patienten mit residualem Tumorgewebe kürzer als bei primär R0 resezierten Patienten. Eine engmaschige Verlaufskontrolle wird insbesondere bei schnell wachsenden Tumoren mit hohem Proliferationsgrad, bei einer hohen Tumorlast (z.B. >30% metastatischem Leberbefall), bei disseminierter Erkrankung mit Vorliegen von Lungen- oder Knochenmetastasen, bei sehr stark erhöhten Tumormarkern (>10× der oberen Norm), bei klinischer Verschlechterung des Patienten (z.B. Gewichtsabnahme, Asthenie) und bei schweren, nicht gut kontrollierten Hormonsyndromen empfohlen. Dabei spielt bei der Beurteilung der Aggressivität der Tumoren neben dem Grading insbesondere das oft nur im bildgebenden Verlauf beurteilbare klinische Progressionsverhalten der Tumoren eine entscheidende Rolle. So werden bei rasch wachsenden NEN kurze Untersuchungsintervalle von 3 Monaten und bei langsam wachsenden oder unter der Therapie bzw. in den Therapiepausen stabilen Tumoren längere Intervalle von 6–12 Monaten empfohlen. Dabei kann z.B. das Intervall der bildgebenden Untersuchungen bei einem über ein Jahr stabilen GEP-NET auf 6 Monate ausgedehnt werden, wobei die klinischen und laborchemischen Untersuchungen weiterhin aller 3 Monate durchgeführt werden^[180].

Labordiagnostik in der Verlaufskontrolle

DGVS-NET-Empfehlung 2.79: Bei der laborchemischen Diagnostik soll Chromogranin A als Tumormarker im Rahmen der Verlaufskontrollen bei jedem NET mit initial erhöhtem Chromogranin A bestimmt werden.
Starke Empfehlung, starker Konsens

DGVS-NET-Empfehlung 2.80: Bei NEC kann zusätzlich die Bestimmung von NSE zur Verlaufsbeurteilung herangezogen werden.
Empfehlung offen, starker Konsens

DGVS-NET-Empfehlung 2.81: Bei Patienten mit einem initial erhöhten Tumormarker oder Hormonparameter (insb. 5-HIES) sollte dieser Tumormarker zusätzlich zur laborchemischen Verlaufskontrolle herangezogen werden.
Empfehlung, starker Konsens

DGVS-NET-Empfehlung 2.82: Eine Bestimmung weiterer Hormonparameter soll nur bei spezifischer Symptomatik durchgeführt werden.
Starke Empfehlung, Konsens

Kommentar

Grundsätzlich gelten für die Laborkontrollen in der metastasierten Situation die gleichen Besonderheiten und Einschränkungen wie bei der Erstdiagnose und der Nachsorge bei resezierten NEN.

DGVS-NET-Empfehlung 2.83: Bei MEN1 soll die Bestimmung von Ca, PTH, Prolaktin, IGF-1, Gastrin und Nüchtern-Glukose ohne klinische Auffälligkeiten in der Routinenachsorge jährlich bestimmt werden.
Starke Empfehlung, starker Konsens

DGVS-NET-Empfehlung 2.84: Weitere spezifische Tumormarker und Hormontests (z.B. Dexamethason-Hemmtest) sollten nur bei klinischer Symptomatik durchgeführt werden.
Empfehlung, starker Konsens

Kommentar

Neben pulmonalen und GEP-NEN treten bei Pat. mit MEN1-Erkrankung gehäuft ein primärer Hyperparathyreoidismus sowie Hypophysenadenome auf. Die Hypophysenadenome sind häufig funktionell aktiv und produzieren in erster Linie Prolaktin, gefolgt von Wachstumshormon^[192]. Als biochemische Screeningparameter empfiehlt die Clinical Practice Guideline der Amerikanischen Endocrine Society die jährliche Bestimmung von Calcium und Parathormon zur Detektion eines (Rezidiv‑)Hyperparathyreoidismus sowie Prolaktin und Wachstumshormon zur Detektion eines Prolaktinoms oder einer Akromegalie^[114]. Bei den gastro-entero-pankreatischen NEN kommt den funktionell aktiven Gastrin- oder Insulin-sezernierenden NET eine besondere Rolle zu. MEN1-assoziierte Gastrinome zeichnen sich dadurch aus, dass sie in der Regel als sehr kleine, kaum detektierbare intramukosale Tumoren im Duodenum lokalisiert sind, jedoch bereits frühzeitig metastasieren. Der Nachweis einer relevanten Gastrinerhöhung (für die Besonderheiten bei der Interpretation der Gastrinspiegel siehe Empfehlungen zur biochemischen Diagnostik des Gastrinoms, ab DGVS-NET-Empfehlung 2.32) spricht daher für eine Tumorlokalisation im Duodenum bzw. bereits vorhandene lymphogene oder hepatische Metastasen und kann bei der Planung der weiteren Lokalisationsdiagnostik und Therapie hilfreich sein^[106]. Der Nachweis einer Nüchternhypoglykämie (klinisch und parallel durch Bestimmung der venösen Plasma-Glukose) kann ein Hinweis auf das Vorliegen einer autonomen Insulinsekretion im Rahmen eines pankreatischen NET sein, weshalb bei der jährlichen biochemischen Kontrolle bei allen MEN1-Patienten neben einer entsprechenden diesbezüglichen Anamneseerhebung auch die Bestimmung der Nüchtern-Glukose nach Fasten seit dem Vorabend sinnvoll ist. Diese sollte (insbesondere bei fehlender direkter Analysemöglichkeit) zur Hemmung der Glykolyse im Fluoridplasma erfolgen.

Bildgebung in der Verlaufskontrolle

DGVS-NET-Empfehlung 2.85: Für die bildgebenden Verlaufskontrollen soll eine schnittbildgebende Diagnostik entweder mittels CT oder MRT erfolgen, sowie im Intervall auch eine Somatostatinrezeptor-Bildgebung, optimalerweise mittels PET/CT.
Starke Empfehlung, starker Konsens

DGVS-NET-Empfehlung 2.86: Die Auswahl des bildgebenden Verfahrens (CT, MRT) sollte sich an individuellen Besonderheiten (Patienten-Alter, Lokalisation des Tumors/der Metastasen), der Verfügbarkeit, der lokalen Expertise und der im Verlauf erfolgten Therapie orientieren.
Empfehlung, starker Konsens

DGVS-NET-Empfehlung 2.87: Aufgrund der kumulativen Strahlenexposition im Rahmen einer repetitiven Bildgebung sollte insbesondere bei jungen Patienten (v.a. junge Frauen im reproduktionsfähigen Alter) bei vergleichbarer diagnostischer Aussagekraft der MRT der Vorzug gegeben werden.
Empfehlung, starker Konsens

DGVS-NET-Empfehlung 2.88: Eine Somatostatinrezeptor-Bildgebung sollte vorzugsweise mittels PET/CT bei metastasierten NET (G1–3) im Rahmen der initialen Diagnostik erfolgen, um das Ausmaß der Metastasierung einschätzen zu können und um die Möglichkeit einer Peptid-Radiorezeptortherapie zu überprüfen.
Empfehlung, starker Konsens

DGVS-NET-Empfehlung 2.89: Im weiteren Verlauf sollte diese bei vorhandenem Speicherverhalten wiederholt werden, wenn sich daraus therapeutische Konsequenzen ableiten lassen oder eine Änderung des therapeutischen Konzeptes geplant ist.
Empfehlung, starker Konsens

Kommentar

In der Regel stellt das CT aufgrund der sehr guten Auflösung, der guten Vergleichbarkeit bei standardisierten Schnittebenen, der guten Verfügbarkeit und der geringeren Kosten das bevorzugte bildgebende Verfahren bei der Nachsorge insbesondere von Patienten mit hoher Tumorlast dar^[184]. Vorteile bezüglich des MRT ergeben sich bei jüngeren Patienten aufgrund der geringeren Strahlenbelastung, für den Nachweis kleinerer Lebermetastasen (insbesondere wenn eine Metastasenresektion geplant ist) und bei pankreatischen oder rektalen NEN^[171][184]. Bei sonographisch gut beurteilbaren Läsionen (z.B. Lebermetastasen) kann auch eine sonographische Diagnostik für einzelne Verlaufskontrollen herangezogen werden. Zusätzlich zu den schnittbildgebenden Verfahren wird bei zuvor SSR-positiven Tumoren in größeren Abständen von zumeist 12–24 Monaten die Durchführung einer funktionellen Somatostatinrezeptor-Bildgebung empfohlen^[180]. Dabei ist das PET-CT aufgrund der wesentlich höheren Sensitivität und Auflösung, der geringeren Strahlenbelastung und der kürzeren Untersuchungszeiten der Octreotidszinitigraphie und SPECT-Untersuchung deutlich überlegen und kann aufgrund des möglichen Nachweises zusätzlicher, in der konventionellen Bildgebung nicht entdeckter kleinerer Metastasen und zur Beurteilung des Speicherverhaltens für die Planung einer operativen Therapie oder PRRT von entscheidender Bedeutung sein.

Bei NEN G3 hat in der Regel die ¹⁸FDG-PET-CT die höhere Sensitivität und sollte bei diesen Tumoren als funktionelle Bildgebung bevorzugt eingesetzt werden. Eine positive ¹⁸FDG-PET-CT ist mit einer deutlich schlechteren Prognose assoziiert^[193], spielt aber in der Nachsorge aufgrund oft fehlender therapeutischer Konsequenzen eine untergeordnete Rolle. Im Gegensatz dazu kann bei NEN G3 mit geringerer Proliferationsrate (ca. <50%) und noch differenzierter Morphologie (NET G3) die Durchführung einer Somatostatinrezeptor-Bildgebung sinnvoll sein, um die seltene Möglichkeit einer Peptid-Radiorezeptortherapie zu überprüfen.

Allgemeiner Teil: Endoskopische Therapie

DGVS-NET-Empfehlung 3.1: Bei gegebener Indikation zur endoskopischen Resektion sollten rektale NET mittels ESD oder modifizierter EMR (EMR-C, EMR-L, EMR-CMI) en bloc reseziert werden.
Empfehlung, starker Konsens

DGVS-NET-Empfehlung 3.2: Bei gegebener Indikation für gastrale NET (>5 mm) sollten diese mittels ESD oder EMR en-bloc reseziert werden; kleine gastrale NET (<5 mm) können mit der Biopsiezange entfernt werden.
Empfehlung, starker Konsens

DGVS-NET-Empfehlung 3.3: Im Duodenum soll eine ESD zur Resektion von NET aufgrund des hohen Perforationsrisikos nicht durchgeführt werden.
Starke Empfehlung, starker Konsens

DGVS-NET-Empfehlung 3.4: Bei älteren oder komorbiden Patienten können die nachfolgend genannten Indikationen zur alleinigen endoskopischen Therapie von gastrointestinalen NET erweitert werden.
Offene Empfehlung, starker Konsens

Gastrische NET

DGVS-NET-Empfehlung 3.5: Gut differenzierte gastrische NET Typ I und Typ II sollen endoskopisch überwacht (<1 cm) bzw. endoskopisch therapiert (bis 2 cm) werden.
Starke Empfehlung, starker Konsens

DGVS-NET-Empfehlung 3.6: Nach kurativer endoskopischer Resektion kleiner (<1 cm) gut differenzierter (G1/G2) gastrischer NET Typ III ohne tiefe Submukosainfiltration, ohne Lymphgefäßinfiltration, ohne Angioinvasion kann auf eine chirurgische Nachresektion verzichtet werden.
Offen Empfehlung, Konsens

DGVS-NET-Empfehlung 3.7: Vor einer endoskopischen Therapie von Typ I NET des Magens soll mindestens folgende Diagnostik durchgeführt werden: Histologie aus dem NET, Histologie aus der nicht neoplastischen Magenkorpusschleimhaut, Gastrinbestimmung im Serum, Endosonographie (bei NET Typ I ≥1 cm).
Starke Empfehlung, starker Konsens

DGVS-NET-Empfehlung 3.8: Die endoskopische Resektion aller multiplen unter 1 cm großen gut differenzierten gastrischen NET Typ I und Typ II ist nicht erforderlich.
Empfehlung, starker Konsens

DGVS-NET-Empfehlung 3.9: Nach kurativer endoskopischer Resektion gut differenzierter gastrischer NET (ohne Risikokonstellation) sollen endoskopische Kontrollen in jährlichen Abständen erfolgen. Weitere Nachsorgeuntersuchungen sollten nicht erfolgen.
Starke Empfehlung bzw. Empfehlung, starker Konsens

Duodenale NET

DGVS-NET-Empfehlung 3.10: Bis 1 cm große, gut differenzierte (G1) duodenale NET (mit Ausnahme der Gastrinome) können endoskopisch mittels EMR reseziert werden.
Offene Empfehlung, starker Konsens

DGVS-NET-Empfehlung 3.11: Eine endoskopische Therapie von duodenalen Gastrinomen soll nicht durchgeführt werden.
Starke Empfehlung, starker Konsens

DGVS-NET-Empfehlung 3.12: Vor einer endoskopischen Therapie von duodenalen NET soll mindestens folgende Diagnostik durchgeführt werden: Histologie aus dem NET, Gastrinbestimmung im Serum, Endosonographie, spezielle Anamneseerhebung (Gastrinom-typische Anamnese? MEN1-Anamnese?).
Starke Empfehlung, starker Konsens

DGVS-NET-Empfehlung 3.13: Nach kurativer endoskopischer Resektion gut differenzierter duodenaler NET (ohne Risikokonstellation) sollen endoskopische Kontrollen in jährlichen Abständen erfolgen. Weitere Nachsorgeuntersuchungen sollten nicht erfolgen.
Starke Empfehlung bzw. Empfehlung, starker Konsens

NET der Papille

DGVS-NET-Empfehlung 3.14: Bei kleinen (<2 cm), gut differenzierten (G1) NET der Papille kann eine endoskopische Resektion der Papille erfolgen. Fortgeschrittene NET der Papille sollen chirurgisch entfernt werden.
Offene Empfehlung bzw. starke Empfehlung, starker Konsens

Dünndarm NET

DGVS-NET-Empfehlung 3.15: Eine Entfernung von jejunalen oder ilealen NET soll nur durch eine operative Resektion vorgenommen werden.
Starke Empfehlung, starker Konsens

Kolon NET

DGVS-NET-Empfehlung 3.16: NET des Kolons können bei Vorliegen bestimmter Kriterien (Größe <10 mm, keine Submukosainvasion, G1) endoskopisch entfernt werden. Die Entscheidung, ob die endoskopische Resektion kurativ war, soll am resezierten Präparat histologisch gestellt werden. Bei nicht-kurativer Resektion soll eine onkologische Nachresektion erfolgen.
Offene Empfehlung bzw. starke Empfehlung, starker Konsens

DGVS-NET-Empfehlung 3.17: Auch beim histologischen Nachweis fokaler NET innerhalb endoskopisch resezierter Adenome sollen die Kriterien für die NET-Komponente beachtet werden.
Starke Empfehlung, starker Konsens

Rektum NET

DGVS-NET-Empfehlung 3.18: Bis 1 cm große, gut differenzierte NET des Rektum G1 sollen endoskopisch reseziert werden.
Starke Empfehlung, starker Konsens

DGVS-NET-Empfehlung 3.19: Vor einer endoskopischen Therapie histologisch gesicherter, bislang nicht abgetragener Rektum-NET sollte eine Endosonographie durchgeführt werden.
Empfehlung, starker Konsens

DGVS-NET-Empfehlung 3.20: Besteht makroskopisch der Verdacht auf einen endoskopisch-R0-resektablen, gut-differenzierten Rektum-NET, sollte auf die Biopsieentnahme verzichtet werden.
Empfehlung, starker Konsens

DGVS-NET-Empfehlung 3.21: Bioptisch gesicherte 1–5 mm große, G1-gut-differenzierte Rektum-NET, die endoskopisch-makroskopisch nicht mehr auffindbar sind und nicht angioinvasiv wachsen, sollten nach 1 Jahr rektoskopisch und endosonographisch nachuntersucht werden. Bei unauffälligen Befunden kann auf eine weitere Nachsorge verzichtet werden.
Empfehlung bzw. offene Empfehlung, starker Konsens

DGVS-NET-Empfehlung 3.22: Inkomplett abgetragene, gut differenzierte Rektum-NET ohne lymphatische oder Angioinvasion, ohne Lymphknotenmetastasen, ohne Infiltration der Muscularis propria und einer Größe <10 mm können einer nochmaligen endoskopischen Resektion unterzogen werden.
Offene Empfehlung, Konsens

