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Studien-Telegramm-Archiv 2020

Letzte Aktualisierung: 29.12.2024

Einleitungtoggle arrow icon

Zusammen mit der HOMe-Academy der medizinischen Fakultät der Universität des Saarlandes und dem Ärzte-Team des Agaplesion-Markus Krankenhauses Frankfurt bietet AMBOSS einen Newsletter zu internistischen Studien und Publikationen an. Der Newsletter richtet sich insb. an alle interessierten Kollegen aus Klinik und Praxis, die neben der alltäglichen Praxis wichtige wissenschaftliche Entwicklungen im Blick behalten möchten. Unter Tipps & Links findest du den Link zur Anmeldung.

Im Folgenden werden ab dem Beginn der Newsletter-Versendung die Inhalte aller bisherigen Ausgaben im Jahr 2020 als Archiv zur Verfügung gestellt werden.

Archive weiterer AMBOSS-Studientelegramme

Wissenschaftliche Schirmherrschafttoggle arrow icon

Die Auswahl und Zusammenfassung der Studien und Publikationen findet in enger Zusammenarbeit mit der kardiovaskulären Studiengruppe HOMe statt.

Verantwortliche Ärzte:
Prof. Dr. med. Gunnar Heine (Nieren- und Hochdruckerkrankungen, Diabetes mellitus, Fettstoffwechselerkrankungen und Gefäßerkrankungen, AGAPLESION MARKUS KRANKENHAUS Frankfurt a.M./Universität des Saarlandes), Prof. Dr. Dr. Stephan Schirmer (Kardiologie, Universität des Saarlandes/Kardiologische Praxis Kaiserslautern), Prof. Dr. Dr. Sören Becker (Infektionserkrankungen und Tropenmedizin, Universität des Saarlandes), Dr. med. Paul Diefenhardt (Nephrologie, Innere Medizin II - Uniklinik Köln), Anja Scheuer (Innere Medizin IV - Nieren- und Hochdruckkrankheiten, Universität des Saarlandes)

Verantwortlicher Studienkoordinator: Fabio Lizzi (Universitätsklinikum des Saarlandes)

Dezember 2020toggle arrow icon

Ausgabe 151 - 19. Dezember 2020toggle arrow icon

Das Jahr des Hamster(n)s?

Studientelegramm 151-2020-1/3 - Seit einigen Wochen ist es wieder so weit: Die Hamster sind los. Nach einem kurzen Sommerschlaf erobern sie weltweit wieder die Supermärkte und haben es vor allem auf eins abgesehen: Toilettenpapier. Das Phänomen der Hamsterkäufe ist historisch zwar bekannt, doch nicht in dem Ausmaß von 2020. Beeinflusst durch dramatische Social-Media-Beiträge von leeren Regalen und Einkaufswagen voller WC-Rollen-Türme haben viele Menschen in diesem Jahr ihren inneren Hamster entdeckt und Toilettenpapier zum Zielobjekt der Begierde erklärt.


Ein deutsch-schweizer Forscherteam hat nun versucht, die psychologischen Hintergründe dieses Kaufverhaltens zu entschlüsseln. Dazu untersuchte es Ende März 2020 in einer Onlinestudie mit knapp 1.000 Teilnehmenden aus 22 europäischen und nordamerikanischen Ländern die Assoziation zwischen bestimmten Persönlichkeitsmerkmalen, der persönlich empfundenen Bedrohung durch COVID-19 und der Größe des Toilettenpapiervorrates. Die Persönlichkeitsmerkmale Ehrlichkeit, Bescheidenheit, emotionale Labilität, Extraversion, Verträglichkeit, Gewissenhaftigkeit und Offenheit für Erfahrungen wurden durch den HEXACO-Fragebogen erfasst.

In Nordamerika wurden durchschnittlich 6 bis 18 Rollen Toilettenpapier gelagert, in Europa 4 bis 14. Die Ergebnisse zeigen, dass Personen mit einer stärker ausgeprägten Angst vor COVID-19 mehr einlagerten; dieses Phänomen stieg mit zunehmendem Alter. Eine Neigung zu emotionaler Labilität verstärkte ebenfalls die Angst vor COVID-19 und beeinflusste so indirekt das Hamsterkaufverhalten. Auch Gewissenhaftigkeit – im HEXACO-Modell gekennzeichnet durch Ordentlichkeit, Sorgfalt, Fleiß und Perfektionismus – war mit einem größeren Toilettenpapierbestand assoziiert.

Da die untersuchten Variablen laut der Analysen nur einen geringen Teil des unterschiedlichen Kaufverhaltens erklären, ist das Phänomen immer noch nicht ganz verstanden. Doch die Hoffnung stirbt zuletzt, dass sich das Problem “Hamster(n)” durch Besserung der Umstände im neuen Jahr lösen wird.

  • Titel der Studie: Influence of perceived threat of Covid-19 and HEXACO personality traits on toilet paper stockpiling [1]
  • Autoren: Garbe et al.
  • Journal: PLOS ONE

Diabetesrisiko für Hunde, Katzen und ihre Herrchen oder Frauchen

Studientelegramm 151-2020-2/3 - Diabetes mellitus Typ 2 betrifft über 400 Mio. Menschen weltweit. Während schon lange vermutet wird, dass das Erkrankungsrisiko bei Lebenspartnern Betroffener erhöht ist, ist die Inzidenz eines Typ-2-Diabetes bei Menschen mit diabetischen Haustieren weitgehend unerforscht.

Eine schwedische Studie untersuchte dazu 208.980 Paare aus Hund und Mensch sowie 123.566 Paare aus Katze und Mensch auf das Neuauftreten eines Typ-2-Diabetes. Ein Diabetes wurde definiert als Diagnose eines Typ-2-Diabetes und/oder als Neuverschreibung eines Antidiabetikums, festgehalten in offiziellen nationalen Gesundheitsregistern. Die Daten der Haustiere kamen von der Agria Pet Insurance.

Nach einem medianen Follow-up von 3,4 Jahren waren 7,7 Fälle von Typ-2-Diabetes pro 1.000 Personenjahren aufgetreten, unter den Hunden 1,3 Fälle/1.000 Hundejahren. Das Risiko für das Auftreten eines Typ-2-Diabetes war erhöht, wenn man einen diabetisch erkrankten Hund besaß (HR 1,38; 95% KI, 1,1–1,74). Auch umgekehrt war das Risiko für Hunde erhöht, wenn ihr Herrchen oder Frauchen diabetisch erkrankt war. In Bezug auf Katzen zeigte sich kein erhöhtes Risiko.

Mögliche Erklärungen für diesen Zusammenhang könnten gemeinsame Lebensweisen und Umweltfaktoren sowie ein ähnliches Mikrobiom der untersuchten Personen und ihrer Haustiere sein. Der Unterschied zwischen Hunde- und Katzenhaltung liegt wohl auch im ähnlichen Aktivitätsverhalten von Hund und Mensch, wohingegen sich Katzen meist unabhängig bewegen.

Ein Diabetes des Hundes sollte in der Anamnese der Halter also aufhorchen lassen, auch wenn unklar bleibt, ob die Zusammenhänge eine standardmäßige Abfrage des Gesundheitszustands von Haustieren rechtfertigt bzw. die positive Hundeanamnese als unabhängiger Risikofaktor eine Indikation für ein Diabetes-Screening darstellt.

Wir vom Studientelegramm-Team wünschen ein frohes Weihnachtsfest und hoffen, dass Sie und Ihre Haustiere gesund bleiben. Auch wenn der Verzicht auf den ein oder anderen Lebkuchen in dieser vorweihnachtlichen Zeit sicher nicht leicht fällt, konnten wir hiermit vielleicht ein weiteres Argument für mehr körperliche Aktivität und gesunde Ernährung (nicht nur zur Diabetesprävention) liefern.

  • Titel der Studie: The shared risk of diabetes between dog and cat owners and their pets: register based cohort study [2]
  • Autoren: Delicano et al.
  • Journal: BMJ

Christmas time – The time to act?

Studientelegramm 151-2020-3/3 - In medizinischen Zeitschriften wird nicht selten im Titel der Beiträge dazu aufgefordert, „jetzt zu handeln“. Behauptungen, dass es gerade jetzt an der Zeit sei, haben sich zwischen 2010 und 2019 verdoppelt.

Um herauszufinden, mit welcher Legitimation zum umgehenden Handeln aufgerufen wird, untersuchte eine Forschungsgruppe aus Südafrika alle in PubMed auffindbaren Artikel, die mit den Worten „time is now“ überschrieben waren und bis zum 30. September 2020 veröffentlicht wurden. Ausgeschlossen wurden Artikel, die zusätzlich ein Fragezeichen im Titel beinhalteten, da hier von einer unzureichenden Sicherheit bzgl. der Dringlichkeit des Handlungsbedarfs ausgegangen werden musste.

Insg. wurden 512 Artikel in die Betrachtung mit einbezogen. Es fanden sich fast fünfmal so viele pädiatrische Artikel, die zum zeitigen Handeln aufriefen, wie geriatrische, was wohl v.a. darin begründet liegt, dass das Voranschreiten der Zeit für Kinder enorme Bedeutung hat. Keine Veröffentlichungen hingegen fanden sich von Seiten der Dermatologen und Ophthalmologen, da diese entweder zu beschäftigt waren, um wissenschaftliche Artikel zu verfassen oder aber von keinen zeitlich drängenden Themen zu berichten wussten.

Außerdem zeigte sich kein Zusammenhang zwischen dem Aufruf zum dringenden Handeln und der Krankheitslast oder Mortalität der thematisierten Problematik. In 10 zufällig ausgewählten Artikeln fiel weiterhin auf, dass nicht spezifiziert wurde, wer eigentlich handeln soll und was genau zu tun sei.

Es zeigte sich keine jahresendzeitliche Häufung angeblich dringend zu lösender medizinischer Probleme. Weder die besinnlichen Weihnachtstage noch die Neujahrsvorsätze scheinen hier wesentliche Einflussfaktoren zu sein. Abschließend muss zusammengefasst werden, dass es wohl immer an der Zeit ist zu handeln.
„Generally speaking, now is as good a time as any.“ – Hugh Laurie (a.k.a. Dr. House).

  • Titel der Studie: The time to act is now: pseudo-systematic review [3]
  • Autoren: Ford et al.
  • Journal: BMJ

Ausgabe 150 - 12. Dezember 2020toggle arrow icon

Frühe interventionelle Rhythmustherapie bei Vorhofflimmern: EARLY-AF und STOP-AF

Studientelegramm 150-2020-1/3 - Die EAST-AFNET-Studie hatte beim diesjährigen Kongress der European Society of Cardiology (ESC) den Benefit einer früh initiierten, meist medikamentösen Rhythmustherapie auf das Auftreten harter Endpunkte (Tod, Schlaganfall, akutes Koronarsyndrom) ohne relevante Nebenwirkungen gezeigt (siehe: Studientelegramm 138-2020-2/4). Nun wurden auf dem Kongress der American Health Association (AHA) noch zwei weitere Studien zur frühen Rhythmuskontrolle präsentiert, dieses mal mit Fokus auf die interventionelle Rhythmustherapie:

In der kanadischen EARLY-AF-Studie wurden 303 Patientinnen und Patienten mit paroxysmalem Vorhofflimmern entweder in eine Gruppe mit interventioneller Kryoablationsbehandlung oder mit medikamentöser Rhythmustherapie randomisiert. Mittels eines implantierten Ereignisrekorders wurde das Auftreten erneuter Vorhofflimmern-Episoden nach Start der Rhythmustherapie überwacht. Nach einer Ablation zeigte sich ein erneutes Vorhofflimmern im Vergleich zur medikamentösen Gruppe 52% seltener (66/154 nach Ablation vs. 101/149 unter medikamentöser Therapie; HR 0,48; 95% KI, 0,35–0,66; p <0,001). Symptomatische Tachyarrhythmien zeigten sich im Vergleich sogar 61% seltener (17/154 nach Ablation vs. 39/149 unter medikamentöser Therapie; HR 0,39; 95% KI, 0,22–0,68).

In der US-amerikanischen STOP-AF-Studie wurden 203 Patientinnen und Patienten zu Kryoablation oder medikamentöser Rhythmustherapie randomisiert. Zur Therapiekontrolle diente nach 1, 3, 6 und 12 Monaten ein 12-Kanal-EKG; nach 6 und 12 Monaten zusätzlich noch ein Langzeit-EKG. Ein telefonisches Monitoring erfolgte wöchentlich sowie beim Auftreten von Symptomen. Ein Behandlungserfolg nach 12 Monaten trat bei 75% der Ablations- sowie 45% der medikamentösen Gruppe ein (p <0,001).

In Bezug auf relevante Nebenwirkungen zeigten sich in beiden Studien keine Gruppenunterschiede. EARLY-AF und STOP-AF suggerieren, dass eine Ablationsbehandlung (Pulmonalvenenisolation, Kryoablation) in der frühen Phase der Rhythmisierung der medikamentösen Therapie in Bezug auf den Erhalt des Sinusrhythmus überlegen ist. Mit den positiven kardiovaskulären Endpunktdaten der EAST-AFNET-Studie vom September stärken die Studien die Bedeutung der Ablationstherapie beim Vorhofflimmern. Für einen Vergleich kardiovaskulärer Endpunkte sind beide Studien jedoch zu klein.

EARLY-AF wurde von kanadischen Forschungsförderungsprogrammen sowie von Medtronic und Baylis Medical gefördert, STOP-AF von Medtronic.

Noch mehr Evidenz für SGLT-Inhibition bei Herzinsuffizienz

Studientelegramm 150-2020-2/3 - Wir hatten bereits ausführlich über die kardio- und nephroprotektiven Effekte der SGLT2-Inhibitoren Dapa-, Empa- und Canagliflozin berichtet. Ertugliflozin war in der VERTIS CV-Studie ebenfalls kardiovaskulär sicher, auch wenn es nicht in gleichem Maße überzeugte wie die übrigen SGLT2-Inhibitoren.

Nun liegen für den kombinierten SGLT1/2-Inhibitor Sotagliflozin ebenfalls Ergebnisse zur kardiovaskulären Sicherheit bei Diabetes mellitus Typ 2 und zusätzlicher chronischer Niereninsuffizienz (SCORED) bzw. zusätzlicher Herzinsuffizienz (SOLOIST-WHF) vor. Qualitativ und quantitativ waren die Ergebnisse ähnlich überzeugend wie die der kardiovaskulären Sicherheitsstudien (DECLARE-TIMI 58, EMPA-REG OUTCOME, CANVAS) und die der Herzinsuffizienzstudien (DAPA-HF, EMPEROR-Reduced). Auch das Nebenwirkungsspektrum war ähnlich. Im Vergleich zu reinen SGLT2-Inhibitoren traten unter Sotagliflozin gegenüber Placebo außerdem häufiger Diarrhöen auf, was am ehesten durch Inhibition der gastrointestinalen SGLT1-Effekte zu erklären ist.

Zu beachten sei, dass im Gegensatz zu den bisherigen Studien zu SGLT2-Inhibitoren in SCORED nur Patienten und Patientinnen mit eingeschränkter Nierenfunktion eingeschlossen wurden (eGFR von 25–60 mL/min) und in SOLOIST-WHF nicht nur solche mit verminderter, sondern auch mit normaler Ejektionsfraktion (somit HFrEF, HFmrEF und HFpEF).

Suboptimal erscheint auch, dass die Studien aufgrund eines Sponsorwechsels (initial Sanofi, dann Lexicon Pharmaceuticals) vorzeitig beendet wurden. Außerdem änderten sich die Studienendpunkte (vor Entblindung der Daten). In der Herzinsuffizienzstudie SOLOIST-WHF wurden neben den klassischen Komponenten des primären Endpunktes (“Krankenhausaufnahmen wegen kardialer Dekompensation” und “kardiovaskuläre Todesfälle”) auch sog. “Urgent Visits” berücksichtigt, was eine Vergleichbarkeit der Daten zusätzlich erschwert.

LDL-Cholesterin-Senkung bei niedrigen Ausgangswerten

Studientelegramm 150-2020-3/3 - Die Senkung des LDL-Cholesterins (LDL-C) mit Statinen beträgt – in Abhängigkeit von Präparat und Dosis – 30–50% des Ausgangs-LDL-C. Somit wird bei höherem Ausgangs-LDL-C eine höhere absolute LDL-C-Senkung erreicht. Das Ausmaß der absoluten LDL-C-Reduktion bestimmt den klinischen Benefit, sodass die absolute Risikosenkung bei sehr hohem Ausgangs-LDL-C ausgeprägter ist. Andererseits ist aber selbst bei niedrigem Ausgangs-LDL-C immer noch eine Senkung um 30–50% möglich, die bei hohem kardiovaskulären Gesamtrisiko auch protektiv sein kann.

Marcusa et al. übertrugen nun diese Beobachtung von Statinen auf Ezetimib und Evolocumab, in dem sie Daten der Studien AtoZ [8], IMPROVE-IT [9] und FOURIER [10] parallel untersuchten.

Zentrales Ergebnis: Zwar ist Ezetimib bekanntermaßen im Vergleich mit Statinen weniger potent, Evolocumab dagegen ist potenter als es Statine sind. Für beide Wirkstoffgruppen gilt aber ebenso, dass die relative Senkung des LDL-C weitgehend unabhängig vom Ausgangs-LDL-C ist. Somit ist ihr Einsatz auch bei Patientinnen und Patienten mit niedrigem Ausgangs-LDL-C sinnvoll.

Ausgabe 149 - 05. Dezember 2020toggle arrow icon

Evinacumab: LDL-Rezeptor-unabhängige LDL-Cholesterin-Senkung

Studientelegramm 149-2020-1/3 - Evinacumab ist ein monoklonaler Antikörper und führt durch Hemmung von Angiopoietin-like 3 (ANGPTL3) zu einer LDL-Rezeptor-unabhängigen Aktivierung der Lipoproteinlipase. Dieser Mechanismus ist insb. bei familiärer Hypercholesterinämie (FH) mit Funktionsstörung des LDL-Rezeptors von potenziell großer Bedeutung. In der 24-wöchigen Phase-III-Studie ELIPSE HoFH konnte bei 65 Patientinnen und Patienten mit homozygoter familiärer Hypercholesterinämie das LDL-Cholesterin um 49% gegenüber Placebo ohne relevantes Nebenwirkungsprofil gesenkt werden (siehe: Studientelegramm 135-2020-3/3).

Nun wurde eine Phase-II-Studie in den Scientific Sessions der AHA vorgestellt, in der insg. 272 Patientinnen und Patienten überwiegend mit der Diagnose einer heterozygoten FH (ca. 30% genetisch gesichert, ca. 40% klinisch diagnostiziert) mit Evinacumab i.v. oder s.c. in verschiedenen Dosierungen (450 mg/Woche, 300 mg/Woche oder 300 mg/2 Wochen) oder Placebo behandelt wurden. Nach Vorbehandlung mit einem PCSK9-Inhibitor, einem Statin und/oder Ezetimib lag meistens eine Therapierefraktärität vor. Dennoch wurde zumindest in den höheren Dosierungen eine LDL-Cholesterin-Senkung von ca. 50% erzielt. Der Einsatz von Evinacumab erscheint daher insb. bei FH mit genetischer LDL-Rezeptor-Defizienz vielversprechend.

Die Studie wurde von Regeneron, dem Hersteller von Evinacumab, gefördert.

DOAK bei Vorhofflimmern und biologischer Mitralklappenprothese: Die RIVER-Studie

Studientelegramm 149-2020-2/3 - Während die aktuelle ESC-Leitlinie [13] den Einsatz von DOAK für Vorhofflimmern bei mechanischer Herzklappe explizit als kontraindiziert aufführt, besteht für das Vorgehen bei biologischen Klappen große Unsicherheit. Die Leitlinien erwähnen zwar die Möglichkeit zur Antikoagulation mit DOAK ab dem 3. postoperativen Monat, die Evidenz hierzu war aber bisher mangelhaft.

Die multizentrische brasilianische RIVER-Studie schließt nun eine Lücke. Sie randomisierte 1.005 Patientinnen und Patienten mit Vorhofflimmern und einer biologischen Mitralklappenprothese in eine DOAK- (20 mg Rivaroxaban täglich bzw. nierenadaptiert in einer reduzierten 15-mg-Dosis) oder eine VKA-Gruppe (Warfarin-Gabe mit Ziel-INR-Wert 2–3). Die Qualität der INR-Einstellung entsprach mit einer “time in therapeutic range” (TTR) von 65,5% derer vorangegangener Studien zum Vergleich von DOAK und VKA.

Es zeigte sich eine Nicht-Unterlegenheit der DOAK-Gruppe im primären kombinierten Endpunkt (bestehend aus Tod jedweder Genese, Schlaganfall, TIA, systemische Embolie, Klappenthrombose, Herzinsuffizienz-Hospitalisierung oder schwere Blutung nach 12 Monaten). Blutungsereignisse waren unter Rivaroxaban nicht häufiger. Auch Subgruppenanalysen zeigten keine Unterschiede zwischen den Gruppen, waren aufgrund der kleinen Ereigniszahlen allerdings statistisch nicht auswertbar. Interessant ist, dass fast ein Fünftel der Klappenimplantationen weniger als 3 Monate vor Studieneinschluss erfolgt waren. Auch wenn statistisch bei der entsprechend kleinen Fallzahl keine Auswertung möglich ist, suggerieren die Zahlen, dass auch bei frühem Start der Antikoagulation mit DOAK keine erhöhte Ereignisrate auftritt. Dies ist insb. von Interesse, da aktuelle Leitlinien für die ersten 3 Monate nach Implantation die Antikoagulation mit VKA empfehlen.

Die RIVER-Daten deuten darauf hin, dass eine Antikoagulation mit DOAK also sogar im direkten Anschluss an die Implantation einer biologischen Mitralklappe initiiert werden kann. Die ursprünglichen DOAK-Zulassungsstudien hatten jeweils nur ca. 100 Fälle mit biologischer Mitralklappe eingeschlossen, sodass hierzu keine Aussage möglich war.

Die RIVER-Studie wurde neben dem brasilianischen Gesundheitsministerium von Bayer, dem Hersteller von Rivaroxaban, gefördert.

STRENGTH vs. REDUCE-IT: Widersprüchliche Studien zu Omega-3-Fettsäuren

Studientelegramm 149-2020-3/3 - Eine Reduktion kardiovaskulärer Ereignisse durch Omega-3-Fettsäuren konnte bisher nicht belegt werden. Eine Ausnahme stellten die Ergebnisse der REDUCE-IT-Studie dar, in der durch Gabe von Eicosapentaensäure (EPA) in reiner Form (Icosapent-Ethyl) im Vergleich zu Mineralöl als Placebo bei 8.179 Patientinnen und Patienten mit hohem kardiovaskulärem Risiko und Hypertriglyceridämie eine hochsignifikante, ca. 25%ige Risikoreduktion (17,2% vs. 22%; HR 0,75; 95% KI, 0,68–0,83; p <0,001) erreicht werden konnte (siehe: Studientelegramm 72-2019-1/3).

Dem gegenüber stehen erneut ernüchternde Ergebnisse aus der STRENGTH-Studie, die laut einer Pressemitteilung zu einem vorzeitigen Studienabbruch geführt haben (siehe: Studientelegramm 135-2020-1/3). In den diesjährigen Scientific Sessions der American Heart Association (AHA) wurden nun die Daten präsentiert.

Insg. 13.078 Patientinnen und Patienten mit einem LDL-Cholesterin von 75 mg/dL und Triglyceriden von 240 mg/dL (jeweils im Median) erhielten entweder Omega-3-Fettsäuren in einer standardisierten Zusammensetzung aus Eicosapentaen- und Docosahexaensäure (EPA und DHA) oder Maisöl als Placebo. Der primäre kombinierte Endpunkt (kardiovaskulärer Tod, Myokardinfarkt, Schlaganfall, koronare Revaskularisation oder Hospitalisierung aufgrund einer instabilen Angina pectoris) trat in beiden Gruppen bei etwa 12% der Teilnehmenden ein. In der Interventionsgruppe kam es außerdem zu mehr gastrointestinalen Nebenwirkungen.

Die Diskrepanz zwischen den Ergebnissen von REDUCE-IT und STRENGTH sorgte für viel Diskussionsbedarf. Debattiert werden derzeit zwei wesentliche Punkte, die möglicherweise die Unterschiede ausgemacht haben könnten: Die unterschiedliche Zusammensetzung (EPA in reiner Form in REDUCE-IT vs. EPA+DHA in STRENGTH) oder eine möglicherweise schädliche Wirkung des Mineralöl-Placebos in REDUCE-IT (auch wenn die US-amerikanische Zulassungsbehörde FDA hierfür keine Begründung sah [15]). Nur eine erneute Studie mit einer EPA-Mono-Formulierung vs. Maisöl-Placebo wie in STRENGTH könnte diese Fragen klären.

Die STRENGTH-Studie wurde von AstraZeneca, die REDUCE-IT-Studie von Amarin Pharma Inc. gesponsert.

November 2020toggle arrow icon

Ausgabe 148 - 21. November 2020toggle arrow icon

Mehr Evidenz gegen Vitamin-D- und Omega-3-Fettsäure-Supplementation

Studientelegramm 148-2020-1/3 - Im Studientelegramm wurde bereits mehrfach über die mangelhafte Evidenz für die Supplementation von Vitamin-D- und Omega-3-Fettsäure-Präparaten berichtet (siehe z.B. Studientelegramm 135-2020-1/3). Ausnahmen stellen die Behandlung der Hypertriglyceridämie mit hohen Konzentrationen von Omega-3-Fettsäuren bzw. die Behandlung der Osteoporose durch aktiviertes Vitamin D dar. Für den Nutzen einer “Lifestyle”-Behandlung bzw. Nahrungsergänzung fehlt unverändert jede Evidenz.

In der europäischen DO-HEALTH-Studie wurden 2.157 über 70-jährige Menschen ohne relevante Vorerkrankungen eingeschlossen. In einem 2×2×2-faktoriellen Design nahmen sie über 3 Jahre 2.000 IE Vitamin D3 täglich und/oder 1g Omega-3-Fettsäuren ein und/oder führten körperliche Kräftigungsübungen durch (3×30 min. wöchentlich). Eine Gruppe erhielt lediglich ein Placebo-Präparat. In der Studie, die von 88% der Teilnehmenden beendet wurde, zeigte sich nach 3 Jahren kein Unterschied in den Endpunkten systolischer oder diastolischer Blutdruck, kognitive Funktion, Frakturen oder Infekte.

Auch die auf dem Kongress der American Heart Association (AHA) vorgestellte Subanalyse der großen, vor 2 Jahren veröffentlichten VITAL-Studie (siehe: Studientelegramm 53-2018-3/3), namens VITAL Rhythm [17], kommt zu dem Ergebnis, dass die Supplementation von Omega-3-Fettsäuren oder Vitamin D keinen Effekt auf das Auftreten von Vorhofflimmern hatte. Immerhin zeigte sich bei den >25.000 untersuchten Männern über 50 Jahren bzw. Frauen >55 Jahren auch kein negativer Effekt.

Insgesamt besteht somit unverändert keine Evidenz für die Gabe von Vitamin D3 und Omega-3-Fettsäuren. Die von vielen Menschen auf eigene Kosten durchgeführte Supplementation muss kritisch hinterfragt werden.

Noch ein Herzinsuffizienz-Medikament? Die GALACTIC-HF-Studie

Studientelegramm 148-2020-2/3 - Wir haben ja schon darüber berichtet, dass SGLT2-Hemmer die Hospitalisierungs- und Mortalitätsrate bei Herzinsuffizienz mit reduzierter Ejektionsfraktion (HFrEF) signifikant senken (siehe z.B. Studientelegramm 147-2020-1/3). Mit der GALACTIC-HF-Studie stehen nun für einen weiteren neuen Wirkmechanismus positive Studiendaten zur Verfügung:

Omecamtiv-Mecarbil ist ein Aktivator des kardialen Myosins und induziert damit eine direkte Steigerung der myokardialen Kontraktilität. In der genannten Studie führte die Substanz (je nach Plasmaspiegel zweimal tägliche Einnahme von 25 mg, 37,5 mg oder 50 mg) bei der Hälfte der 8.256 Studienteilnehmenden mit Herzinsuffizienz (EF <35%) über einen Therapiezeitraum von knapp 22 Monaten zu einer leichten, aber signifikanten Verringerung des primären Endpunktes (erste Hospitalisierung/Ambulanzvorstellung oder kardiovaskulärer Tod) um 8% (37% in der Interventions- vs. 39,1% in der Kontrollgruppe; HR 0.92; KI 0.86–0.99; p=0.03). Da sich in der Rate kardiovaskulärer Todesfälle kein Unterschied zeigte, lässt sich diese Verringerung v.a. durch die Senkung der Hospitalisierungsrate erklären. Trotz der statistischen Signifikanz sind die Effekte dieser neuen Substanzklasse moderat. Ob der Wirkstoff im kommenden Jahr in die Leitlinien-Empfehlungen aufgenommen wird, bleibt abzuwarten. Die Ergebnisse sind insgesamt in der Größenordnung des ebenfalls neuen Wirkstoffs Vericiguat zu sehen (siehe: Studientelegramm 118-2020-3/3), wobei sich auch hier kein Effekt auf die Sterblichkeit gezeigt hatte. Positiv an dem neuen Therapieprinzip der gesteigerten Kontraktilität ist, dass es keinen negativen Effekt auf Rhythmusstörungen oder relevante Ischämien gab.

Die GALACTIC-HF-Studie wurde von Amgen, Cytokinetics und Servier unterstützt.

Statin-Nebenwirkungen: 90% nur Nocebo-Effekt

Studientelegramm 148-2020-3/3 - Muskelbeschwerden wurden in den ursprünglichen randomisierten kontrollierten, verblindeten Zulassungsstudien für Statine sowohl im Statin- als auch im Placebo-Arm gleich häufig berichtet (je ca. 5%). Trotzdem ist diese vermeintliche Nebenwirkung unter Statintherapie ein Alltagsproblem, das bei vielen Patientinnen und Patienten zum Absetzen der Mortalitäts- und Morbiditäts-senkenden Substanzen führt. (Falsch‑)Informationen aggravieren diese Problematik zusätzlich. So zeigte eine mehr oder weniger wissenschaftliche Studie, dass die Häufigkeit berichteter Statin-Nebenwirkungen mit der Anzahl der in der jeweiligen Landessprache zu diesem Thema verfügbaren Websites korreliert und attestierten eine “Google-induzierte Statin-Intoleranz”. [20]

In einer Studie wurden nun 60 Patientinnen und Patienten, die eine Statintherapie wegen Nebenwirkungen abgebrochen hatten, randomisiert einer Therapie mit Placebo, 20 mg Atorvastatin oder gar keiner Therapie zugeteilt. Die Behandlungsdauer betrug ein Jahr. Da die Teilnehmenden ja in der Vergangenheit schon von Statin-Nebenwirkungen berichtet hatten, dienten sie sich selbst als Kontrollgruppe. Sie sollten Beschwerden auf einer Skala von 0 bis 100 angeben. Wegen breiter Streuung schien es in der intraindividuellen Analyse zunächst, als seien Placebo-berichtete Beschwerden 2,2× häufiger als Statin-assoziierte Beschwerden. Die gepoolten Daten zeigten schließlich ein Nocebo-Verhältnis von 0,90. Das heißt, dass 90% der Statin-assoziierten Beschwerden auch unter Placebo auftraten. Konkret lag die Symptomintensität ohne jegliche Therapie bei 8, mit Placebotherapie bei 15 und mit 20 mg Atorvastatin bei 16 (p=0,39 im Vergleich zum Placebo). In der Konsequenz konnte die Hälfte der Patientinnen und Patienten nach der Studie wieder mit einer Statintherapie beginnen.

Die hochrangig publizierte Studie unterstützt die Erfahrung, dass eine wirkliche Statin-Unverträglichkeit eine Rarität ist, wenn sich Behandelnde mit der Thematik auseinandersetzen und sich ausreichend Zeit für ein Aufklärungsgespräch nehmen. Letzteres ist entscheidend, damit Patientinnen und Patienten von der kardiovaskulären Prävention profitieren können.