DGVS-NET-Empfehlung 3.23: Nach kurativer endoskopischer Resektion von gut differenzierten (G1) Rektum-NET (ohne Risikokonstellation) von <1 cm soll eine endoskopische Kontrolle (Rektoskopie und Endosonographie) nach 1 Jahr erfolgen. Wenn diese unauffällig ist, kann auf weitere Nachsorgeuntersuchungen verzichtet werden
Starke Empfehlung bzw. offene Empfehlung, starker Konsens

Pankreas NET

DGVS-NET-Empfehlung 3.24: Zur symptomatischen Therapie eines resektablen Insulinoms kann eine EUS gesteuerte endoskopisch-ablative Therapie bei Kontraindikation zur Operation erwogen werden.
Offene Empfehlung, starker Konsens

DGVS-NET-Empfehlung 3.1: Bei gegebener Indikation zur endoskopischen Resektion sollten rektale NET mittels ESD oder modifizierter EMR (EMR-C, EMR-L, EMR-CMI) en bloc reseziert werden.
Empfehlung, starker Konsens

Kommentar

Für die endoskopische Resektion gastrointestinaler NET sind beschrieben:

• Entfernung mittels Zangenbiopsie
• Schlingenresektion
• Endoskopische Mukosaresektion (EMR) in konventioneller Technik (Unterspritzung mit anschließender Schlingenresektion)
• EMR in modifizierter Form (Kappentechnik EMR-C, Ligaturtechnik EMR-L, EMR nach zirkumferentieller Inzision EMR-CMI)
• Endoskopische Submukosadissektion (ESD)
• Resektion nach Applikation eines over-the-scope Clips (OTSC) bzw. endoskopische Vollwandresektion (FTRD)

Zur endoskopischen Resektion rektaler NET liegen multiple Studien zur konventionellen EMR, zur modifizierten EMR (EMR-C, EMR-L, EMR-CMI) und auch zur ESD vor. In einer Meta-Analyse sehen Zhong et al. die ESD der EMR hinsichtlich kompletter Resektion signifikant überlegen (OR 0,29; 95% CI 0,14-0,58; p=0,000). Der Zeitbedarf der ESD war höher; Komplikationen und Rezidive unterschieden sich nicht signifikant^[194]. In den vier eingeschlossenen Studien betrug die R0-Resektionsrate 52,2%–84,6% für die EMR gegenüber 77,8%–100% für die ESD. Eine kürzlich publizierte Studie bestätigt diese Ergebnisse und zeigt einen geringen Vorteil der EMR-C im Vergleich zur konventionellen EMR (hinsichtlich kompletter Resektionen) aber auch zur ESD (hinsichtlich der Eingriffszeit) bei der endoskopischen Resektion rektaler NET^[195]. Eine weitere Meta-Analyse von Zhou et al. vergleicht die konventionelle EMR mit modifizierter EMR (EMR-C, EMR-L) und mit ESD. Auch hier zeigt sich die ESD der konventionellen EMR hinsichtlich kompletter Resektion signifikant überlegen (RR 0,89, 95% CI 9,79-0,99; p=0,03). Auch die modifizierte EMR war der konventionellen EMR signifikant überlegen (RR 0,72, 95% CI 0,60-0,86; p=0,0004); zwischen modifizierter EMR und ESD bestand kein signifikanter Unterschied (RR 1,03, 95% CI 0,95-1,11; p=0,52)^[196]. In beide Meta-Analysen wurden ausschließlich retrospektive Studien eingeschlossen. Eine kürzlich publizierte Studie vergleicht die ESD mit EMR-CMI. Die R0-Resektionsraten unterschieden sich nicht signifikant (88,2% vs. 81,2%; p=0,592), der Zeitbedarf der ESD war höher (20,1 vs. 9,7 Minuten; p=0,004)^[197].

Neue Resektionsverfahren: Sarker et al. berichten über die endoskopische Resektion submuköser Tumoren nach Applikation eines over-the-scope clips (OTSC). Bei der Resektion von 5 NET (Durchmesser 9–15 mm; Duodenum n=4, Rektum n=1) gelang in allen Fällen eine R0-Resektion; Komplikationen traten nicht auf^[198]. Als Einzelfälle sind auch endoskopische Vollwand-Resektionen unter Verwendung eines sog. FTRD-Systems beschrieben^[199]. Größere Studien sind erforderlich, um den Stellenwert dieser neuen Resektionsverfahren bewerten zu können.

DGVS-NET-Empfehlung 3.2: Bei gegebener Indikation für gastrale NET (>5 mm) sollten diese mittels ESD oder EMR en-bloc reseziert werden; kleine gastrale NET (<5 mm) können mit der Biopsiezange entfernt werden.
Empfehlung, starker Konsens

Kommentar

Kleinere Studien zur EMR bei gastralen NET zeigten 100%-ige technische Erfolgsraten^[130][200]. In einer prospektiven Studie berichten Merola et al. über 33 Resektionen (Entfernung mit Biopsiezange bei Läsionen <5 mm; EMR bei Läsionen >5 mm). Eine komplette Resektion war in allen Fällen möglich^[130]. In einer Studie von Hopper et al. zur EMR-L (n=34) zeigten alle Resektate eine R0-Resektion^[201]. Komplikationen wurden in beiden Studien nicht berichtet. Für die ESD gastraler NET sind zwei größere Studien mit R0-Resektionsraten von 97% bzw. 100% publiziert; Komplikationen waren je eine verzögerte Blutung in beiden Studien^[202][203]. Eine sehr kleine, nicht randomisierte Studie vergleicht EMR und ESD (n=6 vs. n=7); in dieser Studie wird für die EMR eine R0-Resektionsrate für den lateralen Rand von 33,3% angegeben. In der ESD-Gruppe waren alle Resektionen histologisch R0^[204]. Prospektive Vergleichsstudien oder Meta-Analysen zu verschiedenen Resektionsverfahren liegen für gastrale NET aktuell jedoch nicht vor.

DGVS-NET-Empfehlung 3.3: Im Duodenum soll eine ESD zur Resektion von NET aufgrund des hohen Perforationsrisikos nicht durchgeführt werden.
Starke Empfehlung, starker Konsens

Kommentar

In einer kleinen Studie berichten Scheerer et al. über eine erfolgreiche EMR kleiner duodenaler NET in 90% beim Vorliegen einer „low-risk“-Histologie (Größe <10 mm, G1, Beschränkung auf Mukosa und Submukosa)^[205]. Weitere, sehr kleine Publikationen zur EMR duodenaler NET beschreiben verschiedene EMR-Techniken mit jeweils hohen R0-Resektionsraten. Yokoyama et al. beschreiben eine erfolgreiche Resektion von 4 größeren Bulbus-NET (bis 13 mm Durchmesser) mittels konventioneller EMR^[206]. Otaki et al. berichten über 5 erfolgreiche Resektionen mittels EMR-CMI; Neumann et al. berichten eine erfolgreiche Resektion mittels EMR-L^[207][208]. Für die ESD duodenaler NET liegen nur kleine Studien mit hier relevanten Komplikationsraten vor. In einer Studie von Suzuki et al. wird über 2 Perforationen bei der Resektion von 3 duodenalen NET berichtet^[209]. Matsumoto et al. berichten über die ESD von 14 duodenalen Läsionen (davon 7 NET); hier traten drei Perforationen auf^[210]. Eine koreanische retrospektive Studie vergleicht EMR (n=18), EMR-L (n=16), EMR-CMI (n=3) und ESD (n=4). Eine histologische R0-Situation konnte in 56%, 25%, 33% bzw. 100% erreicht werden. Blutungen traten bei 6%, 0%, 33% bzw. 75% auf; Perforationen wurden hier nicht berichtet^[211]. Prospektive Vergleichsstudien oder Meta-Analysen zu verschiedenen Resektionsverfahren liegen für duodenale NET aktuell nicht vor.

DGVS-NET-Empfehlung 3.4: Bei älteren oder komorbiden Patienten können die nachfolgend genannten Indikationen zur alleinigen endoskopischen Therapie von gastrointestinalen NET erweitert werden.
Offene Empfehlung, starker Konsens

Kommentar

Da viele Patienten mit NET des Gastrointestinaltraktes, gleich welchen Typs und welcher Größe, bei Diagnosestellung hochbetagt sind und an signifikanten Komorbiditäten leiden, kann im Einzelfall selbst bei Vorliegen von Risikofaktoren das konservative oder minimal-invasive Vorgehen der onkologischen Resektion vorzuziehen sein, wobei die Vorteile, aber auch die Risiken des konservativen oder minimal-invasiven Vorgehens mit dem Patienten besprochen werden müssen^[212].

DGVS-NET-Empfehlung 3.5: Gut differenzierte gastrische NET Typ I und Typ II sollen endoskopisch überwacht (<1 cm) bzw. endoskopisch therapiert (bis 2 cm) werden.
Starke Empfehlung, starker Konsens

Kommentar

Neuroendokrine Tumoren des Magens werden in 4 Typen unterteilt (s. DGVS-NET-Tabelle 3.1). Entsprechend dieser Einteilung ergeben sich unterschiedliche therapeutische Optionen.

Etwa 70–80% aller NET des Magens gehören dem Typ I an. Betroffen sind in der Mehrzahl (>80%) Frauen im Alter zwischen 40 und 60 Jahren. Diese NET präsentieren sich als multiple polypöse Schleimhautvorwölbungen im Korpus und Fundus, die gewöhnlich kleiner als 1 cm sind. Sie treten im Zusammenhang mit einer (autoimmunen) chronisch atrophischen Korpusgastritis und einer damit gelegentlich verbundenen perniziösen Anämie auf. Ein hormonelles Syndrom entwickelt sich nicht^[212][213].

Rund 5–6% aller Magen-NET entfallen auf den Typ II, der mit einer multiplen endokrinen Neoplasie Typ 1 (MEN1) und einem Zollinger-Ellison-Syndrom (ZES) als Folge eines Gastrinoms assoziiert ist^[212].

Auf den Typ III der Magen-NET entfallen 14–25%. Als sporadischer NET ist er mit keiner weiteren Erkrankung assoziiert. Das mittlere Alter der Patienten liegt bei 50 Jahren, wobei Männer und Frauen gleich häufig betroffen sind. Die solitär auftretenden, polypoiden Tumoren zeigen keine spezielle Lokalisation im Magen, sind häufig zum Zeitpunkt der Diagnose bereits größer als 1 cm, infiltrieren die Muscularis propria und/oder zeigen eine Angioinvasion. Bei diesen Tumoren muss daher häufig mit Lymphknoten- und Lebermetastasen gerechnet werden^[212].

Die schlecht differenzierten neuroendokrinen Karzinome des Magens können als Typ IV der neuroendokrinen Magenneoplasien bezeichnet werden. Es sind seltene und sporadische Karzinome, die in allen Bereichen des Magens auftreten, ulzeriert sind und zum Zeitpunkt der Diagnose meist eine erhebliche Größe aufweisen. Betroffen sind vor allem ältere Männer (>60. Lebensjahr). Mikroskopisch handelt es sich um solide Karzinome, die an klein- oder großzellige Bronchialkarzinome erinnern, reich an Mitosen sind sowie eine Angioinvasion und eine tiefe Wandinfiltration zeigen. Die Proliferationsrate liegt in der Regel weit über 20–30% (G3)^[212].

Gut differenzierte NET des Magens vom Typ I, Typ II oder Typ III, die auf die Mukosa/Submukosa beschränkt sind, einen Durchmesser bis zu 1 cm besitzen, eine niedrige proliferative Aktivität (Ki67 <2%, G1) zeigen und nicht angioinvasiv sind, können als NET ohne Risikofaktoren bezeichnet werden^[214].

Aufgrund des benignen Verhaltens kleiner gut differenzierter (G1) gastraler NET Typ I und II können diese entweder jährlich bioptisch überwacht oder endoskopisch reseziert werden^{[212][215][216]}. Vergleichende Studien liegen diesbezüglich jedoch nicht vor. In jedem Fall werden Kontrollgastroskopien alle 12 Monate angeraten^[215][216].

Sind die Typ I und Typ II NET zwischen 1 und 2 cm groß und zeigen sonst keine weiteren Risikofaktoren, wird eine endoskopische Abtragung durch Mukosektomie^{[212][216][217][218]} oder endoskopische Submukosa-Dissektion (ESD)^[203][204] empfohlen. Tumorrezidive nach endoskopischer Therapie können in bis zu 60 % auftreten^[130]. Prognoserelevante Tumorrezidive nach Polypektomie oder Mukosektomie wurden bislang jedoch nicht beobachtet. Das Langzeitoutcome nach endoskopischer Therapie ist vergleichbar dem der operativen Therapie^[219].

Für Patienten mit kleinen (<2 cm) Magen-NET Typ I und II mit G2-Differenzierung liegen keine einheitlichen Studien und Leitlinienempfehlungen vor. Die aktuell gültige ENETS Leitlinie empfiehlt bei gut differenzierten Magen NET Typ I und II ein rein endoskopisches Vorgehen, ohne zwischen G1/G2 oder anhand des Ki67-Index zu differenzieren^[99][135]. Aufgrund der lückenhaften Datenlage sollte jedoch in diesen Fällen in Abhängigkeit weiterer Risikofaktoren (s.u.) und in Abhängigkeit von Alter und Komorbiditäten zwischen einem lokal endoskopischen oder einem radikal chirurgischen Verfahren entschieden werden.

Bei Risikofaktoren wie Angioinvasion, Infiltration der muskulären Wandschicht, G3 oder V.a. Lymphknotenmetastasen sollte zur Operation geraten werden. Zudem ist bei R1 nach endoskopischer Therapie die lokale chirurgische Exzision zu diskutieren, ebenso bei NET mit einem Ki67 >10%, obwohl es hierzu keine guten Daten gibt. Der Evidenzgrad für diese Empfehlung ist somit niedrig und auf der Ebene einer Expertenmeinung^{[212][216][218]}.

Während in den USA gut differenzierte, nicht metastasierte Magen-NET vom Typ I und Typ II bis zu einem Durchmesser von 3 cm oftmals konservativ oder minimal-invasiv behandelt werden^[220], wird in Europa und Japan bei gut differenzierten Magen-NET, welche die Submukosa überschreiten oder über 2 cm groß sind und in den meisten Fällen auch gleichzeitig eine Angioinvasion und erhöhte Proliferation (>2%) zeigen (NET mit Risikofaktoren), die Operation empfohlen^{[212][215][216][220]}. Kontrollierte Studien zu diesen unterschiedlichen Vorgehensweisen fehlen jedoch bislang^[212][213].

DGVS-NET-Tabelle 3.1: Klinisch-pathologische Charakteristika der neuroendokrinen Magenneoplasien

DGVS-NET-Empfehlung 3.6: Nach kurativer endoskopischer Resektion kleiner (<1 cm) gut differenzierter (G1/G2) gastrischer NET Typ III ohne tiefe Submukosainfiltration, ohne Lymphgefäßinfiltration, ohne Angioinvasion kann auf eine chirurgische Nachresektion verzichtet werden.
Offen Empfehlung, Konsens

Kommentar

Gastrale NET Typ III <1 cm sollen endoskopisch reseziert werden, um eine optimale histopathologische Einschätzung zur Graduierung und Invasionstiefe zu erhalten. Bei fehlenden Risikofaktoren kann auf eine chirurgische Nachresektion verzichtet werden. Typ III Magen-NET sollen primär operiert werden, wenn sie bei Diagnosestellung über 1 cm groß sind und/oder Risikofaktoren (tiefe Submukosainfiltration, L1, V1, G3) aufweisen^[212][216]. Eine neuere Studie belegt, dass auch bei gastrischen Typ III NET <2 cm ohne Risikofaktoren eine endoskopische Therapie erfolgen kann^[221]. Siehe hierzu auch die Empfehlungen im Kapitel 4 zur chirurgischen Therapie.