Ausgabe 147 - 14. November 2020toggle arrow icon

Erste Zulassung eines SGLT2-Inhibitors bei HFrEF

Studientelegramm 147-2020-1/3 - Nach positivem Votum der Europäischen Arzneimittelagentur (EMA) ist mit Dapagliflozin (Handelsname Forxiga®) nun der erste SGLT2-Inhibitor in der Therapie der Herzinsuffizienz mit reduzierter Ejektionsfraktion (HFrEF; definiert als Herzinsuffizienz mit EF ≤40%) zugelassen worden. Grundlage hierfür war die vor einem Jahr veröffentlichte DAPA-HF-Studie (siehe: Studientelegramm 120-2020-3/3): Sie hatte unter zusätzlicher Gabe von 10 mg Dapagliflozin bei HFrEF eine deutliche Reduktion der Sterblichkeit und Hospitalisierung aufgrund einer Herzinsuffizienz gezeigt. Die Number needed to treat betrug hierbei 21 über 2 Jahre.

Hinsichtlich der Kontraindikationen bei Nierenfunktionsstörungen gibt es eine differenzielle Betrachtung: In DAPA-HF war eine eGFR ≤30 mL/min Ausschlusskriterium, in der kardiovaskulären Sicherheitsstudie DECLARE-TIMI 58 (bei Diabetes mellitus) eine eGFR ≤60 mL/min. Daher darf die Substanz laut Fachinformation in der Diabetestherapie (und ohne HFrEF, d.h. EF >40%) unverändert nur bis zu einer eGFR von 60 mL/min begonnen und bis zu einer eGFR von 45 mL/min fortgesetzt werden, bei HFrEF (unabhängig von Diabetes mellitus) jedoch bis zu einer eGFR von 30 mL/min.

Im kommenden Jahr wird als Konsequenz der DAPA-CKD-Studie (siehe: Studientelegramm 120-2020-2/3) eine Zulassungserweiterung für die Anwendung von Dapagliflozin bei chronischer Nierenerkrankung erwartet.

Prävalenz thorakaler Aortenaneurysmen bei abdominalem Aortenaneurysma

Studientelegramm 147-2020-2/3 - Die Häufigkeit zusätzlicher thorakaler Aortenaneurysmen (TAA) bei abdominalem Aortenaneurysma (AAA) ist bisher wenig erforscht.

Eine aktuelle Metaanalyse aus 6 Studien untersuchte nun die Prävalenz von synchronen und metachronen TAA (SM-TAA) bei bekanntem AAA. Synchron bedeutete hier, dass TAA und AAA gleichzeitig vorlagen, während metachron als Auftreten eines TAA innerhalb von 2 Jahren nach Erstdiagnose eines AAA definiert war.

Fast ein Fünftel (610) der 3.333 eingeschlossenen Patientinnen und Patienten mit AAA wiesen ein SM-TAA auf (19,2%; 95% KI, 12,3–27,3), das v.a. an der thorakalen Aorta descendens lokalisiert war. Das Risiko war bei gleichzeitigem Diabetes mellitus signifikant geringer (RR 0,57; 95% KI, 0,41–0,80). Frauen wiesen doppelt so häufig ein SM-TAA auf wie Männer (RR 2,16; 95% KI, 1,32–3,55).

Die Limitationen dieser Analyse liegen in der Heterogenität der einbezogenen Studien sowie in der unzureichenden Information über Risikofaktoren, aufgrund derer keine ausreichende Korrektur für Störvariablen möglich war.

Auch wenn ein generelles Screening auf TAA den Nachteil einer erforderlichen CT-Untersuchung hätte, verdeutlichen diese Ergebnisse die nicht zu vernachlässigende Relevanz der TAA in Bezug auf das Outcome bei bekanntem AAA, insb. bei Frauen.

Einfluss von Industriezahlungen auf die Wahl von Defibrillatoren

Studientelegramm 147-2020-3/3 - Dass Zahlungen von Pharmafirmen ärztliche Verordnungen beeinflussen, wurde in der Vergangenheit wiederholt gezeigt. Ob Gleiches auch für Zahlungen bei medizinischen Geräten gilt, war bisher unklar.

Eine Querschnittsstudie untersuchte nun in den Jahren 2016–2018 den Einsatz von 145.900 implantierbaren Kardioverter Defibrillatoren (ICD) oder kardialen Resynchronisationstherapien mit Defibrillator-Funktion (CRT-D) durch 4.435 verschiedene Ärztinnen und Ärzte in Abhängigkeit von zuvor erfolgten Industriezahlungen. In den USA müssen solche Industriezahlungen, wie etwa Kostenerstattungen für Reisen, Kost und Logis auf Kongressen oder auch Honorare für Vorträge, im „Open Payments“-Register offengelegt werden.

Insg. 94% der ärztlich Tätigen, die einen ICD oder CRT-D implantierten, erhielten Zahlungen von mind. einem der Hersteller. Im Mittel betrugen die Zuwendungen 1.211 US-Dollar. In etwa der Hälfte der Fälle wurde das Gerät desjenigen Herstellers implantiert, der die höchste Summe aufgewendet hatte.

Da es sich um eine Querschnittsstudie handelt, ist eine Kausalität schwer zu beurteilen, da unerkannte Störfaktoren das Ergebnis verfälschen können. Sie liefert allerdings wertvolle Hinweise für eine mögliche Einflussnahme der Industrie auf die Auswahl der Behandlung. Interessant ist in diesem Kontext auch die fehlende Transparenz bzgl. Industriezahlungen in Deutschland, da es hier kein verpflichtendes Register gibt.

Ausgabe 146 - 07. November 2020toggle arrow icon

CKD als Risikofaktor für schwere Verläufe bei Thromboembolien

Studientelegramm 146-2020-1/3 - Die Studie GARFIELD-VTE (Global Anticoagulant Registry in the Field-Venous Thromboembolism) ist eine prospektive Kohortenstudie zum klinischen Verlauf venöser Thromboembolien (VTE) wie der tiefen Beinvenenthrombose und der Lungenarterienembolie. Eine aktuelle Auswertung dieser Studiendaten im JAMA untersuchte nun fokussiert, inwiefern sich die Langzeitergebnisse nach VTE abhängig vom Vorliegen einer chronischen Nierenerkrankung (CKD) unterscheiden.
Dazu wurden 8.979 Patientinnen und Patienten untersucht, die kürzlich (bis 30 Tage vor Studieneinschluss) eine VTE erlitten hatten. Von ihnen wiesen 6.924 keine oder nur eine leichte CKD (eGFR von ≥60 mL/min/1,73 m2) und 2.055 eine moderate oder schwere CKD (eGFR ≤59 mL/min/1,73 m2) auf. Als primäre Endpunkte wurden Tod jeglicher Genese, eine erneute VTE und ein schweres Blutungsereignis festgelegt.
Nach einem Beobachtungszeitraum von 12 Monaten zeigten sich bei einer moderat bis schweren Nierenerkrankung eine deutlich erhöhte Mortalität (korrigierte Hazard Ratio (aHR) 1,44; 95% KI, 1,21–1,73), mehr VTE-Rezidive (aHR 1,40; 95% KI, 1,10–1,77) und häufiger schwere Blutungsereignisse (aHR 1,40; 95% KI, 1,03–1,90) im Vergleich zu Teilnehmenden ohne oder mit nur leichter CKD.
Diese Ergebnisse verdeutlichen die klinische Herausforderung bei der Behandlung von chronisch Nierenkranken. Weitere Analysen aus GARFIELD-VTE bezüglich der Dosierung und Dauer einer antikoagulatorischen Therapie werden folgen.
GARFIELD-VTE ist eine Studie einer unabhängigen Forschungsinitiative, die vom Thrombosis Research Institute in London und der Bayer Pharma AG gesponsert wird.

Betablocker nach Myokardinfarkt bei erhaltener LVEF?

Studientelegramm 146-2020-2/3 - Die Indikation zur Gabe von Betablockern zur antianginösen KHK-Therapie und zur Prognoseverbesserung bei Herzinsuffizienz mit reduzierter Ejektionsfraktion ist weitgehend unstrittig. Ungewisser ist die Indikation nach Myokardinfarkt, wenn die linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) erhalten ist. Die (spärliche) Evidenz zu dieser Fragestellung stammt aus Zeiten mit deutlich schlechteren Therapieoptionen in der Akutsituation, in denen insb. die Notfall-PCI nicht flächendeckend verfügbar war. Aus den letzten Jahrzehnten liegen hingegen fast nur Kohortenstudien vor, die zudem widersprüchliche Ergebnisse erbrachten. Dies wird auch im aktuellen Editorial des European Heart Journals diskutiert.

Für mehr Evidenz laufen derzeit mehrere große randomisierte Studien, die den prognostischen Benefit von Betablockern nach akutem Myokardinfarkt mit erhaltener LVEF untersuchen (bspw. die Studien REBOOT [26], DANBLOCK [27], REDUCE-SWEDEHEART [28] und BETAMI [29]).

Therapie der schweren Hyponatriämie – Bolus besser als kontinuierliche Infusion

Studientelegramm 146-2020-3/3 - Die Hyponatriämie ist die häufigste Elektrolytstörung. Während milde Formen oft asymptomatisch bleiben, ist die symptomatische, schwere Hyponatriämie ein Notfall und bedarf einer raschen Therapie. Um eine Demyelinisierung der Nerven zu verhindern, muss ein zu schneller Natriumanstieg vermieden werden. Die 2014 veröffentlichten Leitlinien der European Society of Endocrinology (ESE) empfehlen deshalb eine Bolusinfusion von 150 mL 3%iger NaCl-Lösung über 20 min. und ggf. eine Wiederholung im Anschluss bis zur Symptombesserung oder bis zu einem Natriumanstieg um max. 5 mmol/L in der ersten Stunde. Die Empfehlung zur Bolusinfusion (statt einer kontinuierlichen Infusion via Perfusor) beruht auf einem Expertenkonsens ohne belastbare Studiendaten.

Die nun veröffentlichte SALSA-Studie verglich Sicherheit und Effektivität der Bolusgabe mit der kontinuierlichen Natriuminfusion via Perfusor bei symptomatischer, schwerer Hyponatriämie bis 48 h nach Therapiebeginn. Die prospektive, randomisierte, Open-Label-Studie schloss 178 Patientinnen und Patienten in drei koreanischen Zentren ein. Die Bolusgruppe erhielt gewichts- und symptomadaptierte (2–4 mL/kgKG) Bolusinfusionen mit 3%iger NaCl-Lösung über 20–40 min. Die Gruppe mit kontinuierlicher Infusionstherapie erhielt mittels Perfusor eine 3%ige NaCl-Lösung mit einer initialen Flussrate von 0,5 mL/kgKG/h bei moderaten Symptomen bzw. 1 mL/kgKG/h bei schweren Symptomen. Die Flussrate wurde frühestens eine Stunde nach Therapiebeginn gemäß Symptomatik bzw. Natriumanstieg angepasst.

Den primären Endpunkt bildete die Rate an Überkorrekturen, definiert als Natriumanstieg um ≥12 bzw. 18 mmol/L in den ersten 24 bzw. 48 h. Sekundäre Endpunkte und Post-hoc-Analysen untersuchten u.a. die Zeit bis zur Symptomlinderung und die Notwendigkeit einer sog. “Rescue-Therapie” (Gabe von iso- oder hypotoner Lösung bei zu schnellem Natriumanstieg).

Beide Substitutionsformen bewirkten eine rasche und sichere Natrium-Anhebung ohne Unterschiede hinsichtlich der Verbesserung der Symptomatik. Bzgl. des primären Endpunkts zeigte sich tendenziell ein Vorteil der Bolus-Gruppe, der allerdings keine Signifikanz erreichte. Auch in der Post-hoc-Analyse wurde der gewünschte Natrium-Zielwert innerhalb der ersten Stunde signifikant häufiger in der Bolus-Gruppe erreicht (32,2% vs. 17,6%; ARR 14,6% [95% KI, 2–27,2%]; p = 0,02; NNT 6,8). In der Perfusor-Gruppe musste signifikant häufiger eine “Rescue-Therapie” durchgeführt werden (57,1% vs. 41,4%; ARR -15,8% [95% KI, -30,3%– -1,3%]; p=0 ,04; NNT 6,3).

Die Studie bekräftigt somit die in den ESE-Leitlinien empfohlene Bolus-Therapie. Diese führt nicht nur zu einem schnelleren Natriumanstieg, sondern erspart auch das im klinischen Alltag umständliche Berechnen und Anpassen der Infusionsrate.

Oktober 2020toggle arrow icon

Ausgabe 145 - 31. Oktober 2020toggle arrow icon

FIDELIO-DKD: Nephroprotektion durch Finerenon bei Diabetes mellitus

Studientelegramm 145-2020-1/3 - Nachdem die SGLT2-Inhibitoren jüngst bereits große Erfolge im Bereich der Nephroprotektion erzielen konnten (siehe: Studientelegramm 73-2019-3/3 zu CREDENCE und Studientelegramm 140-2020-3/3 zu DAPA-CKD), wurde das Ergebnis der Studie FIDELIO-DKD (Finerenone in Reducing Kidney Failure and Disease Progression in Diabetic Kidney Disease) mit Spannung erwartet (siehe: Studientelegramm 131-2020-1/3).

FIDELIO-DKD untersuchte bei 5.734 Betroffenen mit einer chronischen Nierenerkrankung (CKD) diabetischer Genese die nephroprotektiven Effekte von Finerenon, einem Medikament aus der neuen Wirkstoffklasse der nicht-steroidalen, selektiven Mineralocorticoid-Rezeptor-Antagonisten (MRA). Einschlusskriterien waren entweder ein Albumin-Kreatinin-Quotient (ACR) von 30–299 mg/g, eine geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) von 25–59 mL/min/1,73 m2 sowie eine diabetische Retinopathie ODER ein ACR von 300–5.000 mg/g sowie eine eGFR von 25–74 mL/min/1,73 m2. Doppelt verblindet wurde auf Finerenon oder Placebo randomisiert, nachdem in einer Run-in-Phase auf die maximal verträgliche Dosis von ACE-Hemmern oder AT1-Rezeptorblockern eingestellt wurde.

Nach einem mittleren Follow-Up von 2,6 Jahren erreichten 17,8% in der Finerenon-Gruppe und 21,1% in der Placebo-Gruppe den primären Endpunkt aus terminaler Niereninsuffizienz, Abfall der eGFR um ≥40% oder Tod renaler Genese (HR 0,82; 95% KI, 0,73–0,93; p = 0,001). Nach insg. 3 Jahren betrug die „number needed to treat“ (NNT) 29. Darüber hinaus reduzierte Finerenon auch den sekundären kardiovaskulären Endpunkt (Tod durch kardiovaskuläre Ereignisse, Myokardinfarkt, Schlaganfall, Krankenhauseinweisung aufgrund von Herzinsuffizienz) signifikant (HR 0,86; 95% KI, 0,75–0,99; p = 0,03). Die Rate der Hyperkaliämie-bedingten Therapieabbrüche war zwar unter Finerenon erwartungsgemäß höher als in der Placebo-Gruppe (2,3% vs. 0,9%), allerdings niedriger als unter MRA bei CKD erwartet.

Beim numerischen Vergleich mit den Ergebnissen von CREDENCE und DAPA-CKD bleibt Finerenon damit zunächst etwas hinter der Wirksamkeit von SGLT2-Inhibitoren zurück. Zudem ist der genaue nephroprotektive Mechanismus von Finerenon noch unklar und eine mögliche additive Wirkung beider Substanzklassen wird diskutiert.

FIDELIO-DKD und die parallele Studie FIGARO-DKD [32] – deren Ergebnisse Anfang 2021 erwartet werden – wurden von Bayer, dem Hersteller von Finerenon, gesponsert.

Intravenöse Eisengabe im Rahmen des Patient Blood Managements

Studientelegramm 145-2020-2/3 - Eine präoperative Anämie wird häufig diagnostiziert und ist mit einem schlechteren postoperativen Outcome assoziiert. In den letzten Jahren wurde daher vermehrt dem sog. “Patient Blood Management” (PBM) Aufmerksamkeit gewidmet. Eine mögliche Strategie innerhalb dieses Behandlungskonzepts könnte die präoperative, intravenöse Eisensubstitution sein. Hierbei erfolgt nach Blutbildbestimmung mit genug zeitlichem Abstand zur Operation die ambulante i.v. Eisengabe, um eine adäquate Erythropoese zu gewährleisten. Ob dieser recht aufwendige Therapieansatz jedoch einen ausreichenden klinischen Benefit bietet, war bislang unklar.

Die Doppelblindstudie PREVENTT verglich nun bei 487 Personen mit Anämie (Hb <130 g/L bei Männern; <120 g/L bei Frauen; kein vordefinierter Ferritin-Schwellenwert) vor elektiver großer offener Bauchoperation die Gabe von intravenösem Eisen (1.000 mg Eisencarboxymaltose) gegenüber Placebo. Die beiden kombinierten primären Endpunkte waren definiert als (1) Tod oder Notwendigkeit von Bluttransfusionen sowie (2) Anzahl verabreichter Bluttransfusionen bis zum 30. postoperativen Tag. Der erste Endpunkt trat bei 28% der Teilnehmenden in der Placebo- und bei 29% in der Verumgruppe auf (Risk Ratio 1,03; 95% KI, 0,78–1,37; p = 0,84). 111 Bluttransfusionen waren in der Placebogruppe, 105 Bluttransfusionen in der Eisengruppe erforderlich (Rate Ratio 0,98; 95% KI, 0,68–1,43; p = 0,93). Somit zeigten sich keine signifikanten gruppenbezogenen Unterschiede. Auch nach Stratifizierung für die Ferritinwerte vor Eisengabe oder bei Betrachtung der vordefinierten sekundären Sicherheitsendpunkte zeigte sich kein signifikanter Unterschied. Lediglich die Anzahl der stationären Wiederaufnahmen war nach Eisengabe geringer.

Citrat-Dialyse vs. Heparin-Dialyse

Studientelegramm 145-2020-3/3 - Kritisch Kranke, die auf der Intensivstation eine kontinuierliche Dialysetherapie erhalten, benötigen eine Antikoagulation, u.a. um ein vorzeitiges Verstopfen des Dialysefilters zu verhindern. Früher wurde nahezu ausnahmslos mit Heparin systemisch antikoaguliert. Seit mehr als 10 Jahren steht jedoch mit der regionalen Citratgabe eine vorwiegend extrakorporal im Dialysesystem wirksame Option zur Antikoagulation zur Verfügung. Diese “Citrat-Dialyse” ist technisch etwas aufwendiger, da sie regelmäßiges, zumeist mehrfach tägliches Labormonitoring erfordert. Erfahrungsgemäß birgt sie aber eine geringere Blutungsgefahr. Evidenz aus großen randomisierten Studien steht – wie so häufig in der Nephrologie – auch hier nicht zur Verfügung.

In der RICH-Studie wurden nun in 26 deutschen Zentren insg. 596 kritisch Kranke auf eine regionale Citrat- oder systemische Heparin-Antikoagulation randomisiert. Es gab zwei primäre Endpunkte: Die “Lebenszeit” des Dialysefilters und die 90-Tages-Mortalität. Nicht überraschend zeigte sich in der Citrat-Dialyse-Gruppe eine höhere Dialysefilter-”Lebenszeit” (47 Stunden vs. 26 Stunden; p <0,001). Die Mortalität nach 90 Tagen unterschied sich allerdings nicht zwischen Citrat- und Heparin-Dialyse (150/300 vs. 156/296; p = 0,38). Die meisten vordefinierten sekundären Endpunkte unterschieden sich ebenfalls nicht signifikant. Allerdings zeigten sich unter Citrat-Dialyse erwartungsgemäß weniger Blutungen und überraschenderweise mehr Infektionen. Limitationen sind die vorzeitige Beendigung der Studie sowie die hohe Anzahl von 42 Ausschlüssen aus der Studie.

Zusammenfassend hat die Citrat-Dialyse zwar einige methodische Vorteile, diese mündeten aber nicht in einer Reduktion “harter” Studienendpunkte.

Ausgabe 144 - 24. Oktober 2020toggle arrow icon

Alkoholkonsum während der COVID-19-Pandemie

Studientelegramm 144-2020-1/2 - Seit Beginn der COVID-19-Pandemie haben sich die Lebensgewohnheiten der Menschen deutlich geändert. In diesem Zusammenhang wird befürchtet, dass der Alkoholkonsum insb. im häuslichen Umfeld angestiegen sein könnte. Basierend auf dem für die Vereinigten Staaten repräsentativen RAND Corporation American Life Panel [36] wurden 30- bis 80-Jährige im Frühjahr 2019 und im Juni 2020 zu ihren Trinkgewohnheiten befragt. Anhand der Informationen von 1.540 Erwachsenen wurde die durchschnittliche Anzahl der Tage pro Monat erfasst, an denen Alkohol konsumiert wurde. Die Anzahl der Tage mit Alkoholkonsum stieg um 14%. Im Durchschnitt tranken 3 von 4 Erwachsenen einen Tag pro Monat häufiger Alkohol als sonst. Auch die Anzahl der Tage mit hohem Alkoholkonsum (≥5 bzw. ≥4 alkoholische Getränke innerhalb weniger Stunden bei Männern bzw. Frauen) stieg bei Frauen um 41% an. Da sich derzeit noch kein Ende der Pandemie abzeichnet, sollten Ärzte und Ärztinnen sowie die Politik ein besonderes Augenmerk auf diese Problematik und etwaige psychische und physische Folgen der Pandemie legen.

Die Global Burden of Disease Study 2019

Studientelegramm 144-2020-2/2 - Mit Unterstützung der Bill & Melinda Gates Foundation werden in regelmäßigen Abständen epidemiologische Arbeiten zur globalen Bedeutung bestimmter Risikofaktoren und Krankheitsbilder verfasst. In der Vorwoche wurde die “Global Burden of Disease Study 2019” im The Lancet veröffentlicht, die eine Gewichtung verschiedener Risikofaktoren für u.a. Gesamttodesfälle und “verlorene Lebensjahre” vornimmt. Dabei wird auch das Todesalter berücksichtigt. So wird bspw. ein Todesfall bei einem 19-Jährigen anders gewichtet als bei einem 90-Jährigen. Bei aller Zurückhaltung, mit der solche epidemiologischen Arbeiten interpretiert werden müssen, und trotz aller Limitationen der zugrunde liegenden globalen Daten lohnt sich ein Blick auf die Risikofaktoren, die für die meisten Todesfälle weltweit verantwortlich sind. An erster Stelle steht bei Frauen im Jahr 2019 erhöhter Blutdruck, gefolgt von diätetischen Risikofaktoren und Hyperglykämie. Bei Männern dominiert Tabakkonsum vor erhöhtem Blutdruck und diätetischen Risikofaktoren. Insgesamt wurden 2019 10,8 Millionen Todesfälle auf erhöhten Blutdruck und 8,7 Millionen Todesfälle auf Tabakkonsum zurückgeführt.

Auf die aktuelle Pandemie bezogen, erlauben diese Zahlen nicht nur eine bessere Einordnung der COVID-19-Todesfälle, sondern zeigen auch dass chronische Krankheiten eine entscheidende Rolle bei COVID-19 spielen. Die Autorenschaft empfiehlt daher dringend, weltweit Maßnahmen nicht nur gegen COVID-19, sondern auch gegen chronische Krankheiten und soziale Ungleichheiten zu unternehmen.

Das Dokument inkl. der umfangreichen Anhänge ist kostenlos einsehbar.

Ausgabe 143 - 17. Oktober 2020toggle arrow icon

Vorschau auf den AHA-Kongress: Ferinject® bei akuter Herzinsuffizienz – ein zu heißes Eisen?

Studientelegramm 143-2020-1/3 - In der Vorwoche warfen wir bereits einen ersten Blick auf den bevorstehenden AHA-Kongress und kündigten die GALACTIC-HF-Studie an (siehe: Studientelegramm 142-2020-3/3). Eine weitere wichtige Herzinsuffizienzstudie, die auf dem Kongress präsentiert werden wird, ist die AFFIRM-AHF-Studie. Diese Studie berichtet als erste große Interventionsstudie über den Effekt von intravenösem Eisen (Eisencarboxymaltose; Handelsname Ferinject®) auf die Prognose bei akuter Herzinsuffizienz. Vorgängerstudien [39] zeigten zwar einen Benefit der intravenösen Eisengabe auf die 6-Minuten-Gehstrecke und die Herzinsuffizienzsymptomatik, waren aber zu klein, um definitive Erkenntnisse über das Auftreten klinischer Ereignisse wie stationäre Aufnahme aufgrund von Herzinsuffizienz oder Todesfälle zu erlauben.

AFFIRM-AHT randomisierte 1.132 Personen, die wegen einer Herzinsuffizienz stationär aufgenommen worden waren, und eine Ejektionsfraktion <50% sowie einen Eisenmangel aufwiesen. Letzterer war definiert als Serum-Ferritin <100 ng/mL oder Serum-Ferritin 100–299 ng/mL in Verbindung mit einer Transferrinsättigung <20%. Die Patient:innen erhielten entweder Ferinject® oder Placebo und wurden über 52 Wochen nachbeobachtet.

Der Hersteller von Ferinject® berichtete nun bereits vor der Präsentation auf dem AHA-Kongress, dass die Studie einen signifikanten Benefit “knapp” verfehlt habe und somit keine signifikante Reduktion von nachfolgenden stationären Aufnahmen aufgrund von Herzinsuffizienz oder Todesfällen erlaubt. Wir werden nach Publikation der Studienergebnisse ggf. nachberichten. Diese Ergebnisse sind jedenfalls ein erster kleiner Rückschlag in dem Bemühen, intravenöses Eisen als Standardtherapie bei Herzinsuffizienz zu etablieren. Wie ebenfalls bereits angekündigt, stehen in nächster Zeit noch die Publikationen weiterer Herzinsuffizienzstudien zur intravenösen Eisengabe an (FAIR-HF2 [40], HEART-FID [41] und IRONMAN [42]).

Die Studie wurde vom Hersteller von Ferinject®, Vifor Pharma, gesponsert.

  • Zum Studiendesign
    • Titel der Studie: Rationale and design of the AFFIRM-AHF trial: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial comparing the effect of intravenous ferric carboxymaltose on hospitalisations and mortality in iron-decient patients admitted for acute heart failure [43]
    • Autoren: Ponikowski et al.
    • Journal: European Journal of Heart Failure
  • Pressemitteilung des Herstellers [44]
  • AMBOSS-Inhalte: DGK-Herzinsuffizienz-Empfehlung 10.3.1 l Parenterale Eisensubstitution l Herzinsuffizienz - medikamentöse Therapie

Therapieresistente Hypertonie – Update 2020

Studientelegramm 143-2020-2/3 - Im Jahr 2018 hat die American Heart Association (AHA) unter Leitung von Prof. Robert M. Carey ein Scientific Statement zur Abklärung und Behandlung der resistenten Hypertonie publiziert. Zwei Jahre später legt Carey nun ein Update vor, das formell zwar kein AHA-Dokument ist, dennoch aufgrund seiner Expertise einen exzellenten Überblick über die resistente Hypertonie erlaubt. Die Definition in den USA bleibt unverändert: Die Diagnose einer resistenten Hypertonie kann gestellt werden, wenn unter Einnahme von mind. 3 Medikamenten (meist ACE-Hemmer, alternativ AT1-Rezeptorblocker plus Calciumantagonist sowie Diuretikum in maximal verträglicher Dosis) die Zielblutdruckwerte (130/80 mmHg) nicht erreicht werden oder wenn mehr als 3 Antihypertensiva zur Erreichung der Zielblutdruckwerte erforderlich sind. Im Fokus der Therapie steht zunächst die Überprüfung nicht-pharmakologischer Interventionsmöglichkeiten. Außerdem sollte die pharmakologische Therapie schrittweise optimiert werden, bspw. durch einen Wechsel von Hydrochlorothiazid (HCT) auf ein länger wirksames Thiazid und durch die Hinzunahme eines Aldosteronantagonisten. Gegenüber den AHA-Empfehlungen aus 2018 wird nun hervorgehoben, dass es im Falle einer Hyperkaliämie unter Aldosteronantagonisten weitere Behandlungsoptionen gibt: Eine Möglichkeit ist die Hinzunahme des Kaliumbinders Patiromer (durch die AMBER-Studie [45] gesichert). Außerdem könnte bald Finerenon eine Alternative für Spironolacton und Eplerenon sein, da es eventuell mit einem geringeren Hyperkaliämierisiko assoziiert ist. Die Marktzulassung in Deutschland wird in den nächsten Monaten erwartet.

Aktuelle Standards in der HIV-Therapie

Studientelegramm 143-2020-3/3 - Die International Antiviral (formerly AIDS) Society–USA beauftragt in regelmäßigen Abständen Experten und Expertinnen, Empfehlungen für die antiretrovirale Therapie von HIV-Infektionen auszusprechen. Diese Empfehlungen bieten auch außerhalb der Infektiologie eine lohnenswerte Zusammenfassung aktueller Behandlungsstandards.

Neben der Vorstellung verschiedener antiviraler Therapieregime und Präventionsmethoden wie der HIV-Präexpositionsprophylaxe wird auch diskutiert, welche Auswirkungen die SARS-CoV-2-Pandemie auf HIV-Infizierte hat. So wird erläutert, dass eine Ausweitung der telemedizinischen Infrastruktur sowie der Aufbau zusätzlicher Behandlungszentren notwendig ist, um trotz kontaktreduzierender Maßnahmen eine sichere Versorgung der Betroffenen und ausreichende Laborkapazitäten zu gewährleisten. Darüber hinaus könnte eine HIV-Infektion einen zusätzlichen Risikofaktor für eine schwere COVID-19-Erkrankung darstellen, was außerdem eine gute ärztliche Beratung hinsichtlich möglicher Schutzmaßnahmen erfordert.

Die aktuellen Empfehlungen wurden in dieser Woche im JAMA veröffentlicht und stehen kostenfrei zum Download zur Verfügung.

Ausgabe 142 - 10. Oktober 2020toggle arrow icon

STOP-IgAN: Kein Vorteil einer Immunsuppression bei IgA-Nephritis

Studientelegramm 142-2020-1/3 - Eine bedeutende klinische Studie in der Nephrologie war die STOP-IgAN-Studie aus Aachen, die den Benefit einer Immunsuppression bei IgA-Nephritis mit Risiko einer terminalen Niereninsuffizienz untersucht hatte. In der initialen Publikation der STOP-IgAN-Studie in 2015 zeigte sich zwar kein eindeutiger Benefit für die Immunsuppression, allerdings fielen (erwartungsgemäß) mehr Nebenwirkungen auf. Um ein mögliches Langzeit-Benefit der Immunsuppression nicht zu übersehen, folgte nun ein Follow-up nach bis zu 10 Jahren. Das Ergebnis war ernüchternd: Es zeigte sich auch nach diesem verlängerten Zeitraum kein Vorteil für die Immunsuppression (Primärer Endpunkt: Tod, Nierenversagen oder ein Abfall der eGFR >40%). Interessanter Nebenaspekt war, dass traditionelle renale Risikofaktoren (erniedrigte GFR und erhöhte Proteinurie) vermeintlich modernen Biomarkern wie Dickkopf-3 (DKK3) als Prädiktoren eines renalen Langzeit-Outcomes überlegen waren.

RECOVERY: Lopinavir-Ritonavir ineffektiv bei COVID-19-Erkrankung

Studientelegramm 142-2020-2/3 - Die Suche nach einer effektiven Therapie von COVID-19 führte v.a. im Frühjahr zu einer Flut an Veröffentlichungen zu vermeintlichen Therapieoptionen. So tauchten nicht nur bizarre Empfehlungen von Laien in den sozialen Medien auf, auch in der Fachwelt wurden unzureichend geprüfte Therapieempfehlungen publiziert, die mehrheitlich auf theoretischen Überlegungen basierten.

Eine dieser Therapieoptionen, die lange Zeit als Erst- und Zweitlinientherapie gegen COVID-19 eingesetzt wurde, war das Kombinationspräparat Lopinavir-Ritonavir. Beide Wirkstoffe in Kombination werden bereits als Protease-Inhibitoren in der HIV-Therapie eingesetzt, zeigten in vitro eine hemmende Wirkung auf die Protease von SARS-CoV-2 und führten in Tierversuchen zu einer klinischen Besserung bei COVID-19-Erkrankung.