DGVS-NET-Empfehlung 3.7: Vor einer endoskopischen Therapie von Typ I NET des Magens soll mindestens folgende Diagnostik durchgeführt werden: Histologie aus dem NET, Histologie aus der nicht neoplastischen Magenkorpusschleimhaut, Gastrinbestimmung im Serum, Endosonographie (bei NET Typ I ≥1 cm).
Starke Empfehlung, starker Konsens

Kommentar

Typ I NET des Magens sind definiert als gut differenzierte NET des Magens, die im Zusammenhang mit einer (autoimmunen) chronisch atrophischen Korpusgastritis (CAG) und einer Hypergastrinämie im Serum auftreten^[212][222]. Somit muss vor einer entsprechenden Therapie Folgendes festgelegt werden:

• Definition des gut differenzierten NET durch die Histologie
• Definition der CAG im Magencorpus durch die Histologie (Cave: bei Fehlen einer CAG kann bei gleichzeitiger Hypergastrinämie auch ein ZES und somit ein Typ II vorliegen)
• Definition der Hypergastrinämie im Serum (zum Beweis des Entstehens des Typ I NET auf dem Boden einer ECL Zell- und G-Zell Hyperplasie)

Darüber hinaus sollte eine Endosonographie bei gastralen NET Typ I über 1 cm Größe zur genauen präinterventionellen Größenbestimmung und zum Ausschluss einer Infiltration tieferer Magenwandschichten sowie zum Ausschluss von LK-Metastasen erfolgen^{[212][213][222]}.

Weiterführende diagnostische Maßnahmen (Chromogranin A Bestimmung, CT, Rezeptor-Szintigraphie) haben keine therapeutischen Implikationen^[213][222].

DGVS-NET-Empfehlung 3.8: Die endoskopische Resektion aller multiplen unter 1 cm großen gut differenzierten gastrischen NET Typ I und Typ II ist nicht erforderlich.
Empfehlung, starker Konsens

Kommentar

Aufgrund des benignen Verhaltens kleiner gut differenzierter NET Typ I und II^{[212][215][216]} und der in ihrer speziellen pathophysiologischen Tumorgenese begründeten hohen Rezidivhäufigkeit nach endoskopischen Resektionen^[130] muss eine endoskopische Resektion aller sichtbarer Läsionen nicht durchgeführt werden. Eine endoskopische Resektion von „Indextumoren“ und eine alleinige jährliche Überwachung sind gerechtfertigt^{[212][215][216]}.

DGVS-NET-Empfehlung 3.9: Nach kurativer endoskopischer Resektion gut differenzierter gastrischer NET (ohne Risikokonstellation) sollen endoskopische Kontrollen in jährlichen Abständen erfolgen. Weitere Nachsorgeuntersuchungen sollten nicht erfolgen.
Starke Empfehlung bzw. Empfehlung, starker Konsens

Kommentar

s. Erläuterungstext zu DGVS-NET-Empfehlung 3.5

DGVS-NET-Empfehlung 3.10: Bis 1 cm große, gut differenzierte (G1) duodenale NET (mit Ausnahme der Gastrinome) können endoskopisch mittels EMR reseziert werden.
Offene Empfehlung, starker Konsens

Kommentar

Neuroendokrine Tumoren des Duodenums werden heutzutage 5- bis 10-fach häufiger festgestellt als noch vor 35 Jahren^[223]. Duodenale NET werden oftmals „en passant“ im Rahmen einer Ösophagogastroduodenoskopie diagnostiziert, die unter anderer Fragestellung erfolgt^[224]. Abgesehen von den duodenalen Gastrinomen entwickeln die duodenalen NET in der Regel kein hormonelles Syndrom und bleiben lange asymptomatisch^[215].

Gut differenzierte, nicht-funktionelle NET des Duodenums, die auf die Mukosa/Submukosa beschränkt sind, einen Durchmesser bis zu 1 cm besitzen, eine niedrige proliferative Aktivität (Ki67 <2%, G1) zeigen und nicht angioinvasiv wachsen, können als NET ohne Risikofaktoren bezeichnet werden. Sie können endoskopisch mittels EMR reseziert werden^[211][225]. Das Risiko von Lymphknotenmetastasen ist bei ihnen sehr gering^[226][227]. Eine endoskopische Resektion mittels ESD soll aufgrund der hohen Perforationsrate nicht erfolgen (s. DGVS-NET-Empfehlung 3.3).

Eine Studie der Mayo-Klinik belegt, dass auch bei duodenalen NET von 1–2 cm Durchmesser und ohne Risikofaktoren eine endoskopische Therapie erwogen werden kann. 18 von 19 Patienten mit duodenalen NET <2 cm blieben nach einer lokalen (endoskopischen oder transduodenalen) Exzision krankheitsfrei^[228].

Duodenale NET mit Angioinvasion oder einer Proliferationsrate >2% oder Infiltration der tiefen Submukosa oder einer Größe von >2 cm sollen primär operiert werden^{[215][216][227]}. Ferner ist die endoskopische Therapie nicht adäquat bei duodenalen Gastrinomen (jedweder Größe), bei schlecht-differenzierten (G3) neuroendokrinen Karzinomen (jedweder Größe) sowie bei sporadischen, oftmals periampullär gelegenen Somatostatin-produzierenden Duodenum-NET von >1–2 cm^{[229][230][231]}. Die schlecht differenzierten (G3) neuroendokrinen Karzinome des Duodenums finden sich meist periampullär oder direkt im Bereich der Papilla Vateri. Ihre Proliferationsrate liegt in der Regel weit über 20% (G3). Zu letzteren Entitäten wird auch auf den Abschnitt „Papillen-NET“ verwiesen.

Eine besondere Entität neuroendokriner Tumoren stellen die gangliozytischen Paragangliome des Duodenums dar, die als benigne Neoplasien gelten. In einer Fallserie aus Korea wurden bis 3 cm große, gangliozytische Paragangliome des Duodenums erfolgreich endoskopisch entfernt^[232].

DGVS-NET-Empfehlung 3.11: Eine endoskopische Therapie von duodenalen Gastrinomen soll nicht durchgeführt werden.
Starke Empfehlung, starker Konsens

Kommentar

Da selbst kleine Gastrinome <1 cm häufig metastasieren, ist eine endoskopische Behandlung nicht adäquat^[233]. s. auch Erläuterungstext zu DGVS-NET-Empfehlung 3.10.

DGVS-NET-Empfehlung 3.12: Vor einer endoskopischen Therapie von duodenalen NET soll mindestens folgende Diagnostik durchgeführt werden: Histologie aus dem NET, Gastrinbestimmung im Serum, Endosonographie, spezielle Anamneseerhebung (Gastrinom-typische Anamnese? MEN1-Anamnese?).
Starke Empfehlung, starker Konsens

Kommentar

Duodenale NET treten i.d.R. sporadisch auf; insbesondere duodenale Gastrinome können aber Bestandteil der hereditären MEN1-Erkrankung sein. Hinsichtlich Gastrinome und MEN1 wird auf die Abschnitte Gastrinom und MEN1 in Kapitel 4 der Leitlinie verwiesen.

Präinterventionell soll eine Endosonographie erfolgen zur genauen Größenbestimmung des NET, zum Ausschluss einer Infiltration tieferer Darmwandschichten sowie zum Ausschluss von LK-Metastasen^[215][216].

Weiterführende diagnostische Maßnahmen (wie CT, MRT, Somatostatinrezeptor-Szintigraphie, Chromogranin A-Bestimmung) sind bei gut-differenzierten, nichtfunktionellen duodenalen NET <1 cm präinterventionell nicht erforderlich^[215][216]. Eine Gastrinbestimmung i.S. zum Ausschluss eines Gastrinoms wird empfohlen, bei Gastrinom-typischer Anamnese (Zollinger-Ellison-Syndrom) soll zusätzlich zur Bestimmung des basalen Gastrinwertes eine Bestimmung des Magen pH und ggf. ein Sekretintest (pH <2, aber erhöhtes Gastrin von <1.000) durchgeführt werden.

DGVS-NET-Empfehlung 3.13: Nach kurativer endoskopischer Resektion gut differenzierter duodenaler NET (ohne Risikokonstellation) sollen endoskopische Kontrollen in jährlichen Abständen erfolgen. Weitere Nachsorgeuntersuchungen sollten nicht erfolgen.
Starke Empfehlung bzw. Empfehlung, starker Konsens

Kommentar

Kontrollendoskopien alle 12 Monate werden angeraten^[234]. Vergleichende Studien liegen diesbezüglich jedoch nicht vor. Die Dauer der Überwachung soll sich am Metastasierungs- und Rezidivrisiko, am Lebensalter und an therapeutischen Konsequenzen orientieren^[234]. Bei älteren Patienten mit R0-reseziertem, G1-gut-differenziertem duodenalen NET <1 cm kann bei unauffälliger Kontroll-Duodenoskopie und -Endosonographie die Nachsorge nach 1 Jahr beendet werden.

DGVS-NET-Empfehlung 3.14: Bei kleinen (<2 cm), gut differenzierten (G1) NET der Papille kann eine endoskopische Resektion der Papille erfolgen. Fortgeschrittene NET der Papille sollen chirurgisch entfernt werden.
Offene Empfehlung bzw. starke Empfehlung, starker Konsens

Kommentar

Ein NET der Papille ist eine seltene Manifestation eines NET. In retrospektiven Serien von Papillektomiepräparaten werden NET der Papille in unter 10% der Resektate beschrieben^{[235][236][237]}. Das SEER (Surveillance, Epidemiology, and End Results) Programm zählte über einen 35-Jahreszeitraum 6.081 Fälle einer Neoplasie der Ampulla Vateri, davon waren 139 (2,2 %) NET: Nach alter Nomenklatur 82 sog. Karzinoide und 57 hochgradig differenzierte Neuroendokrine Karzinome (42 neuroendokrine Karzinome, 9 kleinzellige Karzinome, 6 großzellige Karzinome)^[238]. NET der Papille können in Assoziation zu einer Neurofibromatose Typ 1 (Morbus Recklinghausen, periphere Neurofibromatose), zu endokrinen Syndromen wie etwa dem Zollinger-Ellison-Syndrom (ZES), der multiplen endokrinen Neoplasie (MEN) Typ 1, und dem Cushing Syndrom oder spontan auftreten^[239]. Sie zeigen häufig eine Somatostatin-Reaktivität in der immunhistochemischen Untersuchung, klinische Zeichen eines Somatostatin-Syndroms sind aber eine Rarität. Als typische Symptome von NET der Papille werden Oberbauchschmerzen, ein Ikterus oder rezidivierende intestinale Blutungen bei Ulzeration der Schleimhaut über dem submukösen Tumor beobachtet, es können begleitend erhöhte Serumspiegel von Pankreasenzymen (Lipase, Amylase) auftreten.

Ein NET der Papille wächst primär submukös und kann daher in vielen Fällen nicht vor einer Resektion histologisch gesichert werden. Tumoren unter 2 cm sind eher gut differenziert (G1), Tumoren über 3 cm entsprechen häufiger einem neuroendokrinen Karzinom (NEC)^[240]. Bei NECs sind – abhängig vom Entartungsgrad des Karzinoms – in 20 bis 45% regionäre Lymphknoten befallen^[241]. Wenn kein Hinweis auf Fernmetastasen vorliegt wird in kurativer Therapieindikation bei NECs daher allgemein eine chirurgische Resektion mit Entfernung der Lymphabflussbahnen empfohlen.

Bei kleinen (<2 cm), gut differenzierten (G1) NET der Papille kann sowohl eine endoskopische Papillektomie wie auch eine chirurgische Entfernung (z.B. Pylorus-erhaltende partielle Duodenopankreatektomie) eine kurative Therapie darstellen, wenn keine Metastasen nachweisbar sind^[242][243]; kontrollierte Studien zum Vergleich dieser Therapien in dieser Indikation liegen nicht vor. Es muss daher im Einzelfall die geringe Morbidität der endoskopischen Abtragung, die nur von einer bildgebenden Untersuchung (z.B. Endoskopischer Ultraschall bzw. radiologische Schnittbildgebung) der regionären Lymphknotenstationen begleitet ist^[244], gegen den Erhalt eines histologischen Lymphknotenstatus, den die chirurgische Entfernung bei allerdings höherer Morbidität und Mortalität bietet, abgewogen werden. Nach endoskopischer Papillektomie besteht eine gute Prognose nach kompletter (R0) Resektion bei G1-Tumoren. Sollte in Verlaufskontrollen Lymphknotenmetastasen auftreten, muss eine chirurgische Resektion erwogen werden.

DGVS-NET-Empfehlung 3.15: Eine Entfernung von jejunalen oder ilealen NET soll nur durch eine operative Resektion vorgenommen werden.
Starke Empfehlung, starker Konsens

Kommentar

Etwa ein Drittel der Dünndarmtumoren sind NET, die vorzugsweise im distalen Dünndarm vorkommen. Nach Ergebnissen des SEER-Programms kann zum Zeitpunkt der Diagnosestellung in 29% ein lokal beschränkt wachsender Tumor, in 41% regionäre Lymphknotenmetastasen und in 30% Fernmetastasen erwartet werden^[245][246]. 10–20% der Tumoren können eine zweite NET-Manifestation im Dünndarm synchron oder metachron aufweisen. NET können sich als mittlere intestinale Blutung manifestieren oder werden durch abdominale Beschwerden (z.B. Schmerzen) bzw. nach Auftreten von Lebermetastasen auffällig. Die Tumoren sind submukös lokalisiert und können eine Ulzeration der Mukosa ausbilden.

Eine endoskopische Diagnostik ist bei allen Patienten mit Verdacht auf einen Dünndarm-NET – bzw. bei intestinalen Symptomen (z.B. Abklärung einer Dünndarmblutung) oder zur Suche des Primarius bei Lebermetastasen – indiziert, wenn eine therapeutische Konsequenz absehbar ist^[247][248]. Als diagnostische Methoden stehen die Dünndarmkapselendoskopie und die Ballonenteroskopie zur Verfügung^[249][250]. Die Resektion des Dünndarmtumors wird chirurgisch durchgeführt, der Tumor wird zusammen mit dem Lymphabflussgebiet entfernt. Experimentelle Ansätze zu einer endoskopischen Resektion dieser Tumoren werden bisher nicht sichtbar. Eine endoskopische Resektion ist aus grundsätzlichen Erwägungen nicht zu empfehlen, da das Risiko eines transmuralen Defektes hoch ist und die Lymphabstrombahn bei einer endoskopischen Resektion nicht entfernt werden kann.

DGVS-NET-Empfehlung 3.16: NET des Kolons können bei Vorliegen bestimmter Kriterien (Größe <10 mm, keine Submukosainvasion, G1) endoskopisch entfernt werden. Die Entscheidung, ob die endoskopische Resektion kurativ war, soll am resezierten Präparat histologisch gestellt werden. Bei nicht-kurativer Resektion soll eine onkologische Nachresektion erfolgen.
Offene Empfehlung bzw. starke Empfehlung, starker Konsens

Kommentar

Die Datenlage zur endoskopischen Resektion von NET des Kolons ist – abgesehen von NET des Rektums – sehr spärlich. Al Natour et al. analysierten das Risiko von Lymphknotenmetastasen bei 929 operativ therapierten kolorektalen NET. Bei mukosalen NET mit einem Durchmesser <1 cm lag das Risiko für Lymphknotenmetastasen bei lediglich 4%^[251]. Damit kann eine endoskopische Therapie dieser kleinen mukosalen NET durchgeführt werden. Im Falle einer Risikokonstellation oder einer nicht-kurativen endoskopischen Resektion muss eine chirurgisch-onkologische Nachresektion erfolgen.

DGVS-NET-Empfehlung 3.17: Auch beim histologischen Nachweis fokaler NET innerhalb endoskopisch resezierter Adenome sollen die Kriterien für die NET-Komponente beachtet werden.
Starke Empfehlung, starker Konsens

Kommentar

Pulitzer et al. berichteten über den histologischen Nachweis von kleinen NET innerhalb endoskopisch entfernter Adenome; die NET waren in den 4 berichteten Fällen 5–15 mm groß. Nach einem mittleren follow-up von 2 Jahren trat kein Rezidiv auf; allerdings waren zwei Patienten nach initial inkompletter endoskopischer Resektion operiert worden^[252]. Zwei weitere Publikationen berichten über aus unterschiedlichen Anteilen zusammengesetzte Tumore (Adenomanteile und NET). Lin et al. berichten über 5 Fälle, wobei der NET in 4 Fällen auf die Mukosa beschränkt war und in einem Fall eine Submukosainvasion vorlag. Alle Patienten wurden nach der Polypektomie operiert; nur bei der submukosainvasiven Läsion war im chirurgischen Resektat eine Lymphknotenmetastase nachweisbar^[253]. Salaria et al. konnten in 11 Adenomen fokale NET nachweisen (Ki-67 in allen Läsionen <2%); bei 10 nachverfolgbaren Patienten wurde im Verlauf kein Rezidiv beobachtet^[254].