Drei randomisierte, kontrollierte Studien zur Effektivität von Lopinavir-Ritonavir beim Menschen folgten: Bereits im Mai veröffentlichte das New England Journal of Medicine das Ergebnis der LOTUS China-Studie [49], die 199 schwer COVID-19-Erkrankte (SpO2 <94% oder Horovitz-Quotient <300 mmHg) einschloss und keinen Benefit einer Therapie mit Lopinavir-Ritonavir zeigte. Im Juli beendete die WHO dann frühzeitig den Lopinavir-Ritonavir-Arm in der SOLIDARITY-Studie [50] und nahm die Therapieempfehlung zurück, nachdem erste Zwischenergebnisse ebenfalls keinen Vorteil zeigten.

Nun liegt die endgültige Auswertung des Lopinavir-Ritonavir-Arms der RECOVERY-Studie vor. Die bis dato größte Studie schloss 5.040 britische, hospitalisierte, zumeist nicht-intubierte COVID-19-Erkrankte ein und randomisierte sie 1:2 in eine Interventionsgruppe mit Gabe von Lopinavir-Ritonavir zusätzlich zur Standardtherapie (n = 1.616) und eine Kontrollgruppe mit Standardtherapie (n = 3.424). Primärer Endpunkt war die 28-Tage-Mortalität. Zu den sekundären Endpunkten zählten eine Krankenhausentlassung innerhalb von 28 Tagen bzw. bei initial nicht-intubierten Erkrankten eine Beatmung (inkl. ECMO) oder Tod.

Wie schon in den kleineren Studien zuvor, zeigten weder der primäre noch die sekundären Endpunkte einen Benefit der Therapie mit Lopinavir-Ritonavir. Neben Hydroxychloroquin ist somit auch Lopinavir-Ritonavir endgültig als ineffektiv einzustufen. Weitere Arme der RECOVERY-Studie laufen noch (u.a. mit REGN-COV2, einer Kombinationstherapie aus zwei monoklonalen Antikörpern, mit der auch US-Präsident Donald Trump behandelt wurde). Mit ersten Ergebnissen ist noch in diesem Jahr zu rechnen.

AHA-Erlebnisse nach dem ESC-Kongress

Studientelegramm 142-2020-3/3 - Wie jedes Jahr folgt nur wenige Wochen nach dem Jahreskongress der ESC das nächste Studienspektakel: Der Jahreskongress der American Heart Association (AHA) steht vom 13.–17. November an – wenngleich nur virtuell. Die AHA hat in dieser Woche das Kongressprogramm veröffentlicht und damit auch einen Blick auf die Top-Studien ermöglicht. Wir werden wie gewohnt Studien vorstellen, deren Ergebnisse beim AHA mit großer Spannung erwartet werden.

Am ersten Tag steht die GALACTIC-HF-Studie im Mittelpunkt: Sie untersucht als sehr große Endpunktstudie den Wirkstoff Omecamtiv Mecarbil als neuartige Therapiestrategie bei Herzinsuffizienz mit reduzierter EF (HFrEF). Die Studie folgt auf die erfolgreiche DAPA-HF-Studie zum Einsatz von SGLT2-Inhibitoren bei HFrEF (siehe: Studientelegramm 92-2019-3/3) sowie auf die VICTORIA-Studie, die erfolgreich den Einsatz von Vericiguat bei HFrEF zeigte (siehe: Studientelegramm 118-2020-3/3). Im kommenden Jahr wird außerdem die Präsentation der Studien IRONMAN [42] und FAIR-HF2 [40] zum Einsatz von intravenösem Eisen bei diesem Probandenkollektiv erwartet. Als Myosin-Aktivator unterscheidet sich Omecamtiv Mecarbil jedoch deutlich von den etablierten Therapiestrategien für Herzinsuffizienz.

Ausgabe 141 - 03. Oktober 2020toggle arrow icon

TREAT-Studie: Hilft Intervallfasten beim Abnehmen?

Studientelegramm 141-2020-1/3 - Der Benefit einer Gewichtsreduktion bei Adipositas ist unumstritten, jedoch liegt für viele Maßnahmen der Lebensstiländerung (insb. die Ernährungsumstellung) nicht genug Evidenz vor. In einer aktuellen Studie wurde nun der Effekt des Intervallfastens untersucht, bei dem die Mahlzeiten nur innerhalb eines bestimmten täglichen Zeitfensters eingenommen werden. Dazu wurden 116 übergewichtige oder adipöse Menschen (BMI 27–43 kg/m2) in eine “consistent meal timing (CMT)”-Gruppe oder eine “time-restricted eating (TRE)”-Gruppe randomisiert. Teilnehmende der CMT-Gruppe nahmen über den Tag verteilt 3 feste Mahlzeiten zu sich (sowie nach Belieben Snacks), während in der TRE-Gruppe nur zwischen 12–20 Uhr gegessen werden durfte. An dieses Zeitfenster wurde per App erinnert, die Compliance wurde anhand von Selbsteinschätzungen ermittelt. Die Studiendauer betrug 12 Wochen, primärer Endpunkt war ein Körpergewichtsverlust.

Das Ergebnis fiel ernüchternd aus: Der Unterschied bzgl. des primären Endpunktes zwischen beiden Gruppen war minimal (−0,26 kg; 95% KI, −1,30–0,78; p = 0,63). In einer Subgruppenanalyse wurden zudem metabolische Parameter (u.a. Insulinspiegel und Lipidprofile) untersucht, die ebenfalls keinen relevanten Unterschied zwischen beiden Gruppen aufwiesen.

PARAGON-HF: Herzinsuffizienzstudie zeigt renalen Benefit für ARNI

Studientelegramm 141-2020-2/3 - Während die Kombinationstherapie aus Sacubitril/Valsartan (Angiotensin-Rezeptor-Neprilysin-Inhibitor; ARNI) in der PARADIGM-HF-Studie [54] bei HFrEF im Vergleich zu Enalapril einen prognostischen Vorteil zeigte und inzwischen Eingang in die Leitlinien gefunden hat, blieb die Kombinationstherapie bei HFpEF im Vergleich zur Monotherapie mit Valsartan ohne signifikanten Benefit – auch wenn das Signifikanzniveau in der PARAGON-HF-Studie [55] nur knapp verfehlt wurde (siehe: Studientelegramm 87-2019-2/3).

Bereits in der PARAGON-HF-Studie deutete sich ein nephrologischer Benefit an. Nun folgt in der aktuellen Ausgabe von Circulation eine detaillierte Auswertung des vordefinierten kombinierten renalen Endpunktes. Der kombinierte Endpunkt umfasste eine ≥50%ige Reduktion der geschätzten glomerulären Filtrationsrate (eGFR), terminales Nierenversagen oder renaler Tod. Von den insg. 4.822 Versuchspersonen trat er bei 33 (1,4%) unter ARNI und 64 (2,7%) unter Valsartan auf; dies ergibt eine beachtliche Risikoreduktion um 50% (HR 0,50; 95% KI, 0,33–0,77; p = 0,001). Entsprechend war der jährliche Abfall der eGFR unter ARNI geringer als unter Valsartan (-2,0 vs. -2,7).

Beachtet werden muss, dass PARAGON-HF primär eine Herzinsuffizienzstudie mit einem primären kardiologischen Endpunkt war.

PARAGON-HF wurde von Novartis finanziert.

  • Titel der Studie: Angiotensin-Neprilysin Inhibition and Renal Outcomes in Heart Failure With Preserved Ejection Fraction [56]
  • Autoren: Causland et al.
  • Journal: Circulation
  • AMBOSS-Inhalte: ARNI l Chronische Niereninsuffizienz l GFR

KDIGO-Leitlinie: Antidiabetische Therapie bei eingeschränkter Nierenfunktion

Studientelegramm 141-2020-3/3 - Die Therapie des Diabetes mellitus bei eingeschränkter Nierenfunktion birgt einige Herausforderungen. Bisher wurde die Gefahr der Akkumulation z.B. von Metformin stets betont (und vermutlich überschätzt). In den letzten Jahren rückte der nephroprotektive Effekt einzelner Wirksubstanzen in den Vordergrund, insb. der von SGLT2-Inhibitoren. Die globale KDIGO-Initiative hat nun neue Leitlinien zur Therapie des Diabetes mellitus bei chronischer Nierenerkrankung publiziert, die frei verfügbar sind. Eine entscheidende Neuerung ist die zentrale Empfehlung, SGLT2-Inhibitoren gemeinsam mit Metformin als First-Line-Therapie einzusetzen. Alle anderen Wirkstoffe werden (bestenfalls) als Second-Line-Therapie bewertet, wobei eine Präferenz für GLP1-Rezeptor-Agonisten ausgesprochen wird.

Leitliniengemäß können SGLT2-Inhibitoren bis zu einer GFR von 30 mL/min/1,73 m2 verabreicht und müssen erst bei Dialysepflichtigkeit beendet werden. Diese Empfehlung ist deutlich liberaler als die der aktuellen Fachinformationen in Deutschland, die vermutlich aber zeitnah angepasst werden.

September 2020toggle arrow icon

Ausgabe 140 - 26. September 2020toggle arrow icon

PRO2TECT: Sicherheitsbedenken bei HIF-Stabilisatoren

Studientelegramm 140-2020-1/3 - HIF-Stabilisatoren sind in den asiatischen Staaten bereits zur Therapie der renalen Anämie bei Dialysepflichtigkeit zugelassen. Die Hersteller hoffen nun auf eine post-EPO-Ära durch Zulassung auch bei nicht-dialysepflichtiger chronischer Nierenerkrankung (CKD).

HIF-Stabilisatoren wirken durch den sog. Hypoxie-induzierten Faktor (HIF), der die körpereigene Bildung von Erythropoetin (EPO) fördert. Ein Vorteil ist, dass HIF-Stabilisatoren oral verabreicht werden können, während EPO subkutan oder intravenös zugeführt werden muss. Aus der Förderung der körpereigenen EPO-Produktion ergeben sich weitere mögliche Vorteile wie niedrigere Plasma-EPO-Spiegel, die mit einem besseren Nebenwirkungsprofil einhergehen könnten.

Viele weitere potenziell positive und negative Effekte gilt es nun zu untersuchen: Positiv könnte eine pathophysiologisch noch nicht verstandene deutliche Senkung des LDL- und Gesamtcholesterins sein, während auf der anderen Seite eine potenzielle Gefährdung durch Stimulation der Zellproliferation denkbar ist. Diese könnte aus der zentralen Rolle von HIF im Zellmetabolismus folgen. Zur Untersuchung dieser Effekte wurden nun Phase-3-Studien zur kardiovaskulären Sicherheit initiiert.

Allerdings äußert der Hersteller des HIF-Stabilisators Vadadustat vorzeitig Sicherheitsbedenken aus dem Studienprogramm PRO2TECT, in dem die Gabe von Vadadustat gegenüber Darbepoetin bei nicht-dialysepflichtiger CKD verglichen wurde. Während Vadadustat bezüglich des primären Effektivitätsendpunktes (mittlere Hämoglobinveränderung) nicht unterlegen war, konnte dies für den primären Sicherheitsendpunkt (Myokardinfarkt, Schlaganfall, Gesamtmortalität) nicht gezeigt werden. Hier wurde eine Risikozunahme beobachtet (HR 1,17; 95% KI, 1,01–1,36). Diese Ergebnisse werden die aktuell laufenden Zulassungsverfahren in Nordamerika und Europa sicherlich erschweren.

AXADIA-Studie wird beendet (+Richtigstellung!)

Studientelegramm 140-2020-2/3 - Die Indikation zur Antikoagulation bei fortgeschrittener chronischer Nierenerkrankung hatten wir im Studientelegramm bereits wiederholt diskutiert und in diesem Zuge auch die Studien RENAL-AF und VALKYRIE besprochen (siehe: Studientelegramm 104-2019-2/4 und Studientelegramm 111-2020-2/3). In Deutschland sollte die AXADIA-Studie bei über 200 Hämodialyse-Patient:innen mit Vorhofflimmern Sicherheit und Effektivität von Vitamin-K-Antagonisten (VKA) und Apixaban vergleichen. Obgleich es in Deutschland mind. 20.000 Betroffene gibt, ist die Studie trotz jahrelanger Bemühung nun daran gescheitert, von dieser Grundmenge zumindest 1% in die Studie einzuschließen. Nach Einschluss von weniger als achtzig Patient:innen erfolgte nun ein Rekrutierungsstop. So wird leider kein substanzieller deutscher Beitrag zu diesem Thema geliefert werden können.

Bestehen bleiben die Erkenntnisse aus RENAL-AF und VALKYRIE: Bei Hämodialyse-Patient:innen mit Vorhofflimmern (und ohne künstliche Herzklappe, die weiterhin eine Indikation zur Gabe von VKA darstellt) haben VKA ein sehr hohes Blutungsrisiko. Zudem ist Marcumar in Deutschland bei “manifester” Nierenerkrankung formal kontraindiziert. Sicherere Alternativen könnten niedrigdosierte DOAK (z.B. 2,5 mg Apixaban 2×/Tag) oder ein interventioneller Vorhofohrverschluss sein, obgleich RENAL-AF und VALKYRIE zu wenige Patient:innen rekrutiert haben, um ein abschließendes Urteil zu erlauben. Auch ein kompletter Verzicht auf eine Antikoagulation oder einen interventionellen Vorhofohrverschluss kann weiterhin diskutiert werden. Zwar wird die französische Studie Oral Anticoagulation in Haemodialysis Patients (AVKDIAL [59]) Sicherheit und Effektivität von Antikoagulation vs. keine Antikoagulation überprüfen, allerdings werden hier VKA zur Antikoagulation eingesetzt. Der entscheidende Vergleich von DOAK und keiner Antikoagulation wird auch nach AVKDIAL offen bleiben.

Richtigstellung vom 30.10.2020: Wir müssen eine Fehlinformation korrigieren. Eine Beendigung bzw. ein Rekrutierungsstopp der AXADIA-Studie ist derzeit nicht beschlossen und kommuniziert. Wie mit den Problemen der Rekrutierung umgegangen wird, bleibt abzuwarten.

DAPA-CKD: Deutliche Nephroprotektion durch Dapagliflozin

Studientelegramm 140-2020-3/3 - Wir hatten bereits im Vorfeld mehrfach die DAPA-CKD-Studie diskutiert, die nach CREDENCE als zweite Endpunktstudie die nephroprotektive Wirkung von SGLT2-Inhibitoren bei chronischer Nierenerkrankung untersuchte. Anders als bei CREDENCE wurden auch Patient:innen ohne Diabetes eingeschlossen.

Nach der Vorstellung von DAPA-CKD auf dem ESC-Kongress, wurden die Studienergebnisse nun auch im The New England Journal of Medicine (NEJM) publiziert. Insg. 4.304 Patient:innen mit einer geschätzten glomerulären Filtrationsrate (eGFR) zwischen 25–75 mL/min und einem Verhältnis von Albumin (in mg) zu Kreatinin (in g) zwischen 200–5000 erhielten täglich entweder 10 mg Dapagliflozin oder Placebo. Primärer Endpunkt war ein dauerhafter GFR-Abfall um mehr als 50% des Ausgangswertes, eine terminale Niereninsuffizienz (“end-stage kidney disease”) oder renaler bzw. kardiovaskulärer Tod.

Die Studie wurde vorzeitig nach einem medianen Follow-Up von 2,4 Jahren beendet. Bei insg. 197/2.152 (9,2%) in der Dapagliflozin- und 312/2.152 (14,5%) in der Placebogruppe trat der primäre Endpunkt ein (HR, 0,61; 95% KI, 0,51–0,72; p<0,001). Es ergibt sich eine Anzahl von nur 19 Patient:innen, die behandelt werden müssen, um ein Ereignis zu verhindern (“number needed to treat”). Darüber hinaus wurden auch der sekundäre kombinierte Endpunkt aus kardiovaskulärem Tod und stationärer Aufnahme wegen Herzinsuffizienz (HR 0,71; 95% KI, 0,55–0,92; p = 0,009), als auch der sekundäre Endpunkt für die Gesamtmortalität (HR 0,69; 95% KI, 0,53–0,88; p = 0,004) statistisch signifikant und auch klinisch bedeutsam reduziert. Neue Sicherheitsbedenken wurden nicht geäußert.

Diese Ergebnisse sollten zur raschen Anpassung der Zulassung für SGLT2-Inhibitoren in Deutschland führen, sodass mehr chronisch Nierenerkrankte von dieser Therapieoption profitieren können.

DAPA-CKD wurde vom Hersteller von Dapagliflozin, AstraZeneca, gesponsert.

Ausgabe 139 - 19. September 2020toggle arrow icon

Neue Leitlinien zu NSTEMI und Vorhofflimmern

Studientelegramm 139-2020-1/3 - Wie üblich beim ESC-Kongress wurden auch in diesem Jahr neue Leitlinien vorgestellt, die als Basis für klinische Alltagsentscheidungen dienen können.

In der aktualisierten Leitlinie zum NSTEMI sind insb. die Änderungen zur antithrombotischen Therapie interessant, die auf Studien der letzten Jahre beruhen (siehe auch: Studientelegramme zum akuten Koronarsyndrom). Die Neuerungen betreffen sowohl die Dauer und Substanzwahl der dualen Thrombozytenaggregationshemmung als auch das besondere Vorgehen bei gleichzeitig vorliegendem Vorhofflimmern. Des Weiteren enthält die Leitlinie neue Empfehlungen zu Diagnosealgorithmen unter Einbezug hochsensitiver Troponinassays sowie zur Risikoeinschätzung bei NSTEMI.

In den neuen Leitlinien zum Vorhofflimmern liegt der Fokus auf der Identifikation und Behandlung von Komorbiditäten im Rahmen eines ganzheitlichen Therapieansatzes. Außerdem wurde ein eigenes Kapitel den neuen Screeningmethoden gewidmet (u.a. Smartwatches). Viele der Empfehlungen, bspw. zur Antikoagulation, waren bereits zuvor aktualisiert worden.

DAPA-CKD: Weitere Daten zur Nephroprotektion durch SGLT2-Inhibitoren

Studientelegramm 139-2020-2/3 - Auf dem ESC-Kongress wurde auch die DAPA-CKD-Studie vorgestellt, die die nephroprotektive Wirkung von Dapagliflozin bei chronischer Nierenerkrankung untersuchte. Wie schon im Studientelegramm berichtet, zeigte sich Dapagliflozin gegen Placebo überlegen (Studientelegramm 120-2020-2/3). Neue Sicherheitsbedenken ergeben sich durch die Studie nicht. Wie schon in Vorstudien, zeigte sich auch hier als Nebenwirkung ein gehäuftes Auftreten von Genitalinfektionen.

Gegenüber der bereits im Vorjahr publizierten, methodisch sehr ähnlichen CREDENCE-Studie, die Canagliflozin mit einem Placebo verglich, schloss DAPA-CKD als erste große nephrologische Studie auch Personen ohne Diabetes ein; allerdings mussten alle Studienteilnehmer:innen eine Makroalbuminurie aufweisen. Die vollständige Publikation von DAPA-CKD wird am 24.09.2020 im New England Journal of Medicine erwartet.

Ob SGLT2-Inhibitoren auch ohne Makroalbuminurie nephroprotektiv sind, untersucht aktuell die EMPA-Kidney-Studie [63]. Diese rekrutiert derzeit noch, wobei sich schon zahlreiche deutsche nephrologische Kliniken an der Studie beteiligen.

Online-Fortbildungen zum ESC-Update

Studientelegramm 139-2020-3/3 - In den letzten drei Wochen durften wir zahlreiche bahnbrechende klinische Studien vom ESC-Kongress vorstellen. Zum Abschluss noch eine Empfehlung für Interessierte: Der Videolink unten führt zu einer Diskussionsrunde, an der u.a. der langjährige leitende Redakteur des Journal of the American College of Cardiology, Valentin Fuster, teilnimmt. Die Runde nimmt die Ergebnisse der von uns bereits zusammengefassten klinischen Studien noch einmal kritisch unter die Lupe. Das Video ist kostenfrei über den Link abrufbar.

Parallel plant das Team des Studientelegramms am 09.12.2020 von 17 bis 20 Uhr eine ebenfalls kostenfreie Online-Fortbildung mit Diskussion der wichtigsten Studien vom ESC-Kongress und vom Kongress der American Society of Nephrology. Wir möchten unsere Leser:innen gerne jetzt schon dazu einladen, diesen Termin freizuhalten. Details folgen in den nächsten Wochen.

  • Video der JACC-Diskussionsrunde [65]

Ausgabe 138 - 12. September 2020toggle arrow icon

EMPEROR-Reduced: SGLT2-Inhibitoren als neuer Standard in der Herzinsuffizienztherapie?

Studientelegramm 138-2020-1/4 - Nach Präsentation der DAPA-HF-Studie [66] vor genau einem Jahr, in der Dapagliflozin einen signifikanten klinischen Nutzen bei Herzinsuffizienz mit reduzierter Ejektionsfraktion (HFrEF) zeigte – unabhängig einer Vorerkrankung mit Diabetes mellitus – (siehe auch: Studientelegramm 92-2019-3/3), wurden beim diesjährigen ESC-Kongress die Daten des zweiten in Deutschland verfügbaren SGLT2-Inhibitors Empagliflozin präsentiert.

In EMPEROR-Reduced wurden 3.730 Patient:innen randomisiert (10 mg Empagliflozin oder Placebo) und über im Mittel 16 Monate nachbeobachtet. Einschlusskriterien beinhalteten entweder eine Ejektionsfraktion (EF) <30% oder eine EF <40% mit zusätzlicher NT-proBNP-Erhöhung oder Hospitalisierung aufgrund einer Herzinsuffizienz innerhalb der letzten 12 Monate. Die mittlere EF lag schließlich bei ungefähr 27%, das mediane NT-proBNP bei ca. 1.900 pg/mL. Verglichen mit der DAPA-HF-Studie waren diese Kohorten demnach etwas kränker, was zu einer 40% höheren Ereignisrate führte.

Der primäre Endpunkt (kardiovaskulärer Tod oder Hospitalisierung aufgrund einer Herzinsuffizienz) wurde durch Empagliflozin um 25% signifikant gesenkt (HR 0,75; 95% KI, 0,65–0,86; p <0,001). Diese Reduktion geht hauptsächlich auf die 31% geringere Hospitalisierungsrate zurück (HR 0,69; 95% KI, 0,59–0,81). Die Gesamtsterblichkeit reduzierte sich nicht signifikant (HR 0,92; 95% KI, 0,77–1,10). Subgruppenanalysen zeigten vergleichbare Ergebnisse. Insg. fand sich kein Unterschied bzgl. der günstigen Effekte von Empagliflozin bei Diabetikern vs. Nicht-Diabetikern bzw. bei Therapie mit vs. ohne ARNI (Sacubitril/Valsartan). Beides war auch bei DAPA-HF der Fall, wobei der Anteil der mit ARNI Behandelten in EMPEROR-Reduced höher lag (ca. 20% vs. 10%). Ein präspezifizierter kombinierter renaler Endpunkt (Dialyse, Nierentransplantation, anhaltende starke Reduktion der eGFR) wurde ebenfalls durch Empagliflozin reduziert (HR 0,50).

Mit den Daten aus DAPA-HF und EMPEROR-Reduced ist nun die Grundlage geschaffen, um die Aufnahme von SGLT2-Inhibitoren in die Leitlinien zur Herzinsuffizienztherapie zu ermöglichen.

Die EMPEROR-Reduced-Studie wurde von Boehringer Ingelheim und Eli Lilly gesponsert.

EAST-AFNET 4: Prognostischer Nutzen einer frühen Rhythmuskontrolle bei VHF

Studientelegramm 138-2020-2/4 - In der EAST-AFNET 4-Studie wurden 2.789 Patient:innen mit kürzlich – im Mittel vor 36 Tagen – diagnostiziertem Vorhofflimmern und bestehender kardiovaskulärer Erkrankung entweder in eine Interventionsgruppe (zusätzlich frühe Rhythmuskontrolle) oder in eine Standardtherapiegruppe randomisiert (initial nur Frequenzkontrolle, Rhythmuskontrolle nur bei Symptompersistenz).

Der Rhythmuserhalt wurde in der Interventionsgruppe nach 2 Jahren bei ca. 20% durch eine Katheterablation (Pulmonalvenenisolation) erreicht, bei ca. 12% durch Amiodaron, bei 21% durch Flecainid und bei ca. 13% der Patient:innen durch Propafenon, Dronedaron oder andere Medikamente. Ungefähr 90% der im Mittel 70-jährigen Patient:innen beider Gruppen erhielten eine orale Antikoagulation (mittlerer CHA2DS2VASc-Score von 3,3 bzw. 3,4).

Nach einer mittleren Nachbeobachtung von 5 Jahren wurde die Studie aufgrund einer Überlegenheit der frühen Rhythmuskontrolle abgebrochen. Der primäre kombinierte Endpunkt (kardiovaskulärer Tod, Schlaganfall oder Krankenhausaufnahme aufgrund eines akuten Koronarsyndroms oder einer sich verschlechternden Herzinsuffizienz) trat in der Interventionsgruppe um 21% seltener auf (3,9/100 Personenjahre vs. 5/100 Personenjahre; p = 0,005). Während die Anzahl der im Krankenhaus verbrachten Nächte in beiden Gruppen vergleichbar war, wurden die “harten” Komponenten des primären Endpunkts signifikant reduziert (kardiovaskulärer Tod um 28%, Schlaganfall um 35%).

Interessanterweise waren am Studienende ähnlich viele Patient:innen in beiden Gruppen asymptomatisch (>70%). In der Interventionsgruppe gelang der Erhalt des Sinusrhythmus auch nach 2 Jahren häufiger als mit der Standardtherapie (82,1% vs. 60,5%).

In der EAST-AFNET 4-Studie konnte erstmals ein prognostischer Nutzen für die frühe Rhythmuskontrolle bei Vorhofflimmern gezeigt werden. Als mögliche Erklärung für die Unterschiede zu früheren Studien (z.B. zur AFFIRM-Studie [68]) werden die bessere Qualität bei der Durchführung einer Rhythmuskontrolle bzw. auch sonstige verbesserte Therapien (z.B. die Gabe oraler Antikoagulation) in beiden Gruppen angeführt.

PARALLAX: Doch noch Hoffnung für Neprilysin-Inhibitoren bei HFpEF?

Studientelegramm 138-2020-3/4 - Im Vorjahr hatte die PARAGON-HF-Studie den Kombinationswirkstoff aus dem Neprilysin-Inhibitor Sacubitril mit Valsartan (ARNI) bei einer Herzinsuffizienz mit erhaltener Ejektionsfraktion (HFpEF) untersucht. Hier konnte im Vergleich zu einer reinen Valsartan-Therapie kein Benefit bei harten Endpunkten (kardiovaskulärer Tod oder Hospitalisierung aufgrund einer Herzinsuffizienz) gezeigt werden (siehe auch: Studientelegramm 93-2019-2/3).

Nun untersuchte die PARALLAX-Studie diese Wirkstoffkombination bei 2.572 HFpEF-Patient:innen hinsichtlich der Veränderung des NT-proBNP nach 12 Wochen bzw. der 6-Min.-Gehstrecke nach 24 Wochen. Zum Studieneinschluss mussten neben der klinischen Herzinsuffizienz eine Ejektionsfraktion >40% vorliegen sowie ein NT-proBNP >220 pg/mL (bei Vorhofflimmern >600 pg/mL). Als Vergleich zu Sacubitril/Valsartan diente in PARALLAX eine individuelle Therapie, je nach Vorbehandlung der Patient:innen, die sowohl Enalapril, Valsartan oder Placebo beinhalten konnte.

Der Surrogatparameter NT-proBNP zeigte sich nach 12 Wochen signifikant reduziert (16,4% stärkerer Abfall als in der Kontrollgruppe), sodass der primäre Endpunkt erreicht wurde. Die 6-Min.-Gehstrecke nach 24 Wochen war allerdings nicht verändert. Bei der Lebensqualität der Patient:innen zeigte sich zwischen den Gruppen ein signifikanter Unterschied nach 4 Wochen, nach 24 Wochen jedoch nicht mehr. In einer post-hoc-Analyse zeigte sich die Hospitalisierungsrate für Herzinsuffizienz in der Interventionsgruppe allerdings signifikant reduziert, ebenso der eGFR-Abfall.

Insg. ist der Nutzen der Wirkstoffkombination Sacubitril/Valsartan bei HFpEF immer noch nicht eindeutig. Da eine Therapie der Komorbiditäten (insb. der arteriellen Hypertonie) aber bei der überwiegenden Mehrheit der Patient:innen notwendig ist, ist eine Therapie mit Sacubitril/Valsartan hierbei nicht schädlich. Mit PARALLAX bestehen nun weitere Hinweise, dass einzelne Endpunkte möglicherweise verbessert werden können. Subanalysen stehen jedoch noch aus.

Die PARALLAX Studie wurde vom Hersteller von Sacubitril/Valsartan, Novartis, gesponsert.

ELDERCARE-AF: DOAK bei Vorhofflimmern im hohen Alter

Studientelegramm 138-2020-4/4 - Die Entscheidung zur Antikoagulation bei Vorhofflimmern im hohen Alter fällt aufgrund des hohen Blutungsrisikos oft schwer. Da aufgrund des fortgeschrittenen Alters häufig auch eine Niereninsuffizienz vorliegt, stellt sich zudem die Frage nach der richtigen Dosierung bei Gabe eines DOAK.

In die japanische ELDERCARE-AF-Studie wurden 984 Hochbetagte (im Mittel 87 Jahre) mit Vorhofflimmern eingeschlossen, die aufgrund von Alter und Begleiterkrankungen keine Antikoagulation in Standarddosierung (bspw. 60 mg Edoxaban) erhalten sollten. Eine Gruppe erhielt 15 mg Edoxaban täglich, die andere ein Placebo. In beiden Gruppen wurde die Studie gleich häufig abgebrochen (insg. 158 Abbrüche). Außerdem gab es im Verlauf 135 Todesfälle.

Die Gabe von 15 mg Edoxaban reduzierte die Häufigkeit von Schlaganfällen bzw. Embolien um 66% (2,3% in der Edoxaban-Gruppe vs. 6,7% in der Placebogruppe; HR 0,34; 95% KI, 0,19–0,61; p <0,001). Schwere (insb. gastrointestinale) Blutungen traten hingegen um 87% häufiger auf, jedoch nicht signifikant (3,3% in der Edoxaban-Gruppe vs. 1,8% in der Placebogruppe; HR 1,87; 95% KI, 0,90–3,89; p = 0,09). Die Gesamtsterblichkeit unterschied sich zwischen den Gruppen nicht.

Die Ergebnisse zeigen, dass auch Hochbetagte mit Vorhofflimmern von einer Antikoagulation zur Schlaganfallprophylaxe profitieren könnten. Die japanische Population der Studie lässt sich jedoch nicht 1 zu 1 auf Europa übertragen: Bspw. lag das mittlere Körpergewicht bei 51 kg.

Die ELDERCARE-AF-Studie wurde vom Edoxaban-Hersteller Daiichi Sankyo gesponsert.

Ausgabe 137 - 05. September 2020toggle arrow icon

POPular-TAVI: Thrombozytenaggregationshemmung nach TAVI nur noch mit ASS

Studientelegramm 137-2020-1/4 - In der aus öffentlichen Geldern finanzierten POPular-TAVI-Studie wurden verschiedene antithrombotische Therapieregime nach perkutanem Aortenklappenersatz (TAVI) getestet. In der Kohorte B wurde bereits gezeigt, dass im Falle einer bestehenden Indikation zur dauerhaften oralen Antikoagulation eine zusätzliche Therapie mit Clopidogrel zwar zu gehäuften Blutungsereignissen führt, nicht jedoch die Rate thromboembolischer Ereignisse verringert (siehe: Studientelegramm 119-2020-2/3).

In der jetzt präsentierten Kohorte A wurde ebenfalls bei Patient:innen nach TAVI eine ASS-Monotherapie mit einer dualen Thrombozytenaggregationshemmung (DAPT) verglichen. Hierzu wurden 331 Teilnehmende mit ASS und 334 mit DAPT (Clopidogrel über 3 Monate) behandelt. Das Durchschnittsalter lag bei 80 Jahren; 41% hatten eine koronare Herzkrankheit.