DGVS-NET-Empfehlung 3.18: Bis 1 cm große, gut differenzierte NET des Rektums G1 sollen endoskopisch reseziert werden.
Starke Empfehlung, starker Konsens

Kommentar

Neuroendokrine Tumoren (NET) des Rektums werden heutzutage 30- bis 35-fach häufiger festgestellt als noch vor 40 Jahren^[255][256]. Rektum-NET entwickeln in der Regel kein hormonelles Syndrom und bleiben lange Zeit asymptomatisch. Ihre Diagnose erfolgt meist im asymptomatischen Stadium und oftmals im Rahmen einer Vorsorgekoloskopie^[255][256].

Neuroendokrine Tumoren des Rektums, die auf die Mukosa/Submukosa beschränkt sind, einen Durchmesser bis maximal 10 mm besitzen, eine niedrige proliferative Aktivität (Ki67 <2%, G1) zeigen und weder lymphovaskulär noch angioinvasiv wachsen, können als NET ohne Risikofaktoren bezeichnet werden. Sie können endoskopisch reseziert werden^{[257][258][259][260][261][262]}. Das Risiko einer stattgehabten Metastasierung ist bei ihnen gering^{[216][257][262][263]}. Für die endoskopische Resektion kommen die endoskopische Mukosaresektion ohne (EMR) oder mit Kappe (EMR-C), modifizierte endoskopische Mukosaresektionstechniken (EMR-L; EMR-CMI), oder die endoskopische Submukosadissektion (ESD) in Betracht. Kontrollierte große Studien, die die einzelnen Techniken prospektiv vergleichen, liegen nicht vor (s. hierzu auch DGVS-NET-Empfehlung 3.1).

Liegen Risikofaktoren in Form einer lymphovaskulären Angioinvasion, Infiltration der muskulären Wandschicht (Muscularis propria), Lymphknotenmetastasen oder einer erhöhten Proliferationsrate (Ki67 >10%) vor, soll Patienten ohne wesentliche Komorbiditäten zur Operation geraten werden^{[257][260][264]}. Die Festlegung des Ki67-Schwellenwertes von >10% bei G2 erfolgt aufgrund von Expertenmeinungen. Gute Evidenz liegt nicht vor, ein geeigneter cut-off-Wert sollte in weiteren Studien evaluiert werden.

Für Patienten mit kleinen (<1 cm) rektalen NET und G2 Differenzierung und Patienten mit rektalen NET zwischen 10 und 20 mm Größe und G1-Differenzierung liegen keine einheitlichen Studien und Leitlinienempfehlungen vor. Aufgrund der lückenhaften Datenlage sollte jedoch in diesen Fällen in Abhängigkeit weiterer Risikofaktoren (s.o.) und in Abhängigkeit von Alter und Komorbiditäten zwischen einem lokal endoskopischen oder einem radikal chirurgischem Verfahren entschieden werden.

DGVS-NET-Empfehlung 3.19: Vor einer endoskopischen Therapie histologisch gesicherter, bislang nicht abgetragener Rektum-NET sollte eine Endosonographie durchgeführt werden.
Empfehlung, starker Konsens

Kommentar

Zur genauen Größenbestimmung des Rektum-NET, zum Ausschluss einer Infiltration tieferer Darmwandschichten (Muscularis propria) sowie zum Ausschluss von Lymphknotenmetastasen soll vor der endoskopischen Resektion eine Endosonographie erfolgen^[265].

Weiterführende diagnostische Maßnahmen wie MRT des Beckens, CT, Somatostatin-rezeptorszintigrafie sind bei gut-differenzierten Rektum-NET <1 cm präinterventionell nicht erforderlich. Anders verhält es sich bei Rektum-NET >1 cm, bei V.a. Lymphknotenmetastasen, bei lymphatischer und/oder Angioinvasion, bei Infiltration der Muscularis propria oder bei einer Proliferationsrate von ≥ 2%. Zudem soll bei allen Patienten mit Rektum-NET eine komplette Koloskopie durchgeführt werden, um multifokale NET sowie synchrone Adenome und Adenokarzinome des Dickdarms festzustellen und entsprechend zu behandeln.

DGVS-NET-Empfehlung 3.20: Besteht makroskopisch der Verdacht auf einen endoskopisch-R0-resektablen, gut-differenzierten Rektum-NET, sollte auf die Biopsieentnahme verzichtet werden.
Empfehlung, starker Konsens

Kommentar

Initiale Biopsieentnahmen aus einem Rektum-NET können infolge der Narbenbildung die R0-Resektionsrate einer späteren endoskopischen Resektion verringern^[232].

DGVS-NET-Empfehlung 3.21: Bioptisch gesicherte 1-5 mm große, G1-gut-differenzierte Rektum-NET, die endoskopisch-makroskopisch nicht mehr auffindbar sind und nicht angioinvasiv wachsen, sollten nach 1 Jahr rektoskopisch und endosonographisch nachuntersucht werden. Bei unauffälligen Befunden kann auf eine weitere Nachsorge verzichtet werden.
Empfehlung bzw. offene Empfehlung, starker Konsens

Kommentar

Es handelt sich hierbei immer um Rektum-NET von <1 cm im Durchmesser; i.d.R. sind es 1–5 mm große, gut-differenzierte (G1) NET, die mittels Biopsiezange abgetragen wurden und histologisch keine lymphovaskuläre Infiltration aufweisen^[257][265]. Angesichts der guten Prognose von 1–5 mm großen, gut-differenzierten (G1) und nicht-angioinvasiv wachsenden NET des Rektums ist eine rektoskopische und endosonographische Kontrolluntersuchung nach 1 Jahr ausreichend. Nicht mehr auffindbare Rektum-NET mit anderen Charakteristika sollen in einem Referenzzentrum vorgestellt werden. Vergleichende Studien liegen nicht vor. Um das Auffinden kleiner Rektum-NET zu erleichtern, ist bei der initialen Endoskopie ggfls. eine Markierung (z.B. mit Tusche) empfehlenswert.

DGVS-NET-Empfehlung 3.22: Inkomplett abgetragene, gut differenzierte Rektum-NET ohne lymphatische oder Angioinvasion, ohne Lymphknotenmetastasen, ohne Infiltration der Muscularis propria und einer Größe <10 mm können einer nochmaligen endoskopischen Resektion unterzogen werden.
Offene Empfehlung, Konsens

Kommentar

Bei inkomplett abgetragenen, gut-differenzierten Rektum-NET ohne lymphatische oder Angioinvasion, ohne Lymphknotenmetastasen, ohne Infiltration der Muscularis propria und einer Größe <10 mm kommen prinzipiell die nochmalige endoskopische oder die transanale (mikrochirurgische) Resektion in Frage^{[264][266][267]}. Unabhängig vom gewählten Verfahren soll die erfolgreiche R0-Resektion des Rektum-NET histologisch bestätigt werden.

Bei fraglich inkomplett abgetragenem G1-differenzierten Rektum-NET <1 cm und ohne Risikofaktoren sollen kurzfristig als auch nach 1 Jahr Kontrollbiopsien entnommen werden. Sind diese Kontrollen sowie die Endosonographie nach 1 Jahr unauffällig, kann auf weitere Kontrollen verzichtet werden. Bei Resektion von gut-differenzierten Rektum-NET >1 cm soll eine langfristige, jährliche Nachsorge erfolgen.

DGVS-NET-Empfehlung 3.23: Nach kurativer endoskopischer Resektion von gut differenzierten (G1) Rektum-NET (ohne Risikokonstellation) von <1 cm soll eine endoskopische Kontrolle (Rektoskopie und Endosonographie) nach 1 Jahr erfolgen. Wenn diese unauffällig ist, kann auf weitere Nachsorgeuntersuchungen verzichtet werden
Starke Empfehlung bzw. offene Empfehlung, starker Konsens

Kommentar

Vergleichende Studien zur Nachsorge liegen nicht vor. Angesichts der exzellenten Prognose von G1-gut-differenzierten Rektum-NET von <1 cm und ohne Risikokonstellation sollte insbesondere bei älteren Patienten keine regelhafte Nachsorge erfolgen. Eine einmalige Kontrolle nach 1 Jahr mittels Rektoskopie und Endosonographie soll angeboten werden.

Das Vorgehen bei gut differenzierten Rektum-NET wird im Therapiealgorithmus 1 zusammengefasst.

DGVS-NET-Empfehlung 3.24: Zur symptomatischen Therapie eines resektablen Insulinoms kann eine EUS-gesteuerte endoskopisch-ablative Therapie bei Kontraindikation zur Operation erwogen werden.
Offene Empfehlung, starker Konsens

Kommentar

Die Therapiemöglichkeiten von Insulinomen sind vielfältig^[121]. In Fällen einer insuffizienten Kontrolle des Hyperinsulinismus kann eine endosonographisch gesteuerte ablative Therapie erfolgen. Einzelfallberichte bzgl. dieser Therapie belegen eine gute Symptomkontrolle^{[268][269][270]}.

Allgemeine Fragen zur Chirurgie bei metastasiertem Leiden mit primär kurativem oder primär palliativem Anspruch

Lebermetastasen NET G1/G2

DGVS-NET-Empfehlung 4.1: Alle Lebermetastasen von Patienten mit G1/2-Tumoren, die operativ vollständig entfernbar erscheinen (siehe Definition ENETS), sollten reseziert werden. Dies sollte angestrebt werden, wenn die vollständige Entfernung des Primarius und eventueller Lymphknotenmetastasen möglich ist und keine diffusen extrahepatischen Fernmetastasen vorliegen.
Empfehlung, starker Konsens

DGVS-NET-Empfehlung 4.2: Resektable Metastasen sollten reseziert werden, auch wenn ein Primärtumor nicht darstellbar ist.
Empfehlung, Konsens

DGVS-NET-Empfehlung 4.3: Bei der meist multifokalen Metastasierung sollte unter kurativer Intention oder dem Ziel der Symptomkontrolle parenchymsparenden Resektionen der Vorzug geben werden.
Empfehlung, starker Konsens

DGVS-NET-Empfehlung 4.4: Bei Patienten mit NET-G1/2-Tumoren sollte die Entscheidung zur 1- oder 2- zeitigen Entfernung des Primärtumors und seines Lymphknotenabflussgebietes sowie vorhandener Lebermetastasen vom Allgemeinzustand des Patienten und der Ausdehnung des Eingriffs abhängig gemacht werden. Die hepatische Resektion kann damit ggf. auch in einer zweiten Sitzung erfolgen.
Empfehlung, starker Konsens

DGVS-NET-Empfehlung 4.5: Bei allen Patienten mit Lebermetastasen eines NET, die operiert werden, kann eine Cholezystektomie erwogen werden.
Empfehlung offen, Konsens

Lebermetastasen NEN G3

DGVS-NET-Empfehlung 4.6: Lebermetastasen von Patienten mit NEC sollten nicht primär reseziert werden.
Empfehlung, starker Konsens

DGVS-NET-Empfehlung 4.7: Solitäre Metastasen bei G3-CUP können in Einzelfällen reseziert werden.
Empfehlung offen, Konsens

Primärtumorresektion bei nicht kurativ resektablen NET

DGVS-NET-Empfehlung 4.8: Die Entfernung des Primarius kann auch bei nicht kurativ resektablen Metastasen indiziert sein, wenn der Primarius Beschwerden verursacht oder um Komplikationen (z.B. Ileus) vorzubeugen.
Empfehlung offen, starker Konsens

Indikation zur Debulking-Operation

DGVS-NET-Empfehlung 4.9: Debulking-Operationen können indiziert sein, wenn dadurch lokale Beschwerden verbessert oder ein hormonelles Syndrom, das medikamentös nicht ausreichend therapierbar ist, durch die Resektion eines Großteils der Tumorlast verbessert wird.
Empfehlung offen, starker Konsens

Indikation zur Lebertransplantation bei NET G1/G2 mit disseminierter Lebermetastasierung (Typ 3 nach ENETS)

DGVS-NET-Empfehlung 4.10: Bei selektionierten Patienten mit funktionellen NET G1/G2 und einem medikamentös nicht beeinflussbaren hormonellen Syndrom, oder Patienten mit nicht-funktionellen Tumoren und einer diffusen nicht resektablen Lebermetastasierung, die auf alle anderen verfügbaren Behandlungsoptionen nicht ansprechen, kann eine Lebertransplantation erwogen werden.
Empfehlung offen, starker Konsens

Knochenmetastasen und/oder Fernmetastasen von NET G1/G2 in anderen Organen (z.B. ZNS, PC, Peritoneum)

DGVS-NET-Empfehlung 4.11: Extrahepatische, nicht-ossäre Fernmetastasen von NET G1/G2, die mit geringer Morbidität vollständig entfernt werden können, sollten chirurgisch entfernt werden, wenn damit Tumorfreiheit erzielt oder Komplikationen verhindert bzw. therapiert werden können.
Empfehlung, Konsens

DGVS-NET-Empfehlung 4.12: Eine Peritonektomie bei Peritonealmetastasierung kann bei umschriebener lokaler Aussaat von G1/2-Tumoren erwogen werden.
Empfehlung offen, Konsens

DGVS-NET-Empfehlung 4.13: Eine HIPEC-Therapie sollte außerhalb von Studien nicht durchgeführt werden, da diese gegenüber alleiniger zytoreduktiver Therapie bisher keinen Benefit gezeigt hat.
Empfehlung, Konsens

Spezielle Empfehlungen zur chirurgischen Therapie von NEN nach Organursprung 1/2

DGVS-NET-Empfehlung 4.14: Bei einer abdominellen Manifestation von gut differenzierten NET mit unbekanntem Ursprung (CUP) (G1/G2) kann eine diagnostische Laparatomie erwogen werden, wenn die nicht invasive Diagnostik ohne Primärtumornachweis blieb.
Empfehlung offen, Konsens

Magen NEN

Magen NEN Typ 1 und Typ 2

DGVS-NET-Empfehlung 4.15: Eine chirurgische Resektion von Typ-1/2-Magen-NEN sollte unabhängig von einer Multiplizität bei einer Größe >2 cm, bei Angioinvasion, Infiltration der M. propria und/oder Nachweis von Lymphknotenmetastasen erfolgen.
Empfehlung, starker Konsens

DGVS-NET-Empfehlung 4.16: Ist das Magen-NEN >2 cm, infiltriert die Submukosa und liegen keine Zeichen lokaler Lymphknotenmetastasen vor, kann eine lokale Resektion (Wedge-Resektion) oder eine formale Magenteilresektion vorgenommen werden.
Empfehlung offen, starker Konsens

DGVS-NET-Empfehlung 4.17: Bei Typ-1/2-Magen-NEN soll eine onkologische Magenresektion (partiell, subtotale oder total) mit systematischer D2-Lymphadenektomie nur bei prä- oder intraoperativ nachgewiesenen Lymphknotenmetastasen vorgenommen werden.
Starke Empfehlung, Konsens

Magen NEN Typ 3 und 4

DGVS-NET-Empfehlung 4.18: Typ-3- und 4-Magen-NEN >1 cm ohne Fernmetastasen sollten primär operiert werden.
Empfehlung, Konsens

DGVS-NET-Empfehlung 4.19: Die chirurgische Therapie der Typ-3- und 4-Magen-NEN sollte analog der Therapie des Adenokarzinoms mit subtotaler/totaler Gastrektomie und systematischer D2 Lymphknotendissektion erfolgen.
Empfehlung, starker Konsens

DGVS-NET-Empfehlung 4.20: Die chirurgische Resektion von Lebermetastasen und des Primärtumors kann bei Typ-3-Magen-NET erwogen werden, wenn eine lokale R0-Situation erreichbar ist.
Empfehlung offen, Konsens

Sporadische duodenale NEN

DGVS-NET-Empfehlung 4.21: Nicht-funktionelle duodenale NET über 2 cm und alle duodenalen Gastrinome ohne diffuse Fernmetastasierung sollten reseziert werden, wenn keine signifikante Komorbidität gegen eine Operation spricht.
Empfehlung, starker Konsens

DGVS-NET-Empfehlung 4.22: Nicht-funktionelle duodenale NET zwischen 1–2 cm sollten operativ reseziert werden, wenn Risikofaktoren wie Infiltration der Muscularis propria, lymphovaskuläre Invasion, ein Ki67 >2% oder Lymphknotenmetastasen vorliegen.
Empfehlung, starker Konsens

DGVS-NET-Empfehlung 4.23: Bei nicht-funktionellen und funktionellen duodenalen NET<2 cm ohne Hinweis auf Metastasen sollte eine lokale Exzision favorisiert werden.
Empfehlung, starker Konsens

DGVS-NET-Empfehlung 4.24: Bei allen Gastrinomen und bei V.a. Lymphknotenmetastasen nicht-funktioneller duodenaler NEN sollte eine systematische Lymphadenektomie erfolgen.
Empfehlung, starker Konsens

DGVS-NET-Empfehlung 4.25: Vor Operation eines duodenalen Gastrinoms sollte das Vorliegen eines MEN1-Syndroms und ggf. eines pHPT abgeklärt sein.
Empfehlung, starker Konsens

Pankreatische NEN

Sporadische nicht-funktionelle pNEN

DGVS-NET-Empfehlung 4.26: Alle NF-pNEN >2 cm ohne diffuse Fernmetastasierung sollten reseziert werden, wenn nicht eine signifikante Komorbidität gegen eine Operation spricht.
Empfehlung, starker Konsens

DGVS-NET-Empfehlung 4.27: Asymptomatische NF-pNEN ≤2 cm können bei selektionierten Patienten überwacht werden.
Empfehlung offen, starker Konsens

DGVS-NET-Empfehlung 4.28: Das Ausmaß der Pankreasresektion (formal oder atypisch) sollte von der Größe (2 cm) und Lokalisation (Pankreas-Kopf und Hals versus Pankreas-Korpus und Schwanz; Tiefe im Gewebe; Abstand zum Ductus Wirsungianus) des NF-pNEN abhängig gemacht werden.
Empfehlung, starker Konsens

DGVS-NET-Empfehlung 4.29: Bei NF-pNEN ≤2 cm mit potentiell benignem Verhalten und prä- sowie intraoperativ unauffälligen Lymphknoten sollte keine systematische prophylaktische Lymphknotendissektion durchgeführt werden.
Empfehlung, starker Konsens

DGVS-NET-Empfehlung 4.30: Minimal-invasive Prozeduren bei NF-pNEN können bei selektionierten Patienten durchgeführt werden.
Empfehlung offen, starker Konsens

Sporadisches Insulinom

DGVS-NET-Empfehlung 4.31: Insulinome ohne chirurgisch inkurable Fernmetastasen sollen reseziert werden.
Starke Empfehlung, Konsens

DGVS-NET-Empfehlung 4.32: Bei potentiell gutartigen Insulinomen sollte die Enukleation (laparoskopisch oder offen) oder limitierte Pankreasresektion (laparoskopisch oder offen) einer formalen Pankreasresektion vorgezogen werden.
Empfehlung, starker Konsens

DGVS-NET-Empfehlung 4.33: Der intraoperative Ultraschall und die Möglichkeit eines intraoperativen histologischen Gefrierschnitts sollen zur sicheren intraoperativen Diagnose des Insulinoms vorgehalten werden.
Starke Empfehlung, starker Konsens

DGVS-NET-Empfehlung 4.34: Bei potentiell malignen Insulinomen (große Tumoren und/oder V. a. Lymphknotenmetastasen) ohne Fernmetastasen soll die vollständig Resektion mit formaler Pankreasresektion und Lymphadenektomie durchgeführt werden.
Starke Empfehlung, starker Konsens

DGVS-NET-Empfehlung 4.35: Bei malignen Insulinomen mit resektablen Fernmetastasen soll die komplette Entfernung des Primärtumors und der Metastasen angestrebt werden.
Starke Empfehlung, starker Konsens

DGVS-NET-Empfehlung 4.36: Bei malignen Insulinomen mit chirurgisch nicht kurablen Fernmetastasen sollte die Entfernung des Primärtumors und ein Debulking der Fernmetastasen zur Verbesserung der Hypoglykämiesymptomatik erwogen werden.
Empfehlung, starker Konsens

DGVS-NET-Empfehlung 4.37: Eine blinde Resektion von Pankreasgewebe ohne intraoperativen Tumornachweis soll nicht durchgeführt werden. Bei Nichtauffinden des Insulinoms soll der Patient einer spezialisierten Einheit zur weiteren Diagnostik und Therapie zugewiesen werden.
Starke Empfehlung, starker Konsens

Sporadisches Gastrinom

DGVS-NET-Empfehlung 4.38: Die chirurgische Resektion mit dem Ziel der Heilung sollte bei allen Patienten mit sporadischem ZES ohne Lebermetastasen oder signifikante Komorbidität durchgeführt werden.
Empfehlung, starker Konsens

DGVS-NET-Empfehlung 4.39: Für eine kurative Operation sollen die komplette Resektion des Primärtumors und eine systematische Lymphadenektomie im Gastrinomdreieck erfolgen.
Starke Empfehlung, starker Konsens

DGVS-NET-Empfehlung 4.40: Das Resektionsausmaß sollte von der Lokalisation des Primärtumors und seiner Nähe zum Pankreasgang abhängig gemacht werden.
Empfehlung, starker Konsens

DGVS-NET-Empfehlung 4.41: Bei präoperativ negativer Bildgebung soll die weitere Diagnostik und Therapie an einem spezialisierten Zentrum erfolgen.
Starke Empfehlung, starker Konsens

DGVS-NET-Empfehlung 4.42: Bei Nichtauffinden des Gastrinoms soll keine totale oder subtotale Magenresektion durchgeführt werden.
Starke Empfehlung, starker Konsens

Seltene sporadische hormonproduzierende NENs (z.B. Vipom, Glukagonom)

DGVS-NET-Empfehlung 4.43: Metabolische Störungen, Elektrolytentgleisungen und Dehydrierungszustände sollten präoperativ bestmöglich ausgeglichen werden.
Empfehlung, starker Konsens

DGVS-NET-Empfehlung 4.44: Bei nicht fernmetastasierten malignen seltenen funktionellen pNETs soll die vollständige Resektion mit formaler Pankreasresektion und Lymphadenektomie angestrebt werden.
Starke Empfehlung, starker Konsens

DGVS-NET-Empfehlung 4.45: Bei fernmetastasierten seltenen funktionellen pNETs mit resektablen Fernmetastasen sollte die komplette Entfernung des Primärtumors und der Metastasen angestrebt werden.
Empfehlung, starker Konsens

DGVS-NET-Empfehlung 4.46: Bei fernmetastasierten funktionellen pNETs mit nicht-resektablen Fernmetastasen kann die Entfernung des Primärtumors und ein Debulking der Fernmetastasen aus funktionellen Gründen erwogen werden.
Empfehlung offen, starker Konsens

Ileojejunale NEN

DGVS-NET-Empfehlung 4.47: Die chirurgische Resektion ileojejunaler NEN ist die Therapie der Wahl bei kurativer Intention.
Starke Empfehlung, starker Konsens

DGVS-NET-Empfehlung 4.48: Vor Operation eines ileojejunalen NEN mit Karzinoidsyndrom soll eine Herzbeteiligung/Hedinger-Syndrom u.a mit einer Echokardiographie überprüft werden.
Starke Empfehlung, starker Konsens

DGVS-NET-Empfehlung 4.49: Aufgrund der möglichen Multifokalität der Tumoren soll intraoperativ der gesamte Dünndarm durchgetastet werden.
Starke Empfehlung, starker Konsens

DGVS-NET-Empfehlung 4.50: Vor Operation eines Dünndarm-NETs bei einem Patienten mit Karzinoid-Syndrom sollten perioperativ Somatostatinanaloga zur Vermeidung einer Karzinoidkrise gegeben werden.
Empfehlung, starker Konsens

Spezielle Empfehlungen zur chirurgischen Therapie von NEN nach Organursprung 2/2

Appendix – NEN und GCC

DGVS-NET-Empfehlung 4.51: Bei Appendix-NEN <2 cm, ohne histologische Risikofaktoren (d.h. R0-Resektion, keine Lymphknotenmetastasen, keine Angioinvasion, keine Infiltration der Mesoappendix, Ki67 <2%) soll eine alleinige Appendektomie erfolgen.
Starke Empfehlung, starker Konsens

DGVS-NET-Empfehlung 4.52: Bei Tumoren <2 cm mit Risikofaktoren wie ein erhöhter Ki67-Index >2%, einer R1-Resektion, einer Angioinvasion des Tumors und einer Invasion der Mesoappendix über 3 mm sollte eine Ileozökalresektion/Hemikolektomie rechts unter Mitnahme des Lymphknotenabflussgebietes der A/V. ileocolica erfolgen.
Empfehlung, starker Konsens

DGVS-NET-Empfehlung 4.53: In allen Fällen eines Appendix NEN >2 cm sollte primär eine rechtseitige onkologische Hemikolektomie vorgenommen werden.
Empfehlung, starker Konsens

DGVS-NET-Empfehlung 4.54: Beim lokalisierten Becherzell-NEN (Goblet Cell Carcinoid, GCC) soll eine Hemikolektomie rechts durchgeführt werden.
Starke Empfehlung, starker Konsens

DGVS-NET-Empfehlung 4.55: Das fernmetastasierte GCC sollte analog zum kolorektalen Karzinom therapiert werden.
Empfehlung, starker Konsens

DGVS-NET-Empfehlung 4.56: Bei peritoneal metastasiertem GCC (Becherzellkarzinoid) sollte eine zytoreduktive Chirurgie mit Peritonektomie, Adnektomie und HIPEC erwogen werden, sofern eine R0- oder R1-Resektion erreicht werden kann.
Empfehlung, starker Konsens

Kolon NEN

DGVS-NET-Empfehlung 4.57: Kolon-NEN >1 cm sollen chirurgisch analog zum Kolonkarzinom reseziert werden.
Starke Empfehlung, starker Konsens

DGVS-NET-Empfehlung 4.58: Bei einer Größe <1 cm sollte ebenfalls eine Operation erwogen werden, wenn ein G2/G3-Tumor vorliegt, eine Infiltration der M. propria oder Angioinvasion gegeben ist, oder der Tumor endoskopisch inkomplett abgetragen wurde.
Empfehlung, starker Konsens

DGVS-NET-Empfehlung 4.59: Bei NEC mit lokoregionärer oder gar Fernmetastasierung sollte keine primäre Operation durchgeführt werden, sofern keine Notfallindikation besteht.
Empfehlung, Konsens

Rektale NET

DGVS-NET-Empfehlung 4.60: Eine totale mesorektale Exzision sollte bei rektalen NET G1/G2 <1 cm ohne nachgewiesene Lymphknotenmetastasen nicht durchgeführt werden.
Empfehlung, starker Konsens

DGVS-NET-Empfehlung 4.61: Bei rektalen NET zwischen 1–2 cm Größe ohne Invasion der M. propria, ohne Lymphknotenmetastasen und mit einer G1/G2-Differenzierung sollte eine transanale Resektion erwogen werden.
Empfehlung, Konsens

DGVS-NET-Empfehlung 4.62: Alle rektalen NET (außer NEC G3) >2 cm, rektale NET mit lokoregionalen Lymphknotenmetastasen oder NET G3 sollten analog zum Adenokarzinom des Rektums onkologisch reseziert werden.
Empfehlung, starker Konsens

DGVS-NET-Empfehlung 4.63: Bei lokalisiertem NEC ohne Hinweis auf Lymphknoten- oder Fernmetastasen kann eine primäre Resektion erwogen werden.
Empfehlung offen, Konsens

GEP NEN im Rahmen eines MEN1-Syndroms

Allgemeine Empfehlungen zur chirurgischen Therapie von GEP-NEN beim MEN1-Syndrom

DGVS-NET-Empfehlung 4.64: Eine rein prophylaktische Operation beim MEN1- oder VHL-Syndrom, die zu der Entwicklung von pNEN prädisponieren, soll nicht durchgeführt werden.
Starke Empfehlung, starker Konsens

DGVS-NET-Empfehlung 4.65: Das Resektionsausmaß sollte sich nach Lage, Größe, Anzahl und Präsenz von lokoregionären Metastasen richten.
Empfehlung, starker Konsens

DGVS-NET-Empfehlung 4.66: Eine primäre totale Pankreatektomie sollte vermieden werden.
Empfehlung, starker Konsens

MEN1-assoziiertes duodenales ZES

DGVS-NET-Empfehlung 4.67: Patienten mit MEN1-ZES sollten durch multidisziplinäre Teams, welche eine relevante Erfahrung bei der Diagnose und der Therapie dieses Syndroms aufweisen, behandelt werden.
Empfehlung, starker Konsens

DGVS-NET-Empfehlung 4.68: Der Operationszeitpunkt und das Operationsausmaß sollte entsprechend der Patientencharakteristika (Alter, Komorbidität etc.) und den Präferenzen der Patienten festgelegt werden.
Empfehlung, starker Konsens

DGVS-NET-Empfehlung 4.69: Jede Operation für ein MEN1-ZES sollte zumindest eine Duodenotomie mit der Exzision von Duodenalwandgastrinomen einschließlich einer systematischen peripankreatischen Lymphadenektomie umfassen.
Empfehlung, starker Konsens

DGVS-NET-Empfehlung 4.70: Die höhere Heilungschance durch eine partielle Pankreatikoduodenektomie oder totale Duodenektomie zum Zeitpunkt des biochemischen ZES-Nachweises soll mit den Patienten im Hinblick auf Nutzen und Risiko diskutiert werden.
Starke Empfehlung, starker Konsens

MEN1-assoziierte NF-pNEN

DGVS-NET-Empfehlung 4.71: Nicht-funktionelle pNEN im Rahmen einer MEN1 sollen operiert werden, wenn die Tumorgröße 2 cm überschreitet oder in der Bildgebung der Verdacht auf eine Lymphknotenmetastasierung besteht, sofern eine diffuse Fernmetastasierung ausgeschlossen ist und keine signifikante Komorbidität vorliegt.
Starke Empfehlung, starker Konsens

DGVS-NET-Empfehlung 4.72: Nicht-funktionelle MEN1-pNEN ≤1 cm sollen in der Regel nicht reseziert werden.
Starke Empfehlung, starker Konsens

DGVS-NET-Empfehlung 4.73: Bei MEN1-NF-pNEN zwischen 1 und 2 cm kann sowohl eine Operation als auch eine engmaschige Überwachung erwogen werden. Über Vor- und Nachteile des Vorgehens muss der Patient aufgeklärt werden. Die Wachstumsdynamik zwischen zwei Untersuchungszeitpunkten spielt für die Indikationsstellung eine wichtige Rolle.
Empfehlung offen, starker Konsens

MEN1-assoziiertes Insulinom

DGVS-NET-Empfehlung 4.74: Die operative Therapie des pankreatischen Hyperinsulinismus im Rahmen des MEN1 soll die biochemische Heilung erzielen und soll unabhängig von der Tumorgröße auch bei Insulinomen unter 1 cm durchgeführt werden.
Starke Empfehlung, starker Konsens

DGVS-NET-Empfehlung 4.75: Parenchym-sparende Operationen (Enukleation oder umschriebene Teil-Resektionen des Pankreas) sollen gegenüber der formalen subtotalen Pankreasresektion bevorzugt zum Einsatz kommen.
Starke Empfehlung, starker Konsens

DGVS-NET-Empfehlung 4.76: Mit der Insulinomentfernung können ggf. auch funktionell inaktive pankreatische NEN größer 1–2 cm mitentfernt werden.
Empfehlung offen, starker Konsens

DGVS-NET-Empfehlung 4.77: Der intraoperative Ultraschall (IOUS) und die Messung der intraoperativen Serumglukose vor und nach Tumorentfernung sollen als Qualitätskontrolle erfolgen.
Starke Empfehlung, starker Konsens

DGVS-NET-Empfehlung 4.78: Bei Rezidiven soll eine Reoperation erfolgen, wobei wiederum eine umschriebene lokale Resektion angestrebt werden und einer Pankreatektomie im Falle eines benignen Insulinoms vorgezogen werden soll.
Starke Empfehlung, starker Konsens

DGVS-NET-Empfehlung 4.79: Bei malignem Insulinom im Rahmen des MEN1 soll eine R0-Resektion des Primärtumors mit systematischer Lymphadenektomie durchgeführt werden.
Starke Empfehlung, starker Konsens

Medikamentöse Therapie

DGVS-NET-Empfehlung 5.1: Bei Patienten mit neuroendokrinen Tumoren und neuroendokrinen Karzinomen sollte die Therapie interdisziplinär festgelegt werden.
Empfehlung, Konsens

Antiproliferative medikamentöse Therapie bei metastasierter Erkrankung

Abwartende Strategie bei nicht resektablen G1/G2 NET ohne Funktionalität

DGVS-NET-Empfehlung 5.2: Bei asymptomatischen Patienten mit nicht-resektabler Metastasierung eines gut differenzierten NET kann eine abwartend kontrollierende Strategie als Alternative zu einer sofortigen Therapie mit Somatostatinanaloga verfolgt werden.
Empfehlung offen, starker Konsens