Die Gesamtzahl der Blutungskomplikationen nach 12-monatiger Nachbeobachtung wurde durch die alleinige ASS-Therapie um 43% reduziert (Inzidenz 15,1% in der ASS- vs. 26,6% in der DAPT-Gruppe). Nicht TAVI-assoziierte Blutungen wurden dabei um 39% reduziert (Inzidenz 15,1% in der ASS- vs. 24,9% in der DAPT-Gruppe). Der kombinierte Endpunkt (kardiovaskuläre Sterblichkeit, nicht TAVI-assoziierte Blutungen, Schlaganfall, Myokardinfarkt) war in der alleinigen ASS-Therapie sogar signifikant überlegen (p = 0,04). Ein kombinierter ischämischer Endpunkt aus kardiovaskulärer Sterblichkeit, ischämischem Schlaganfall und Myokardinfarkt trat in beiden Gruppen gleich häufig auf.

LoDoCo2: Spindelgift Colchicin zur antiinflammatorischen Sekundärprävention bei KHK

Studientelegramm 137-2020-2/4 - Die COLCOT-Studie [74] zeigte im vergangenen Herbst eine Reduktion kardiovaskulärer Endpunkte nach einem akuten Myokardinfarkt durch 0,5 mg Colchicin täglich (siehe: Studientelegramm 103-2019-1/3). Nun testete die LoDoCo2-Studie dieses Therapieregime beim chronischen Koronarsyndrom (ehemals “stabile KHK”). Die Ergebnisse wurden mit Spannung erwartet, auch weil die kleinere Vorgängerstudie LoDoCo [75] bereits Erwartungen geschürt hatte. Dass eine antiinflammatorische Therapie bei chronischem Koronarsyndrom wirksam ist, war überdies auch durch die CANTOS-Studie [76] gezeigt worden. Hier limitierten allerdings die hohen Kosten des eingesetzten anti-IL1β-Antikörpers die Umsetzung in die Praxis.

Die 5.522 in LoDoCo2 eingeschlossenen Patient:innen mussten für mind. 6 Monate stabil gewesen sein. Während einer mittleren Beobachtungsdauer von knapp 29 Monaten traten mit 7,1% relativ viele Endpunkte in der Placebogruppe auf. Der primäre Endpunkt (kardiovaskulärer Tod, nicht-interventionsbedingter Myokardinfarkt, Schlaganfall und ischämiebedingte Revaskularisation) wurde durch Colchicin um 31% reduziert (Inzidenz 2,5 vs. 3,6 Fälle pro 100 Personenjahre). Auch der etwas härtere sekundäre kombinierte Endpunkt (kardiovaskulärer Tod, nicht-interventionsbedingter Myokardinfarkt, Schlaganfall) war in der Colchicingruppe um 28% signifikant reduziert (Inzidenz 1,5 vs. 2,1 Fälle pro 100 Personenjahre). Einzelne, hierarchisch getestete Komponenten waren ebenfalls signifikant reduziert, die Gesamtsterblichkeit sowie die Zahl nicht-kardiovaskulärer Todesfälle jedoch nicht. Relevante Nebenwirkungen, insb. zur Hospitalisierung führende Infektionen, Pneumonien oder gastrointestinale Gründe sowie Myelotoxizität (bspw. Rhabdomyolyse) traten in beiden Gruppen gleichermaßen auf.

Die Ergebnisse zeigen die Möglichkeit auf, mit einer antiinflammatorischen Therapie den Verlauf des chronischen Koronarsyndroms positiv zu beeinflussen. Zum ersten Mal steht hierfür mit niedrigdosiertem Colchicin auch ein kostengünstiger Wirkstoff zur Verfügung. Aufgrund einer (wenn auch geringen) Rate an Unverträglichkeiten und Infektionen wird die zu behandelnde Population identifiziert werden müssen. Der Einsatz dieses alten Medikamentes, das nicht mehr durch eine Pharmafirma beworben wird, darf mit Spannung erwartet werden.

LoDoCo2 wurde aus öffentlichen Mitteln finanziert.

Trimetazidin – Nicht wirksam bei Angina pectoris nach PCI

Studientelegramm 137-2020-3/4 - Trotz erfolgreicher Durchführung einer perkutanen Koronarintervention (PCI) kann eine Angina pectoris (AP) persistieren oder im Verlauf wiederauftreten. Hier können antianginöse Medikamente zum Einsatz kommen. Das Antianginosum Trimetazidin soll den myokardialen Metabolismus verbessern und im Gegensatz zu anderen antianginösen Substanzen ohne hämodynamischen Einfluss wirken.

In der ATPCI-Studie wurde Trimetazidin (2 × 35 mg täglich) bzw. Placebo bei insg. 6.007 Studienteilnehmer:innen nach erfolgreicher PCI aufgrund stabiler oder instabiler AP bzw. NSTEMI untersucht. Bei 54,6% lag eine koronare Eingefäßerkrankung und bei ca. 86% eine erhaltene LV-Funktion ≥50% vor. Neben einer präventiven Therapie mit Thrombozytenaggregationshemmern und Statinen wurden ca. 93% der Teilnehmenden mit antianginösen Substanzen (davon ca. 84% mit Betablockern) vorbehandelt.

Der primäre Endpunkt (kardiovaskulär bedingte Todesfälle, Hospitalisierung aufgrund kardialer Ursachen, AP mit Notwendigkeit zur erneuten PCI oder Therapieänderung) trat mit 23% in der Interventions- bzw. 24% in der Placebogruppe während einer 4-jährigen Nachbeobachtungszeit relativ selten auf und wurde demnach durch die Therapie mit Trimetazidin nicht beeinflusst. Dies galt ebenso für die einzelnen Komponenten des primären Endpunktes. Die Ergebnisse waren ähnlich im Vergleich zwischen stabiler und instabiler AP bzw. NSTEMI.

Insg. reiht sich Trimetazidin mit diesen Ergebnissen in die Reihe weiterer Antianginosa ein, die keine prognoseverbessernden Effekte aufweisen konnten.

Mavacamten – Erstes Medikament in der HOCM-Therapie

Studientelegramm 137-2020-4/4 - Für die hypertrophe Kardiomyopathie (HCM), eine angeborene Myokarderkrankung mit oft später Penetranz, besteht bisher keine medikamentöse Therapie. Beim Subtyp der hypertrophen obstruktiven Kardiomyopathie (HOCM) mit deutlicher Obstruktion des linksventrikulären Ausflusstraktes (LVOT) kann bspw. eine Transkatheter-Alkoholablation oder operative Verkleinerung des Septums Besserung bringen.

Die publizierte und beim ESC präsentierte EXPLORER-HCM-Studie ist mit 251 Teilnehmenden die bislang größte Studie für dieses Patientenkollektiv. Nach Randomisierung erfolgte entweder eine Therapie mit Mavacamten, einem Inhibitor des kardialen Myosins, oder mit Placebo. Der primäre Endpunkt – eine Steigerung der maximalen Sauerstoffaufnahme (pVO2) um 1,5 mL/kgKG/min – wurde unter Mavacamten erreicht. Außerdem wurde der LVOT-Gradient nach Belastung signifikant reduziert und es traten keine relevanten Nebenwirkungen auf. Anhand des KCCQ-CSS (Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire-Clinical Summary Score) und der NYHA-Stadien gemessene Symptome konnten ebenfalls verbessert werden. Es kam unter der Therapie mit Mavacamten zu einer leichten Reduktion der Ejektionsfraktion (EF), die aber normwertig blieb.

In der EXPLORER-HCM-Studie wurde somit erstmals eine Substanzklasse positiv getestet, die die Funktion von Kardiomyozyten direkt beeinflusst. Indem die Substanz die für die Pathophysiologie der Erkrankung entscheidende Hyperkontraktilität der Ventrikel hemmt, stellt sie einen potenziellen, neuartigen Ansatz in der HOCM-Therapie dar.

EXPLORER-HCM wurde von MyoKardia gesponsert, dem Hersteller von Mavacamten.

August 2020toggle arrow icon

Ausgabe 136 - 29. August 2020toggle arrow icon

In thunder, lighting, or in rain – Unwetter und Vorstellungen in der Rettungsstelle

Studientelegramm 136-2020-1/3 - Klimaveränderungen führen zu einer Zunahme extremer Wetterverhältnisse. Gesundheitlich besonders belastend sind diese Extreme für ältere Menschen und Menschen mit respiratorischen Erkrankungen.
Vor diesem Hintergrund untersuchten Zou et al. den Zusammenhang zwischen Gewittern und Vorstellungen in Notaufnahmen aufgrund einer akuten respiratorischen Erkrankung. Hierzu wurden meteorologische und administrative Daten ≥65-Jähriger aus dem Medicare Programm der USA zwischen Januar 1999 und Dezember 2012 untersucht. Es zeigte sich eine Korrelation zwischen Unwetterepisoden und einem Anstieg von Vorstellungen in der Notaufnahme wegen respiratorischer Beschwerden. Bezogen auf 1 Millionen Menschen wurden unmittelbar vor einem Gewitter im Mittel 1,8 mehr Vorstellungen in Notaufnahmen beobachtet. Bei Vorliegen einer chronischen respiratorischen Erkrankung zeigte sich ein noch deutlicherer Anstieg: Im Mittel 6,3 bei Asthma, 6,4 bei COPD und 9,4 weitere Vorstellungen bei Asthma und COPD. Diese Ergebnisse entsprechen einem prozentualen Anstieg von 1,2%, 1,1%, 1,2% und 1,2%.

Auf die gesamten USA hochgerechnet, ergeben sich im Untersuchungszeitraum 52.000 zusätzliche respiratorisch bedingte Vorstellungen in Notaufnahmen bei ≥65-Jährigen. Mögliche Ursachen sind Veränderungen von Feinstaub in der Luft sowie Änderungen der Umgebungstemperatur unmittelbar vor Gewittern.

Fokus COVID-19: Nachweis von SARS-CoV-2-RNA in der Niere

Studientelegramm 136-2020-2/3 - Bei COVID-19-Erkrankung tritt häufig eine akute Nierenschädigung auf. Dies könnte entweder indirekte Folge einer im Vordergrund stehenden pulmonalen Erkrankung (etwa aufgrund hämodynamischer Effekte und/oder der Aktivierung proinflammatorischer Signalkaskaden) oder direkte Folge einer renalen Virusreplikation sein.

In einer Hamburger Autopsiestudie wurde nun bei 38 von 63 (60%) verstorbenen COVID-19-Erkrankten SARS-CoV-2-RNA in der Niere nachgewiesen – insb. bei Älteren und Vorerkrankten. Die virale RNA wurde in 23 von 32 Fällen (72%) mit akuter Nierenschädigung detektiert, jedoch nur in 3 von 7 Fällen (43%) ohne akute Nierenschädigung. Bei den Übrigen lagen nicht genug Daten zum nephrologischen Status vor.

In der Studie konnte zudem aus postmortal entnommenen Nieren SARS-CoV-2 isoliert und in Tubulusepithelzellen von nicht-humanen Primaten repliziert werden.

Da Nierenzellen den SARS-CoV-2-Rezeptor ACE2 vermehrt exprimieren, ist die Frage nach dem Einfluss von RAAS-Inhibitoren auf den Krankheitsverlauf bei COVID-19 von besonderem Interesse. Daher werden die Ergebnisse der BRACE-CORONA-Studie am 01.09.2020 auf der ESC-Tagung mit Spannung erwartet (siehe auch: Studientelegramm 134-2020-3/3).

“Race correction” in klinischen Risikoscores am Beispiel von GFR-Schätzformeln

Studientelegramm 136-2020-3/3 - Die aktuellen Proteste gegen die Diskriminierung von People of Color (PoC) in den USA und weltweit werfen auch die Frage auf, welche Rolle die ethnische Herkunft in der Medizin spielt. So wird in der Absicht, genetischen Einflüssen Rechnung zu tragen, in vielen Risikoscores und medizinischen Algorithmen der Faktor “race” in die Berechnung eingeschlossen.
Ein sehr bekanntes Beispiel hierfür sind die Schätzformeln für die glomeruläre Filtrationsrate (GFR) CKD-EPI und MDRD. Sie verwenden neben Serumkreatinin auch Geschlecht, Alter und den Faktor “race” (“black” vs. “non-black”) als Prädiktor der GFR. Diese Faktoren sollen als Surrogatmarker der Muskelmasse den nicht von der Nierenfunktion abhängigen Teil der Kreatininausscheidung abbilden und eine Über- oder Unterschätzung der wahren GFR vermeiden. In mehreren lesenswerten Leitartikeln führender internistischer Zeitschriften wird dieser Ansatz nun kritisch hinterfragt – an prominentester Stelle von Dr. Vyas et al. im New England Journal of Medicine.
In Ihrem Artikel stellt die Autorin neben MDRD und CKD-EPI weitere verbreitete Scores mit einer “race correction” zusammen und analysiert, welchen Effekt ihre Verwendung auf die Gesundheitsversorgung von PoC haben könnte. Die aufgeführten Scores führen dabei meist zu einer niedrigeren Risikobewertung für PoC im Gegensatz zu weißen Menschen. Dies könnte die Gefahr einer Unterversorgung mit sich bringen, zumal die Autorin anführt, dass der Faktor “race” kein Maß für die genetische Unterschiedlichkeit von Individuen ist. Andererseits ist auch vorstellbar, dass ein Verzicht auf diese Korrektur zu Nachteilen für PoC führen könnte. In Zukunft sollten Wissenschaftler:innen oder Fachgesellschaften besser erforschen, ob Faktoren wie “race” bei klinischen Algorithmen wirklich sinnvoll und notwendig sind. Außerdem plädiert Dr. Vyas auch für eine kritische Anwendung der Scores durch die behandelnde Ärzteschaft.
Für die Abschätzung der GFR wäre eine mögliche Lösung der (teurere) Einsatz der Cystatin-C basierten CKD-EPI-Schätzformel, die ohne Adjustierung für die Ethnizität auskommt.

Ausgabe 135 - 22. August 2020toggle arrow icon

No STRENGTH für Omega-3-Fettsäuren in der kardiovaskulären Risikoreduktion

Studientelegramm 135-2020-1/3 - Wir hatten im Studientelegramm wiederholt die kontroverse Datenlage zum Einsatz von Omega-3-Fettsäuren zur kardiovaskulären Risikoreduktion diskutiert. Nachdem mehrere Interventionsstudien in den letzten Jahrzehnten keinen eindeutigen Benefit zeigten, sorgte 2018 die große REDUCE-IT-Studie für Aufsehen. Bei ihr konnte die hochdosierte Gabe des Omega-3-Fettsäure-Derivats Icosapent-Ethyl im Vergleich zu einem Placebo eine deutliche Risikoreduktion atherosklerotischer kardiovaskulärer Ereignisse zeigen. Einschlusskriterien waren u.a. erhöhte Triglyceride bei relativ geringem LDL-Cholesterin unter bestehender Statintherapie (siehe für Details: Studientelegramm 49-2018-3/3).

Wie ebenso bereits von uns berichtet, wurde die methodisch ähnliche STRENGTH-Studie mit großem Interesse erwartet, die den hochdosierten Omega-3-Fettsäuren-Kombinationswirkstoff Epanova® testete und mit 13.086 Teilnehmenden die Studiengröße von REDUCE-IT sogar übertraf.

Inzwischen teilte der Hersteller mit, dass die STRENGTH-Studie beendet wurde, da – anders als bei REDUCE-IT – kein Benefit gezeigt werden konnte. Bis zur finalen Veröffentlichung bleibt spekulativ, ob REDUCE-IT als statistischer Ausreißer unter ansonsten häufig neutralen Interventionsstudien zu Omega-3-Fettsäuren betrachtet werden muss oder ob die spezifische Zusammensetzung von Icosapent-Ethyl einen Vorteil gegenüber anderen Produkten erklärt. Eine Zulassung von Icosapent-Ethyl zur kardiovaskulären Risikoreduktion in Europa liegt noch nicht vor, sodass die zurückhaltende Verordnung von Omega-3-Fettsäuren weiter sinnvoll erscheint.