Therapie mit Somatostatinanaloga in antiproliferativer Intention

DGVS-NET-Empfehlung 5.3: Bei Patienten mit metastasierten/nicht resektablen somatostatinrezeptor-positiven, intestinalen NET und einer Proliferationsrate von <10% soll die Gabe von Somatostatinanaloga als erste systemische Therapie erfolgen.
Starke Empfehlung, starker Konsens

DGVS-NET-Empfehlung 5.4: Bei Patienten mit metastasierten/nicht-resektablen, somatostatinrezeptor-positiven, gut differenzierten NET der Bauchspeicheldrüse mit Ki67 <10% und niedriger oder mittlerer hepatischer Tumorlast können Somatostatinanaloga in antiproliferativer Intention in der Erstlinientherapie gegeben werden.
Empfehlung offen, starker Konsens

DGVS-NET-Empfehlung 5.5: Bei Patienten mit metastasierten/nicht resektablen, somatostatinrezeptor-positiven, gut differenzierten NET des Magens, Duodenums, Kolons oder Rektums mit Ki67 <10% und niedriger oder mittlerer Tumorlast können Somatostatinanaloga als Erstlinientherapie eingesetzt werden.
Empfehlung offen, starker Konsens

DGVS-NET-Empfehlung 5.6: Bei pankreatischen metastasierten NET G2 mit Ki67 >10% sollte keine antiproliferative Erstlinientherapie mit SSA durchgeführt werden; dies gilt auch für Patienten mit G2-Tumoren <10% aber deutlicher Wachstumsdynamik oder hoher, symptomatischer Tumorlast.
Empfehlung, starker Konsens

DGVS-NET-Empfehlung 5.7: Bei NET mit hoher hepatischer Tumorlast >50% kann eine alleinige Therapie mit Somatostatinanaloga nur in Einzelfällen bei Rezeptorpositivität, niedriger Proliferationsrate, Symptomarmut (funktionelle Syndrome ausgenommen) oder fehlenden therapeutischen Alternativen empfohlen werden.
Empfehlung offen, starker Konsens

DGVS-NET-Empfehlung 5.8: Eine Somatostatinanaloga-Therapie trotz negativem bildmorphologischen Somatostatinrezeptorstatus sollte zur antiproliferativen Therapie nicht erfolgen.
Empfehlung, starker Konsens

DGVS-NET-Empfehlung 5.9: Bei Somatostatinrezeptor-positiven, gut differenzierten NET mit einem Ki67-Wert <10% kann eine Therapie mit Somatostatinanaloga auch nach Vorbehandlung erwogen werden.
Empfehlung offen, starker Konsens

Einsatz von Interferon-alpha aus antiproliferativer Indikation bei metastasierten NET

DGVS-NET-Empfehlung 5.10: Interferon-alpha (IFN- α) kann zur Behandlung von Patienten mit gut differenzierten NET des Dünndarms eingesetzt werden, wenn Patienten eine Therapie mit Somatostatinanaloga wegen Unverträglichkeit absetzen müssen oder sich bei negativem Somatostatinrezeptorstatus nicht für eine Therapie mit Somatostatinanaloga qualifizieren.
Empfehlung offen, Konsens

Pankreatische und extrapankreatische NET

Pankreatische NET

Medikamentöse Therapieoptionen bei pankreatischen NET

DGVS-NET-Empfehlung 5.11: Bei Patienten mit primär irresektablen pankreatischen NET, die durch eine Tumorrückbildung resektabel werden könnten, kann als individueller Heilversuch eine neoadjuvante Therapie zum Downstaging gewählt werden.
Empfehlung offen, Konsens

DGVS-NET-Empfehlung 5.12: Die Chemotherapie sollte als Erstlinientherapie bei Patienten mit pankreatischem NET eingesetzt werden bei hoher hepatischer Tumorlast (>25%), signifikantem Tumorprogress in 6 Monaten oder G2 NET mit >10% Ki67.
Empfehlung, Konsens

DGVS-NET-Empfehlung 5.13: Die Kombination von Streptozotocin und 5-Fluorouracil sollte als Standardchemotherapie bei pankreatischen NET eingesetzt werden.
Empfehlung, starker Konsens

DGVS-NET-Empfehlung 5.14: Als orales Chemotherapieschema kann alternativ auch Capecitabin/Temozolomid bei pankreatischen NET gegeben werden.
Empfehlung offen, Konsens

DGVS-NET-Empfehlung 5.15: In der chemotherapeutischen Behandlung metastasierter pankreatischer NET sollte eine Therapiezeit von mindestens 6 Monaten angestrebt werden.
Empfehlung, starker Konsens

DGVS-NET-Empfehlung 5.16: Auch ohne dokumentierten Tumorprogress kann eine Chemotherapie empfohlen werden bei Patienten mit pankreatischem NET und hoher Tumorlast und/oder tumorassoziierten Symptomen.
Empfehlung offen, Konsens

DGVS-NET-Empfehlung 5.17: Die Chemotherapie kann sowohl bei G1 als auch G2 NET eingesetzt werden.
Empfehlung offen, Konsens

DGVS-NET-Empfehlung 5.18: Everolimus oder Sunitinib können bei progredienten nicht-resektablen pankreatischen NET gegeben werden.
Die Auswahl für die eine oder andere molekulare Therapie erfolgt in erster Linie basierend auf der Komorbidität und den jeweiligen Kontraindikationen/Nebenwirkungen.
Empfehlung offen, starker Konsens bzw. Konsens (bei Ausschluss der Konferenzteilnehmer mit potentiellem COI)

DGVS-NET-Empfehlung 5.19: Everolimus oder Sunitinib sollten nicht in der Erstlinientherapie eingesetzt werden.
Empfehlung, starker Konsens bzw. Konsens (bei Ausschluss der Konferenzteilnehmer mit potentiellem COI)

Sequenz von STZ/5FU im Vergleich zu targeted drugs (Everolimus, Sunitinb, SSA) bei pankreatischen NET

DGVS-NET-Empfehlung 5.20: Eine Ausnahme zur Erstlinienchemotherapie stellen NET mit niedriger Tumorlast und geringer Proliferationsrate dar, bei denen eine SSA-Therapie bei positivem SSR-Status als hinreichend erscheint. Bei signifikantem Progress sollte die weitere Therapieabfolge (Chemotherapie, molekular-zielgerichtete Therapie oder PRRT) in einem interdisziplinären Tumorboard unter Berücksichtigung von Tumordynamik und Komorbidität festgelegt werden.
Empfehlung, Konsens

DGVS-NET-Empfehlung 5.21: Wenn bei Patienten mit pankreatischen NET SSA die Erstlinientherapie darstellt, erfolgt der Einsatz von Sunitinib bzw. Everolimus in der Zweitlinie oder in der Drittlinie nach systemischer Chemotherapie.
Empfehlung, starker Konsens

Extrapankreatische NET

Chemotherapie bei gut-differenzierten extrapankreatischen NET

DGVS-NET-Empfehlung 5.22: Bei NET G1/G2 des Dünndarms sollte keine Chemotherapie zum Einsatz kommen.
Empfehlung, starker Konsens

DGVS-NET-Empfehlung 5.23: Bei NET G1/G2 des Dünndarms soll eine Chemotherapie erst nach jeweils Therapieversagen der gut evaluierten systemischen Therapieansätze mit Biotherapie (Somatostatinanaloga, Interferon-alpha), Radiorezeptortherapie und Everolimus in Erwägung gezogen werden.
Starke Empfehlung, starker Konsens

DGVS-NET-Empfehlung 5.24: Bei gastralen NET Typ 3 und kolorektalen NET G2 kann eine primäre Chemotherapie nach interdisziplinärer Indikationsstellung in Betracht gezogen werden, wenn ein aggressiver Tumorverlauf besteht.
Empfehlung offen, starker Konsens

Stellenwert von Sunitinib bei extrapankreatischen NET

DGVS-NET-Empfehlung 5.25: Sunitinib soll außerhalb von Studien bei Patienten mit extrapankreatischen NET nicht verordnet werden.
Starke Empfehlung, Konsens

Stellenwert von Everolimus bei extrapankreatischen NET

DGVS-NET-Empfehlung 5.26: Everolimus kann bei progredienten NET des Jejunums/Ileums nach SSA und PRRT gegeben werden.
Empfehlung offen, starker Konsens

DGVS-NET-Empfehlung 5.27: Everolimus kann bei progredienten NET des Magens, Duodenums sowie bei kolorektalen NET gegeben werden.
Empfehlung offen, Konsens

Therapiesequenz bei extrapankreatischen NET

DGVS-NET-Empfehlung 5.28: Bei NET G1/G2 des Jejunum/Ileums sollte als Systemtherapie die Therapie mit Somatostatinanaloga, und nachfolgend bei Therapieversagen die Radiorezeptortherapie (PRRT), eingesetzt werden.
Empfehlung: Konsens

DGVS-NET-Empfehlung 5.29: Bei progredienten NET G1 / G2 des Rektums oder hoher Tumorlast kann eine Radiorezeptortherapie (PRRT) oder eine Therapie mit Everolimus gegeben werden.
Empfehlung offen, Konsens

DGVS-NET-Empfehlung 5.30: Bei metastasiertem CUP-NET und Irresektabilität oder Inoperabilität sollte sich die systemische Therapie nach dem wahrscheinlichsten Primarius orientieren.
Empfehlung, starker Konsens

Neuroendokrine Karzinome, NET G3 und MANEC sowie Becherzellkarzinoid der Appendix

DGVS-NET-Empfehlung 5.31: Cisplatin+Etoposid oder Carboplatin+Etoposid soll als Standardtherapie bei extrapulmonalen metastasierten neuroendokrinen Karzinomen (NEC) G3 unabhängig von der Primärtumorlokalisation und unabhängig von der Klassifikation in kleinzelliges NEC oder großzelliges NEC eingesetzt werden.
Starke Empfehlung, starker Konsens

DGVS-NET-Empfehlung 5.32: In der metastasierten Situation des NEC sollten 6 Therapiezyklen angestrebt werden. Dabei soll das Therapieansprechen engmaschig überprüft werden – klinisch und biochemisch (NSE, LDH, CgA) nach jedem Therapiezyklus und bildmorphologisch alle 3 Monate.
Starke Empfehlung, Konsens

DGVS-NET-Empfehlung 5.33: Bei Neuroendokrinen Tumoren (NET) G3 kann keine Chemotherapiekombination als Standard empfohlen werden. Einem weniger toxischen Regime (z.B. Temozolomid-basiert oder bei pankreatischem NET G3 STZ/5FU) sollte der Vorzug gegeben werden.
Empfehlung, starker Konsens

DGVS-NET-Empfehlung 5.34: Bei NEC G3 mit unbekanntem Primärtumor (CUP) sollte eine primäre Chemotherapie durchgeführt werden.
Empfehlung, Konsens

DGVS-NET-Empfehlung 5.35: Die Auswahl des Chemotherapieregimes beim Mixed Adenoneuroendocrine Carcinoma (MANEC) sollte jeweils nach der die Prognose maßgeblich bestimmenden Tumorkomponente erfolgen.
Empfehlung, starker Konsens

DGVS-NET-Empfehlung 5.36: Bei neuroendokrinen Karzinomen (NEC G3) extrapulmonalen Ursprungs können nach Versagen einer platinhaltigen Chemotherapie Capecitabin plus Temozolomid, FOLFOX oder FOLFIRI als mögliche Zweitlinien-Chemotherapien eingesetzt werden.
Empfehlung offen, starker Konsens

DGVS-NET-Empfehlung 5.37: Bei neuroendokrinen Karzinomen (NEC) extrapulmonalen Ursprungs sollte Topotecan nicht eingesetzt werden.
Empfehlung, starker Konsens

DGVS-NET-Empfehlung 5.38: Sunitinib und Everolimus sollen bei extrapulmonalen NEC G3 nicht außerhalb klinischer Studien eingesetzt werden.
Starke Empfehlung, starker Konsens

DGVS-NET-Empfehlung 5.39: In der metastasierten Situation sollte beim Becherzellkarzinoid der Appendix eine Chemotherapie mit FOLFOX oder XELOX durchgeführt werden.
Empfehlung, starker Konsens

DGVS-NET-Empfehlung 5.40: Eine adjuvante Chemotherapie beim Becherzellkarzinoid der Appendix kann in Analogie zum Adenokarzinom des Colon bei fortgeschrittenen Tumorstadien als individuelle Therapieentscheidung gegeben werden, jedoch existieren keinerlei Studiendaten für dieses Vorgehen.
Empfehlung offen, Konsens

Adjuvante Therapie

DGVS-NET-Empfehlung 5.41: Bei Patienten mit gut-differenzierten NET soll nach R0/R1-Resektion keine adjuvante Therapie außerhalb von klinischen Studien erfolgen.
Starke Empfehlung, starker Konsens

DGVS-NET-Empfehlung 5.42: Bei Patienten mit R0/R1-Resektion eines Neuroendokrinen Karzinoms kann eine adjuvante Therapie in Analogie zum kleinzelligen Bronchialkarzinom als Einzelfallentscheidung gegeben werden.
Empfehlung offen, starker Konsens

Symptomatische Therapie bei Hypersekretionssyndromen

Karzinoid-Syndrom

DGVS-NET-Empfehlung 5.43: Somatostatin- Analoga (SSA) sollen in der Erstlinientherapie des Karzinoid-Syndroms eingesetzt werden.
Starke Empfehlung, starker Konsens

DGVS-NET-Empfehlung 5.44: Bei nicht ausreichend kontrolliertem Karzinoid-Syndrom wird wegen der guten Verträglichkeit als erste Maßnahme eine hochdosierte SSA-Therapie empfohlen.
Empfehlung, starker Konsens

DGVS-NET-Empfehlung 5.45: Bei weiterhin nicht ausreichender Symptomkontrolle können Interferon-alpha (IFN-alpha), sowie lokoregionäre und lokal-ablative Therapieverfahren (transarterielle Embolisation [TAE], transarterielle Chemoembolisation [TACE], Radiofrequenzablation [RFA], selektive intraarterielle Radiotherapie [SIRT]), Tumordebulking sowie PRRT eingesetzt werden.
Empfehlung offen, starker Konsens

DGVS-NET-Empfehlung 5.46: Telotristatethyl kann bei SSA-refraktärer Diarrhoe im Rahmen des Karzinoidsyndroms additiv eingesetzt werden.
Empfehlung offen, starker Konsens

Insulin

DGVS-NET-Empfehlung 5.47: Der Patient mit metastasiertem Insulinom sollte frühzeitig für lokoregionäre Therapien evaluiert werden.
Empfehlung, starker Konsens

DGVS-NET-Empfehlung 5.48: Beim lokal fortgeschrittenen bzw. metastasierten Insulinom mit rezidivierenden Hypoglykämien sollte Diazoxid als Erstlinientherapie zur Symptomkontrolle eingesetzt werden.
Empfehlung, starker Konsens

DGVS-NET-Empfehlung 5.49: SSA können zur Behandlung von Hypoglykämien beim lokal fortgeschrittenen bzw. metastasierten Insulinom eingesetzt werden. Die Therapieeinleitung sollte unter stationären Bedingungen erfolgen.
Empfehlung, starker Konsens

DGVS-NET-Empfehlung 5.50: Bei therapierefraktären Hypoglykämien sollten eine Behandlung mit Everolimus oder nuklearmedizinische Behandlungsverfahren eingesetzt werden.
Empfehlung, starker Konsens

Gastrinom/ Zollinger-Ellison-Syndrom

DGVS-NET-Empfehlung 5.51: Beim Gastrin-Hypersekretionssyndrom sind hochdosierte Protonenpumpen-Inhibitoren (PPI) die initiale Therapie der Wahl.
Empfehlung, starker Konsens

VIPom-Syndrom (WDHA-Syndrom)

DGVS-NET-Empfehlung 5.52: Neben der symptomatischen Therapie, insbesondere einer adäquaten Korrektur der Flüssigkeits- und Elektrolytdefizite, sollen beim VIPom-Syndrom (WDHA-Syndrom) Somatostatin-Analoga eingesetzt werden.
Starke Empfehlung, starker Konsens

Glukagonom-Syndrom

DGVS-NET-Empfehlung 5.53: Neben supportiven Maßnahmen, die sich auf die Kontrolle der diabetogenen Stoffwechsellage und der Malnutrition richten müssen, sollen SSA beim Glukagonom-Syndrom zur Symptomkontrolle eingesetzt werden.
Starke Empfehlung, starker Konsens

Therapie von Knochenmetastasen

DGVS-NET-Empfehlung 5.54: Bei lokalisiertem Knochenbefall sollte bei klinischer Symptomatik die lokale Radiatio erfolgen. Alternativ kann je nach befallenem Skelettabschnitt eine chirurgische Therapie der Läsion (z.B. am Wirbelkörper) erfolgen.
Empfehlung, starker Konsens

DGVS-NET-Empfehlung 5.55: Bei asymptomatischem Patienten sollte bei isolierter Knochenläsion ohne Frakturgefährdung bzw. lokaler Kompression eine abwartende Haltung eingenommen werden.
Empfehlung, starker Konsens

DGVS-NET-Empfehlung 5.56: Bei diffusen osteolytischen Metastasen sollte zur Prävention von skelettbezogenen Komplikationen eine knochenstabilisierende Substanz eingesetzt werden, z. B. Bisphosphonate oder Denosumab.
Empfehlung, starker Konsens

DGVS-NET-Empfehlung 5.57: Bei multilokulären Schmerzen im Rahmen multipler Knochenmetastasen bei SSR-positiven NET sollte eine PRRT in das Therapiekonzept mit einbezogen werden.
Empfehlung, starker Konsens

DGVS-NET-Empfehlung 5.58: Bei ausgeprägter Schmerzsymptomatik auf dem Boden isolierter oder weniger ossärer Foki, die einer Radiatio gut zugänglich sind, sollte der Radiatio gegenüber der PRRT der Vorzug gegeben werden.
Empfehlung, Konsens

Lebermetastasen NET G1/G2

DGVS-NET-Empfehlung 4.1: Alle Lebermetastasen von Patienten mit G1/2-Tumoren, die operativ vollständig entfernbar erscheinen (siehe Definition ENETS), sollten reseziert werden. Dies sollte angestrebt werden, wenn die vollständige Entfernung des Primarius und eventueller Lymphknotenmetastasen möglich ist und keine diffusen extrahepatischen Fernmetastasen vorliegen.
Empfehlung, starker Konsens

DGVS-NET-Empfehlung 4.2: Resektable Metastasen sollten reseziert werden, auch wenn ein Primärtumor nicht darstellbar ist.
Empfehlung, Konsens

Kommentar

So zeigt die Meta-Analyse von Bacchetti et al.^[271] mit 3 aus 2.546 primär betrachteten Studien eine verbesserte Prognose bei R0/1 resezierten, als bei nicht operierten Patienten. Weitere Metaanalysen publizierter Studien bestätigen diese Daten mit 5-Jahres-Überlebensraten von 60–80% nach Operation und etwa 30% bei nicht operativer Therapie^{[272][273][274]}. All diese Studien sind jedoch retrospektiv und meist univariat analysiert worden. Bei der multivariaten Analyse der Daten von Lesurtel ergibt sich kein Unterschied operierter gegenüber nicht operierter Patienten. Den Vorteil der Operation weist auch die Analyse von Mayo^[275] mit 339 Patienten und einer 5-Jahres-Überlebensrate von 54% bei R0 und 33% bei R1 resezierten Patienten auf. Bacchetti et al.^[271] sehen bei dem nachgewiesenen Vorteil der Operation von Lebermetastasen zwischen R0 und R1 resezierten Patienten keinen Unterschied, wohingegen Watzka und Mitarbeiter^[276] 10-Jahres-Überlebensraten von 90% bei R0 Resektion, 53% bei R1 und 51% bei R2 Resektion sowie 19% bei nicht operativem Vorgehen zeigen. Das 10-Jahres-Überleben in einem Kollektiv von 603 Patienten liegt nach der Erfahrung der Gruppe aus Uppsala bei operierten Patienten bei 67%, bei mit RFA und TAE/TACE therapierten bei 41–75% und bei nicht lokal behandelten Patienten bei 28%. Werden die Patienten jedoch in einer matched Analyse verglichen, weist die Operation gegenüber der RFA sowie RFA und Operation keinen Überlebens-Vorteil gegenüber der Kontrolle auf, der Vorteil der Operation liegt in der geringeren Tumor-Progression^[277]. Für den Vergleich Operation versus Embolisation hatte Osborne schon 2006^[278] den Vorteil der Chirurgie gezeigt. Auch die Daten von Du et al.^[279] an 74 operierten und 56 nicht operativ therapierten Patienten mit NEN und Lebermetastasen weisen den Vorteil chirurgischer Therapie auf mit 5-Jahres-Überlebensraten von 40,5% versus 5,4%.

Letztendlich ist die Indikation zur Resektion der Lebermetastasen eine interdisziplinär im Tumorboard zu fällende, die das Tumorvolumen, Ausbreitungsmodus und Proliferationsgrad sowie individuelle Patientenfaktoren berücksichtigen muss.

Auch für CUP-Syndrome gilt, dass isolierte, vollständig resektable Metastasen chirurgisch entfernt werden sollten, zumal teilweise bei der Operation der Metastasen der Primarius entdeckt wird^[280].

DGVS-NET-Empfehlung 4.3: Bei der meist multifokalen Metastasierung sollte unter kurativer Intention oder dem Ziel der Symptomkontrolle parenchymsparenden Resektionen der Vorzug geben werden.
Empfehlung, starker Konsens

DGVS-NET-Empfehlung 4.4: Bei Patienten mit NET G1/2 Tumoren sollte die Entscheidung zur 1- oder 2-zeitigen Entfernung des Primärtumors und seines Lymphknotenabflussgebietes sowie vorhandener Lebermetastasen vom Allgemeinzustand des Patienten und der Ausdehnung des Eingriffs abhängig gemacht werden. Die hepatische Resektion kann damit ggf. auch in einer zweiten Sitzung erfolgen.
Empfehlung, starker Konsens

DGVS-NET-Empfehlung 4.5: Bei allen Patienten mit Lebermetastasen eines NET, die operiert werden, kann eine Cholezystektomie erwogen werden.
Empfehlung offen, Konsens

Kommentar

Eine kürzliche internationale Konsensus Konferenz^[281] und die ENETS „Standards of Care“ Empfehlungen^[282] kam zum Schluss, dass allein aufgrund der Ausdehnung der Lebermetastasierung, nur in 20–57% der Fälle eine operative Resektion (auch als Major-Resektion) bei Typ 1 und in ausgewählten Fällen Typ 2 zu empfehlen ist (Typ 1 = einzelne Metastase jeder Größe Typ 2 = isolierte Hauptmasse der Metastasen in einem Leberlappen, immer begleitet von isolierten, resektablen Metastasen im anderen Leberlappen; Typ 3 = disseminierte Metastasierung, immer mit multiplen Metastasen in beiden Leberlappen^[283]), wenn >90% der Metastasen entfernt werden können. Dies ist auch nur bei hochdifferenzierten NEN Grad 1 und 2 sinnvoll, wenn kein gleichzeitig nachweisbares Karzinoid-Herz-Syndrom/Hedinger-Syndrom vorliegt und wenn mehr als 30% Leber belassen werden. Die Mortalität der Operation sollte unter 5% liegen (ggf. mehrzeitiges Vorgehen)^[284][285] und^[286]. Die Entscheidung zu einem 1- oder 2-zeitigem Vorgehen muss bei jedem Patienten individuell getroffen werden. Für die Entscheidung spielen Patientenfaktoren (Allgemeinzustand und notwendige Ausdehnung des hepatischen Eingriffs) die wichtigste Rolle.

Da eine Cholecystolithiasis bei NEN Patienten häufiger vorzukommen scheint, insbesondere bei denen unter SSA-Therapie, wurde bis vor wenigen Jahren regelhaft eine Cholezystektomie auch bei asymptomatischen Patienten empfohlen. Allerdings gibt es bisher keine prospektiv randomisierten Studie, die eine erhöhte Inzidenz von klinischen Beschwerden im Sinne einer symptomatischen Cholezystolithiasis bei SSA-Therapie belegen. Deshalb kann die Entscheidung zur begleitenden Cholezystektomie im Falle einer Operation in Abhängigkeit von technischen und klinischen Aspekten (z.B. vorhandene Cholelithiasis, frühere Episoden einer Cholezystitis, geplante TAE oder SIRT von Lebermetastasen) erwogen werden.

Lebermetastasen NEN G3

DGVS-NET-Empfehlung 4.6: Lebermetastasen von Patienten mit NEC sollten nicht primär reseziert werden.
Empfehlung, starker Konsens

DGVS-NET-Empfehlung 4.7: Solitäre Metastasen bei G3 CUP können in Einzelfällen reseziert werden.
Empfehlung offen, Konsens

Kommentar

Ausnahmen sind jedoch kritisch zu prüfen, wenn begrenzte G3 Tumoren und Metastasen vorliegen. Du et al.^[279] konnten bei 36 Patienten, von denen 26 operiert wurden und 12 eine nicht operative Tumortherapie erhielten, einen Überlebensvorteil der operierten Patienten nachweisen. Doch ist dies eine retrospektive Studie in der die operierten und konservativ therapierten Patienten nicht unbedingt vergleichbar waren. Die neue ENETS-Leitlinie (2016) sieht bei einer Fernmetastasierung bei NEC keine OP Indikation.

Primärtumorresektion bei nicht kurativ resektablen NET

DGVS-NET-Empfehlung 4.8: Die Entfernung des Primarius kann auch bei nicht kurativ resektablen Metastasen indiziert sein, wenn der Primarius Beschwerden verursacht oder um Komplikationen (z.B. Ileus) vorzubeugen.
Empfehlung offen, starker Konsens

Kommentar

Die Untersuchungen der Gruppe aus Uppsala für NEN des Dünndarms zeigen^[287], dass die Entfernung des Primärtumors und abdomineller Lymphknotenmetastasen positive prognostische Faktoren darstellen. Dies bestätigt die Arbeit von Keutgen et al.^[288] anhand der SEER Daten aus den Jahren 1973 bis 2011 auch für 401 Patienten mit malignen, funktionellen NEN des Pankreas.

Indikation zur Debulking-Operation

DGVS-NET-Empfehlung 4.9: Debulking-Operationen können indiziert sein, wenn dadurch lokale Beschwerden verbessert oder ein hormonelles Syndrom, das medikamentös nicht ausreichend therapierbar ist, durch die Resektion eines Großteils der Tumorlast verbessert wird.
Empfehlung offen, starker Konsens

Kommentar

Hierzu liegen keine Studiendaten vor. Angestrebt wird eine Größenreduktion, die möglichst ca. 90% der Tumorlast darstellen sollte. Wie o.g. kann dies aus rein funktionellen Erwägungen aber auch bei nicht funktionellen Tumoren bei lokalen Problemen erfolgen. Eine Debulking-Resektion kann auch mit einer lokal ablativen Maßnahme wie RFA kombiniert werden, insbesondere um Major-Resektionen zu vermeiden. Die Entfernung von Lebermetastasen und der Gallenblase ohne Resektion des NEN Primarius erscheint nur sinnvoll, wenn der Primarius so klein ist, dass er schwer auffindbar ist oder ein hormonelles Syndrom im Vordergrund steht, das medikamentös nur unzureichend behandelt werden kann.

Indikation zur Lebertransplantation bei NET G1/G2 mit disseminierter Lebermetastasierung (Typ 3 nach ENETS)

DGVS-NET-Empfehlung 4.10: Bei selektionierten Patienten mit funktionellen NET G1/G2 und einem medikamentös nicht beeinflussbaren hormonellen Syndrom, oder Patienten mit nicht-funktionellen Tumoren und einer diffusen nicht resektablen Lebermetastasierung, die auf alle anderen verfügbaren Behandlungsoptionen nicht ansprechen, kann eine Lebertransplantation erwogen werden.
Empfehlung offen, starker Konsens

Kommentar

Die Analyse von 213 bei NEN durchgeführten Lebertransplantationen konnte zeigen, dass mit verbesserter Patientenauswahl und Transplantations-Erfahrung die 5-Jahres-Überlebensrate von 62% vor dem Jahr 2000 auf 82–99% zwischen 2000–2009 anstieg^[289]. Besonders auch deshalb, weil Faktoren für eine schlechte Prognose (Hepatomegalie, große Lebermetastasen, gleichzeitige Whipple`sche Operation oder Milzentfernung, Alter >50. LJ, hohes Grading) berücksichtigt wurden. Jedoch ist nach Norlen^[290] bei einem Vergleich der Lebenserwartung von für die Transplantation in Frage kommenden Patienten (78/672 Pat.) der Erfolg anderer Therapien so groß, dass dadurch das zu erwartende 5-Jahres-Überleben der transplantierten Patienten mit realen 97% übertroffen wird. Das Expertengremium im Rahmen einer kürzlichen Konsenuskonferenz hat somit auch keine Empfehlung zur Indikation der LTX herausgegeben, und nur auf die Notwendigkeit der Beachtung strikter Kriterien hingewiesen^[281]. Diese Kriterien umfassen nach ENETS Alter <50. LJ, Ki67<10%, keine extrahepatische Metastasierung, Primärtumor entfernt, stabile Erkrankung über 6 Monate und nicht resektable Lebermetastasen.

Knochenmetastasen und/oder Fernmetastasen von NET G1/G2 in anderen Organen (z.B. ZNS, PC, Peritoneum)

DGVS-NET-Empfehlung 4.11: Extrahepatische, nicht-ossäre Fernmetastasen von NET G1/G2, die mit geringer Morbidität vollständig entfernt werden können, sollten chirurgisch entfernt werden, wenn damit Tumorfreiheit erzielt oder Komplikationen verhindert bzw. therapiert werden können.
Empfehlung, Konsens

DGVS-NET-Empfehlung 4.12: Eine Peritonektomie bei Peritonealmetastasierung kann bei umschriebener lokaler Aussaat von G1/2-Tumoren erwogen werden.
Empfehlung offen, Konsens

DGVS-NET-Empfehlung 4.13: Eine HIPEC-Therapie sollte außerhalb von Studien nicht durchgeführt werden, da diese gegenüber alleiniger zytoreduktiver Therapie bisher keinen Benefit gezeigt hat.
Empfehlung, Konsens

Kommentar

In der einzigen publizierten Studie zur Bedeutung chirurgischer Optionen bei Peritonealmetastasierung bei NEN G1/G2^[291], scheint eine zytoreduktive Therapie bei Peritonealmetastasierung möglicherweise einen positiven Effekt aufzuweisen. Eine HIPEC-Therapie hatte gegenüber alleiniger zytoreduktiver Therapie keinen positiven Effekt. Sie kann nicht empfohlen werden.

CUP NEN

DGVS-NET-Empfehlung 4.14: Bei einer abdominellen Manifestation von gut differenzierten NET mit unbekanntem Ursprung (CUP) (G1/G2) kann eine diagnostische Laparatomie erwogen werden, wenn die nicht-invasive Diagnostik ohne Primärtumornachweis blieb.
Empfehlung offen, Konsens

Kommentar

Chirurgische Therapieoptionen sollten bei gut-differenzierten NET bedacht werden, da die chirurgische Exploration sowohl diagnostisch zur Primariussuche als auch mit kurativem Ansatz bei nicht-diffuser Metastasierung eingesetzt werden^[292] kann. Intraoperativ sollte der Dünndarm bimanuell durchgemustert werden, da Dünndarm-NEN sich häufig hinter dem CUP-Syndrom verbergen. Selten können es aber auch pankreatische oder duodenale NEN sein, so dass die Exploration dieser Abschnitte und die intraoperative Sonographie des Pankreas berücksichtigt werden sollten. Bei gut-differenzierten NEN-CUPs mit abdomineller Manifestation ist bei operablen Patienten die chirurgische Exploration zu erwägen. Häufig kann der Primärtumor so im Dünndarm und seltener im Pankreas lokalisiert werden. Selbst die Resektion von Metastasen ohne den Nachweis eines Primärtumors kann gute Langzeiterfolge zeigen^[293].

Magen NEN

Magen NEN Typ 1 und Typ 2

DGVS-NET-Empfehlung 4.15: Eine chirurgische Resektion von Typ-1/2-Magen-NEN sollte unabhängig von einer Multiplizität bei einer Größe >2 cm, bei Angioinvasion, Infiltration der M. propria und/oder Nachweis von Lymphknotenmetastasen erfolgen.
Empfehlung, starker Konsens

DGVS-NET-Empfehlung 4.16: Ist das Magen-NEN >2 cm, infiltriert die Submukosa und liegen keine Zeichen lokaler Lymphknotenmetastasen vor, kann eine lokale Resektion (Wedge-Resektion) oder eine formale Magenteilresektion vorgenommen werden.
Empfehlung offen, starker Konsens

DGVS-NET-Empfehlung 4.17: Bei Typ-1/2-Magen-NEN soll eine onkologische Magenresektion (partiell, subtotale oder total) mit systematischer D2-Lymphadenektomie nur bei prä- oder intraoperativ nachgewiesenen Lymphknotenmetastasen vorgenommen werden.
Starke Empfehlung, Konsens

Kommentar

Das Management der Magen-NEN hängt vom jeweiligen Typ (Typ 1-4, siehe Kapitel 3 Endoskopische Therapie) ab, da dieser entscheidend ist für die Vorhersage des malignen Potentials und der Prognose^[294]. Eine chirurgische Resektion bei Typ 1 (auf dem Boden einer chronisch atrophen Gastritis: CAG) und Typ 2 (im Rahmen eines Gastrinoms) NET sollte durchgeführt werden, wenn der Tumor, >2 cm ist, die M. propria infiltriert, positive Resektionsränder nach endoskopischer Resektion (EMR/ESD), oder Lymphknotenmetastasen vorliegen^[295][296]. Aufgrund fehlender Evidenz kann keine klare Empfehlung zum Ausmaß der Magenresektion gemacht werden. In der Abwesenheit von lokoregionären Lymphknotenmetastasen sind organsparende Magenresektionen (z.B. Wedge-Resektion, 2/3-Magenresektion) ohne systematische Lymphadenektomie ausreichend.

Eine Antrektomie ist eine mögliche Therapieoption für Patienten mit multifokalen (>6 Läsionen, 3–4 Läsionen >1 cm), invasiven oder rekurrierenden Typ1 NEN. Die Antrektomie entfernt die G-Zellen vermittelte Hypergastrinämie und führt zur Regression der gastrischen NEN in über 90% der Fälle^[294][297], wird jedoch heute sehr selten durchgeführt. Im Falle von Lymphknoten- oder resektablen Lebermetastasen, ist eine subtotale/totale Gastrektomie mit systematischer D2-Lymphadenektomie zu erwägen.

Typ 2 Magen-NEN sind im allgemeinen auch gut differenziert (G1 oder G2), obwohl eine Invasion der M. propria und Metastasen in regionäre Lymphknoten und die Leber (5–30%) häufiger als bei Typ 1 auftreten^[129][298]). Die tumorbedingte Sterblichkeit liegt bei etwa 5%.

Alle Typ 2-Läsionen größer als 1cm sollten aufgrund ihres Metastasierungsrisikos endoskopisch oder chirurgisch reseziert werden, insofern nicht bereits eine Metastasierung durch einen anderen Primarius vorliegt. Eine endoskopische Resektion sollte bei Tumoren <2 cm ohne Infiltration der M-propria und ohne Metastasierung primär vorgenommen werden. Eine chirurgische Resektion ist analog zu den Typ-1-Magen-NEN bei invasiv wachsenden oder lokoregionär metastasierten Typ-2-NEN indiziert. Beim Typ-2-NEN spielt die Antrektomie keine Rolle, da die Hypergastrinämie nicht vom Magenantrum herrührt. Vielmehr sollte die Therapie der Typ-2-NEN auch die Beseitigung der Quelle der Hypergastrinämie anstreben, die entweder durch eine chirurgische Exzision der Duodenalwandgastrinome (durch Duodenotomie mit Lymphadenektomie oder eine partielle Duodenopankreatektomie) oder durch eine medikamentöse Therapie mit PPI ggf. unterstützt durch eine Therapie mit SSA erfolgen kann.

Ein ggf. synchron vorliegender pHPT mit Hyperkalzämie im Rahmen des MEN1-Syndroms kann die Gastrinproduktion und ggf. auch die ECL-Zellen des Magens stimulieren. Da nach operativer Sanierung des pHPT und damit der Hypercalcämie reproduzierbar eine Rückbildung von Typ-2-Magen-NEN beschrieben wurde, sollte ein pHPT bei Vorliegen von Typ-2-Magen-NEN operativ saniert werden^[299][300].

Magen NEN Typ 3 und 4

DGVS-NET-Empfehlung 4.18: Typ 3 und 4 Magen NEN >1 cm ohne Fernmetastasen sollten primär operiert werden.
Empfehlung, Konsens

DGVS-NET-Empfehlung 4.19: Die chirurgische Therapie der Typ 3 und 4 Magen NEN sollte analog der Therapie des Adenokarzinoms mit subtotaler/totaler Gastrektomie und systematischer D2 Lymphknotendissektion erfolgen.
Empfehlung, starker Konsens

DGVS-NET-Empfehlung 4.20: Die chirurgische Resektion von Lebermetastasen und des Primärtumors kann bei Typ 3 Magen NET erwogen werden, wenn eine lokale R0-Situation erreichbar ist.
Empfehlung offen, Konsens

Kommentar

Typ-3/4-Magen-NEN sind bei Diagnosestellung meist lokal fortgeschritten (>2 cm) und weisen einen aggressiven Verlauf mit früher Metastasierung auf. Obwohl die Datenlage hierzu spärlich und von niedrigem Evidenzgrad geprägt ist, erscheint es logisch, dass die Entscheidung zur chirurgischen Resektion und die Festlegung des Resektionsausmaßes den Prinzipien und Leitlinien der chirurgischen Therapie des Adenokarzinoms des Magens folgen sollte. Je nach Lokalisation des Tumors sollte eine subtotale oder totale Gastrektomie mit systematischer D2-Lymphadenektomie erfolgen^[99]. Eine Ausnahme bilden hier möglicherweise kleine, G1/G2-differenzierte Typ-3-NEN (<1 cm), welche auf die Submukosa beschränkt und keine lymphovaskuläre Invasion aufweisen. Kwon et al. berichteten über 50 Patienten mit Typ 3 Magen-NEN, die endoskopisch reseziert wurden. Nach einer Nachbeobachtung von median 43 Monaten trat bei keinem der Patienten ein Tumorrezidiv oder Metastasen auf^[221], so dass die endoskopische Resektion bei dieser Konstellation eine Alternative zur Operation darstellt (siehe hierzu Empfehlung im Kapitel 3 Endoskopische Therapie). Das therapeutische Vorgehen ist bei höherer Proliferationsrate im Einzelfall interdisziplinär zu diskutieren. Bei Patienten mit fernmetastasierten Typ 3/4 Magen-NEN sollte in erster Linie eine systemische Therapie, wie in Abschnitt Medikamentöse Therapie Kapitel 5.2.2 empfohlen, in Betracht gezogen werden.

Sporadische duodenale NEN

DGVS-NET-Empfehlung 4.21: Nicht-funktionelle duodenale NET über 2 cm und alle duodenalen Gastrinome ohne diffuse Fernmetastasierung sollten reseziert werden, wenn keine signifikante Komorbidität gegen eine Operation spricht.
Empfehlung, starker Konsens

DGVS-NET-Empfehlung 4.22: Nicht-funktionelle duodenale NET zwischen 1-2 cm sollten operativ reseziert werden, wenn Risikofaktoren wie Infiltration der Muscularis propria, lymphovaskuläre Invasion, ein Ki67 >2% oder Lymphknotenmetastasen vorliegen.
Empfehlung, starker Konsens

DGVS-NET-Empfehlung 4.23: Bei nicht-funktionellen und funktionellen duodenalen NET<2 cm ohne Hinweis auf Metastasen sollte eine lokale Exzision favorisiert werden.
Empfehlung, starker Konsens

DGVS-NET-Empfehlung 4.24: Bei allen Gastrinomen und bei V.a. Lymphknotenmetastasen nicht-funktioneller duodenaler NEN sollte eine systematische Lymphadenektomie erfolgen.
Empfehlung, starker Konsens

DGVS-NET-Empfehlung 4.25: Vor Operation eines duodenalen Gastrinoms sollte das Vorliegen eines MEN1-Syndroms und ggf. eines pHPT abgeklärt sein.
Empfehlung, starker Konsens

Kommentar

Duodenale NEN machen 1–4% aller klinisch behandelten NEN aus, sind jedoch bei pathologisch anatomischer Untersuchung häufiger zu finden und werden basierend auf den SEER-Daten der Jahre 1983–2010^[301] immer häufiger diagnostiziert (0,27/100.000 1983 und 1,0/100.000 2010).

Die in über 90% weniger als 2 cm messenden und funktionell nicht in Erscheinung tretenden Tumoren zeigen immunhistochemisch meist eine Expression für Somatostatin, bei erhöhter Ki-67 Rate dagegen vermehrt eine Calcitonin-Expression. In beiden Fällen ist bei kleinem Primärtumor und Fehlen hormoneller Symptome die endoskopische Entfernung der rein submukösen Tumoren ausreichend^[302][303].

Rosentraeger et al.^[304] beobachteten bei einem Vergleich von 41 Patienten, dass bei Tumoren ohne Zeichen hormoneller Symptome seltener Metastasen nachgewiesen werden, als bei Tumoren mit hormonellen Syndromen (6% versus 75%).

Bei Patienten mit Morbus Recklinghausen und bei MEN1 Patienten ist das multiple Auftreten dieser kleinen Tumoren die Regel, welches bei sporadischen Tumoren in etwa 10% zu erwarten ist, was zur engmaschigeren biochemischen (Gastrin, PP etc.) und endoskopischen Kontrolle auch nach vollständiger Abtragung des Befundes führen sollte.

Fischer et al^[305] und Kachare et al.^[226] verwenden bei sporadischen Tumoren (>90% aller duodenalen NEN) die Tumorgröße als Maß für die Wahrscheinlichkeit des Auftretens von Lymphknotenmetastasen. Basierend auf Daten von 949 Patienten mit duodenalen NEN schlagen Kachare et al.^[226] vor, dass die bisherige Grenze für lokale Therapien von 1 cm auf 2 cm Tumorgröße heraufgesetzt werden kann. Patienten mit T1a und T1b zeigten in 4,7% Lymphknotenmetastasen, wohingegen bei einer Größe von >2 cm in 20,8% Lymphknotenmetastasen zu verzeichnen waren.

Frühzeitige Operationen sind dagegen bei periampullären Tumoren indiziert, da die Patienten häufig an intermittierenden Schmerzen (50–60%) und wiederkehrender extrahepatischer Hyperbilirubinämie (>10%) mit oder ohne Pankreatitis leiden^[306].

Beger et al.^[307] zeigen die Vorteile parenchymsparender Pankreasoperationen anhand von 503 Operationen periampullärer Tumore, von denen 10,3% neuroendokrine Tumoren waren. So konnten in der Arbeit von Jang et al.^[308] 195 periampulläre Tumoren mittels MDCT schon präoperativ in pankreatische Karzinome (50,3%) und andere Tumoren (davon 26,7% NEN) unterteilt, und somit gezielt eine eingeschränkt radikale Vorgehensweise ermöglicht werden.

Dumitrascu et al^[309] vergleichen die Literatur und konnten zeigen, dass für die Prognose von Patienten mit periampullären neuroendokrinen Tumoren das Grading G1+G2 versus G3 und die Größe von bis zu 2 cm gegenüber mehr als 2 cm von entscheidender Bedeutung ist.

Sporadische Duodenalgastrinome metastasieren unabhängig von Ihrer Größe sehr früh und bei über 50% der Tumoren <10 mm liegen bereits Lymphknotenmetastasen vor^[310]. Daher sollte bei allen sporadischen Duodenalgastrinomen eine chirurgische Exzision mit Lymphadenektomie im Gastrinomdreieck durchgeführt werden^[106].

Pankreatische NEN

Sporadische nicht-funktionelle pNEN

DGVS-NET-Empfehlung 4.26: Alle NF-pNEN >2 cm ohne diffuse Fernmetastasierung sollten reseziert werden, wenn nicht eine signifikante Komorbidität gegen eine Operation spricht.
Empfehlung, starker Konsens

DGVS-NET-Empfehlung 4.27: Asymptomatische NF-pNEN ≤2 cm können bei selektionierten Patienten überwacht werden.
Empfehlung offen, starker Konsens

DGVS-NET-Empfehlung 4.28: Das Ausmaß der Pankreasresektion (formal oder atypisch) sollte von der Größe (2 cm) und Lokalisation (Pankreas-Kopf und Hals versus Pankreas-Korpus und Schwanz; Tiefe im Gewebe; Abstand zum Ductus Wirsungianus) des NF-pNEN abhängig gemacht werden.
Empfehlung, starker Konsens

DGVS-NET-Empfehlung 4.29: Bei NF-pNEN ≤2 cm mit potentiell benignem Verhalten und prä- sowie intraoperativ unauffälligen Lymphknoten sollte keine systematische prophylaktische Lymphknotendissektion durchgeführt werden.
Empfehlung, starker Konsens

DGVS-NET-Empfehlung 4.30: Minimal-invasive Prozeduren bei NF-pNEN können bei selektionierten Patienten durchgeführt werden.
Empfehlung offen, starker Konsens

Kommentar

Grundvoraussetzung für die Diagnose eines pNEN ist der Nachweis einer hypervaskularisierten Läsion (CT/MRT) und eines positiven Somatostatinrezeptornachweises mittels PET oder SRS. Bei einem geplanten konservativen Vorgehen kann die Verifizierung eines gut differenzierten G1/“low G2“ Tumors durch eine endosonographisch gesteuerte Feinnadelpunktion mit Bestimmung des Ki-67-Index angestrebt werden, was aber nicht selten technisch schwierig ist.

Die chirurgische Resektion ist die Therapie der Wahl für jeden lokalisierten nicht-funktionellen pNEN, da dies mit einem signifikanten Überlebensvorteil assoziiert ist^[311]. Allerdings können NF-pNEN ≤2 cm auch engmaschig beobachtet werden, da diese nur ein geringes Risiko von 6% für eine Metastasierung haben^[312]. Gaujoux et al. konnten in einer kürzlichen Studie an 46 Patienten mit NFP-NEN <2 cm bei einem medianen Follow-up von 34 Monaten zeigen, dass dies eine gangbare Option ist. Nur 8 Patienten (17%) wurden nach einer medianen Zeit von 41 Monaten nach initialer Evaluation wegen einer Größenprogredienz operiert. Davon hatten alle 8 Patientinnen einen G1, nodal-negativen Tumor ohne vaskuläre oder peripankreatische Fettinvasion^[313]. Ein intensives Follow-up in 3-monatlichen Abständen im ersten Jahr und in 6-monatlichen Abständen bis zum dritten Jahr wurde in der vorherigen Version der ENETS-Leitlinie für diese Patienten empfohlen^[141]. In der neusten Version der ENETS-Leitlinie^[106] wurden das Follow-up aufgrund der neuen Daten gelockert, und bei niedrigem Ki67 und Stabilität nach einer ersten Evaluation nach 6 Monaten, wurden nachfolgend Follow-up Intervalle von 6–12 Monaten empfohlen.

Die chirurgische Therapie von lokalisierten, NF-pNEN schließt formale und atypische Resektionen ein. Diese hängen im Wesentlichen von der Tumorgröße und der Tumorlokalisation ab. Tumoren >2 cm oder mit Verdacht auf Lymphknotenmetastasen sollten einer formalen Pankreasresektion zugeführt werden. Bei Lokalisation im Kopf einer partiellen Pankreatikoduodenektomie, bei Läsionen im Pankreaskorpus und –schwanz einer Pankreaslinksresektion mit oder ohne Erhalt der Milz, was von der technischen Möglichkeit abhängt. Kleine pNEN (<2–3 cm), können auch durch atypische Resektionen, entweder durch eine Pankreaskorpusresektion oder Enukleation reseziert werden. Eine Enukleation sollte nur vorgenommen werden, wenn der Hauptpankreasgang sicher geschont werden kann. Der Hauptvorteil der atypischen Resektion ist, dass sie mit einer deutlich geringeren Beeinträchtigung der endokrinen und exokrinen Langzeitfunktion des Pankreas assoziiert sind als Standardresektionen. Auf der anderen Seite sind atypische Resektionen mit einer höheren Rate an Pankreasfisteln vergesellschaftet, obwohl diese meist transient und ohne große klinische Auswirkung sind. Eine systematische Lymphadenektomie ist bei atypischen Resektionen nicht erforderlich, allerdings sollte ein nodales Lymphknotensampling vorgenommen werden. Laparoskopische Pankreaslinksresektionen mit und ohne Erhalt der Milz sowie auch Enukleationen gelten inzwischen als sicher durchführbar mit den bekannten Vorteilen der minimalinvasiven Chirurgie für den Patienten^[314]. Eine eindeutige Aussage bezüglich der Pankreaskopfresektion lässt sich bisher nicht machen. Bis zu welcher Größe eine atypische Pankreasresektion aus onkologischer Sicht sicher durchgeführt werden kann, ist bisher nicht definitiv belegt, allerdings kann aufgrund der derzeitigen Datenlage die 2 cm-Grenze als sicher betrachtet werden^[315].