STRENGTH wurde von dem Epanova®-Hersteller AstraZeneca gesponsert.

Septischer Schock: Vieles hilft wenig

Studientelegramm 135-2020-2/3 - Aufgrund der immer noch hohen Mortalität von Patienten im septischen Schock werden seit Jahrzehnten protektive pharmakologische Interventionen getestet, die das Überleben der Patienten verbessern sollen. Die meisten Therapien, die in experimentellen oder Beobachtungsstudien hoffnungsreich erschienen, scheiterten jedoch in größeren Interventionsstudien. Für andere Maßnahmen, wie der Gabe von Glucocorticoiden, ist die Studienlage bestenfalls uneinheitlich.

Die ACTS-Studie untersuchte nun bei 205 Patient:innen im septischen Schock die Kombination aus Ascorbinsäure (1.500 mg), Hydrocortison (50 mg) und Thiamin (100 mg) alle 6 Stunden über 4 Tage im Vergleich zu einem Placebo.

Primärer Endpunkt war die Veränderung des SOFA-Scores (Sequential Organ Failure Assessment), sekundäre Endpunkte waren u.a. das Gesamtüberleben nach 30 Tagen und das renale Outcome. In Einklang mit vielen vorherigen Sepsisstudien zeigte sich auch hier kein Benefit: Weder SOFA noch Gesamtüberleben oder renales Outcome wurden positiv beeinflusst; die letzten beiden Endpunkte zeigten sich in der Therapiegruppe sogar tendenziell verschlechtert.

Somit erinnert uns die ACTS-Studie wieder einmal daran, dass in der Sepsistherapie vieles wenig hilft und dass anstelle von Polypharmazie der möglichst zeitnahe Beginn einer kalkulierten und hochdosierten Antibiotikatherapie entscheidend ist.

Neuer Therapieansatz für die familiäre Hypercholesterinämie

Studientelegramm 135-2020-3/3 - Zur Therapie der Hypercholesterinämien stehen inzwischen zahlreiche Substanzgruppen zur Verfügung, die zumeist eine direkte oder indirekte Hochregulierung des LDL-Rezeptors bewirken. Diese Substanzgruppen können jedoch bei der homozygoten familiären Hypercholesterinämie wirkungslos sein, bei der häufig Mutationen des LDL-Rezeptors zugrunde liegen, die mit fehlender oder veränderter Rezeptoraktivität einhergehen. Eine Alternative könnte der monoklonale Antikörper Evinacumab darstellen, der über eine Hemmung von Angiopoietin-like 3 (ANGPTL3) und somit unabhängig vom LDL-Rezeptor wirkt.

Die Phase-III-Studie ELIPSE HoFH untersuchte nun bei 65 Studienteilnehmer:innen mit homozygoter familiärer Hypercholesterinämie und konventioneller lipidsenkender Therapie in Maximaldosis die zusätzliche Gabe von Evinacumab (15 mg/kgKG) alle 4 Wochen im Vergleich zu Placebo. Der primäre Endpunkt war die prozentuale Änderung des LDL-Cholesterins nach 24 Wochen. Während unter Evinacumab eine Reduktion des LDL-Cholesterins um 47,1% beobachtet werden konnte, stieg es unter Placebo um 1,9% an. Relevante Nebenwirkungen traten in der Evinacumabgruppe nicht häufiger auf, mit Ausnahme von grippeähnlichen Symptomen. Die kleine Studiengröße stellt jedoch bei der Auswertung einen limitierenden Faktor dar.

Sofern Langzeitstudien die Sicherheit von Evinacumab bestätigen, könnte das Spektrum der Lipidsenker in Zukunft um eine Wirkstoffgruppe erweitert werden. Dies würde einen wahren Hoffnungsschimmer für Betroffene mit homozygoter familiärer Hypercholesterinämie und hohem kardiovaskulären Risiko darstellen.

Die Studie wurde von Regeneron Pharmaceuticals finanziert.

Ausgabe 134 - 15. August 2020toggle arrow icon

Vorschau ESC 2020: EMPEROR-Reduced

Studientelegramm 134-2020-1/3 - Wir hatten bereits auf den diesjährig nur virtuell stattfindenden ESC-Kongress [86] hingewiesen. Ein erster Höhepunkt wird am 29.08.2020 die Präsentation der Ergebnisse der EMPEROR-Reduced-Studie [87] sein, die bei 3.730 Studienteilnehmer*innen mit Herzinsuffizienz und verminderter Ejektionsfraktion (HFrEF) den prognostischen Benefit des SGLT2-Inhibitors Empagliflozin überprüfte. Diese Studie folgt der im Vorjahr beim ESC vorgestellten DAPA-HF-Studie, in der sich die Schwestersubstanz Dapagliflozin als kardioprotektiv erwies.

Bereits vorzeitig teilt Boehringer Ingelheim (Hersteller von Empagliflozin und Sponsor von EMPEROR-Reduced) mit, dass die Studie ihren primären Endpunkt erreicht hat: Die Reduktion von Krankenhausaufnahmen aufgrund kardialer Dekompensation oder kardiovaskuläre Todesfälle. Nach der Präsentation am 29.08.2020 werden wir ggf. nachberichten. Ergebnisse aus der EMPEROR-Preserved-Studie [88] zu Empagliflozin bei Herzinsuffizienz mit erhaltener Ejektionsfraktion (HFpEF) werden erst im Frühjahr 2021 erwartet.

Vorschau ESC 2020: DAPA-CKD

Studientelegramm 134-2020-2/3 - Wir haben im Studientelegramm 120-2020-2/3 bereits die vorläufigen Ergebnisse der DAPA-CKD-Studie [90] angesprochen: DAPA-CKD ist nach CREDENCE die zweite Studie zu SGLT2-Inhibitoren, die als primären Endpunkt die Progression einer chronischen Nierenerkrankung untersucht. Ursprünglich war eine Präsentation im Oktober beim virtuellen Jahreskongress der American Society of Nephrology geplant. Nun wurde bekanntgegeben, dass die Studienergebnisse bereits beim ESC-Kongress [86] am 30.08.2020 präsentiert werden.

Vorschau ESC 2020: BRACE CORONA

Studientelegramm 134-2020-3/3 - Wir hatten im Studientelegramm wiederholt die Diskussion aufgegriffen, welchen Einfluss ACE-Hemmer und AT1-Rezeptorblocker auf das Auftreten und die Prognose einer COVID-19-Erkrankung haben könnten. Bisher lagen nur epidemiologische Untersuchungen vor, die mehrheitlich suggerierten, dass die Medikamente in Bezug auf COVID-19 zumindest neutral, wenn nicht sogar vorteilhaft sind.

Nahezu parallel zum Aufkommen der Diskussion um RAAS-Inhibitoren im Kontext der COVID-19-Pandemie wurden erste randomisierte Studien extrem schnell initiiert und durchgeführt. Daher können auf dem ESC-Kongress [86] am 02.09.2020 bereits erste Ergebnisse der brasilianischen BRACE-CORONA-Studie vorgestellt werden. Diese Studie umfasste rund 500 Teilnehmer*innen mit vorbestehender Einnahme eines RAAS-Inhibitors, die wegen einer COVID-19-Erkrankung stationär aufgenommen wurden. Die Teilnehmer*innen wurden auf eine Fortsetzung oder Beendigung der Medikation randomisiert. Primärer Endpunkt war dabei die Zahl überlebter Tage nach Krankenhausentlassung im vorgegebenen Studienzeitraum. Nach Präsentation der Ergebnisse werden wir ggf. erneut berichten.

Ausgabe 133 - 08. August 2020toggle arrow icon

Inzidenz osteoporotischer Frakturen: Entwicklungen aus 40 Jahren

Studientelegramm 133-2020-1/3 - In den letzten Jahrzehnten gab es nicht nur Veränderungen in der Diagnostik und Therapie der Osteoporose, sondern auch deutliche Verschiebungen im Risikoprofil dieser Erkrankung.
In der populationsbasierten Framingham Heart Study wurden 10.552 Menschen über einen Zeitraum von 40 Jahren zum erstmaligen Auftreten einer Hüftfraktur untersucht (insb. proximale Femurfrakturen). Nach Korrektur des Faktors Alter zeigte sich im Beobachtungszeitraum von 1970–2010 ein Rückgang der Inzidenz um 4,4%/Jahr (95% KI, 6,8%–1,9%). Dieser Abfall ging mit einem geringeren Konsum von Nikotin und Alkohol einher, wobei auch bei Menschen, die nie geraucht hatten, weniger Hüftfrakturen auftraten.

Die rückläufige Inzidenz von Hüftgelenksfrakturen setzte dabei bereits 1980 ein und demnach lange vor der Einführung der Knochendichtemessungen und moderner antiosteoporotischer Medikamente (bspw. Bisphosphonaten). Daher wird diese Entwicklung insb. auf Lifestyle- und andere protektive Faktoren der späteren Geburtsjahrgänge zurückgeführt.

Butter vs. Margarine: Sind pflanzliche Sterole genauso schädlich wie Cholesterin?

Studientelegramm 133-2020-2/3 - Plasma-Cholesterinspiegel werden durch die endogene Cholesterinbiosynthese in der Leber und die enterale Cholesterinresorption beeinflusst. Das Verhältnis zwischen beiden Prozessen ist interindividuell unterschiedlich. Menschen mit starker Resorption (sog. “high-absorber”) profitieren besonders von einer Therapie mit Ezetimib, die den hierbei notwendigen Cholesterol-Transporter NPC1L1 inhibiert. Während ca. 50–60% der mit der Nahrung aufgenommenen tierischen Sterole resorbiert werden, wird der Großteil der aufgenommenen pflanzlichen Sterole durch den ABCG5/8-Transporter wieder ausgeschieden.

In einer aktuellen großen Studie aus Dänemark und dem Vereinigten Königreich wurde nun gezeigt, dass genetische Variabilität in der Expression dieser Transporter mit konsekutiver Änderung der Plasmakonzentrationen von non-HDL-Cholesterin und pflanzlichen Sterolen einhergeht und dadurch das Risiko einer koronaren Herzkrankheit (KHK) beeinflusst. Interessanterweise kann das KHK-Risiko nicht allein dem non-HDL zugeordnet werden. Auf Grundlage ihrer Berechnungen schlussfolgern Helgadottir et al., dass nur ca. 62% des erhöhten KHK-Risikos auf Cholesterin zurückzuführen ist. Folglich könnten 38% des Risikos durch pflanzliche Sterole bedingt sein.

Diese genetische Expressionsanalyse unterstützt experimentelle Daten, die bereits darauf hindeuteten, dass pflanzliche Sterole einen relevanten Stellenwert in der Entstehung der Atherosklerose und ihrer Folgeerkrankungen besitzen. Dies ist insb. von großer Bedeutung, da weiterhin die vermehrte Zufuhr pflanzlicher Sterole zur Reduktion des Plasma-Cholesterinspiegels beworben wird.

Außerdem unterstützt die Studie erste Daten aus Subanalysen (z.B. HIJ-PROPER [94]), dass die Bestimmung von Sitosterin (pflanzliches Sterol) im Plasma solche Personen identifizieren könnte, die vermehrt von einer Hemmung der Cholesterin-Aufnahme (bspw. durch Ezetimib) profitieren und weniger von der alleinigen cholesterinsenkenden Statintherapie.

Bariatrische Chirurgie zur Verhinderung kardiovaskulärer Ereignisse

Studientelegramm 133-2020-3/3 - Für wenige chirurgische Verfahren ist eine Beeinflussung harter Endpunkte (z.B. Mortalität) wissenschaftlich erwiesen. Für die bariatrische Chirurgie hingegen häufen sich in den letzten Jahren Erkenntnisse, dass nicht nur eine anhaltende Gewichtsabnahme, sondern auch eine Beeinflussung kardiovaskulärer Risikofaktoren (z.B. arterielle Hypertonie oder Diabetes mellitus) erreicht werden kann (siehe hierzu bspw. Studientelegramm 51-2018-3/3).

Eine große retrospektive Analyse aus Großbritannien verglich nun kardiovaskuläre Endpunkte über im Mittel 11,2 Jahre bei 3.701 Studienteilnehmer:innen nach bariatrischer Operation mit nach Geschlecht, Alter und BMI gematchten Kontrollen. Die Analyse ergab, dass die Inzidenz der Endpunkte (nicht‑)tödlicher Myokardinfarkt bzw. Schlaganfall nach bariatrischen Operation mehr als halbiert werden konnte (HR 0,410; 95% Kl, 0,274–0,615; p <0,001). Herzinfarkte waren hierbei treibend für den Endpunkt. Auch neu diagnostizierte Herzinsuffizienzen (HR 0,403; 95% KI, 0,181–0,897; p = 0,026) und die Gesamtsterblichkeit (HR 0,254; 95% KI, 0,183–0,353; p <0,001) waren deutlich reduziert.

Limitiert sind diese deutlichen Effekte natürlich durch den retrospektiven Charakter der Studie. Stärken sind dagegen die große Probandenzahl und die lange Nachverfolgungszeit. Die Ergebnisse stützen den Trend der häufigeren Durchführung bariatrischer Eingriffe.

Juli 2020toggle arrow icon

Ausgabe 132 - 25. Juli 2020toggle arrow icon

Statine in der Primärprävention bei ≥75-Jährigen

Studientelegramm 132-2020-1/3 - Der Nutzen einer Statintherapie in der Primärprävention kardiovaskulärer Erkrankungen bei ≥75-Jährigen ist nicht belegt, da diese Altersgruppe in prospektiven randomisierten Studien meist unterrepräsentiert ist. Interessant ist daher eine aktuelle – wenn auch retrospektive – Analyse der US-amerikanischen Veterans Health Administration. Insg. 326.981 ≥75-Jährige (Durchschnittsalter 81,4 Jahre) ohne kardiovaskuläre Vorerkrankungen wurden in die Studie eingeschlossen, 57.178 von ihnen erhielten während der Studiendauer erstmals ein Statin. Während eines im Mittel 6,8-jährigen Follow-up lag die Gesamtmortalität bei Statintherapie im Vergleich zu keiner Statineinnahme bei 78,7 vs. 98,2 und die kardiovaskuläre Mortalität bei 22,6 vs. 25,7 pro 1.000 Personenjahre. Nach einem Propensity Score Matching (d.h. dem paarweisen Matching mittels Neigungsscores) zeigten sich 25% weniger Gesamt- und 20% weniger kardiovaskulär bedingte Todesfälle unter Statintherapie.

Sowohl der retrospektive Charakter als auch die überwiegend männliche Studienpopulation stellen Limitationen der Studie dar. Allerdings sind die Größe der untersuchten Population sowie das deutliche Ergebnis bemerkenswert, sodass auf einen Nutzen einer Statintherapie in der Primärprävention kardiovaskulärer Ereignisse bei ≥75-Jährigen gehofft werden darf. Prospektive randomisierte Studien laufen bereits (STAREE [97] und PREVENTABLE [98]).

Fokus COVID-19: Halbwertszeit von Anti-SARS-CoV-2-Antikörpern

Studientelegramm 132-2020-2/3 - Seit Monaten wird kontrovers diskutiert, ob bei positivem Anti-SARS-CoV-2-Antikörper-Nachweis ein Immunitätsausweis ausgestellt werden sollte, der Personen wieder mehr Freiheiten gewähren würde. Diese Diskussion basiert auf der Annahme, dass Menschen mit positivem Test gegenüber einer Infektion geschützt seien. Eine kürzlich im New England Journal of Medicine publizierte Studie mit serieller Messung von anti-SARS-CoV-2-IgG bei Menschen nach durchgemachter COVID-19-Erkrankung nimmt den Befürwortern den Wind aus den Segeln: Die Autoren bestimmten eine Halbwertszeit des IgG-Plasmatiters von 73 Tagen. Dies sind sicherlich sehr vorsichtig zu wertende Beobachtungen, da die Untersuchung nur auf Daten von 34 Patienten beruht, wobei die Mehrzahl lediglich zwei Messungen durchlief. Dennoch möchten wir über dieses Ergebnis berichten, um uns nicht in falscher Sicherheit zu wiegen und an die Notwendigkeit eines solidarischen und verantwortungsbewussten Handelns zu erinnern.

Fokus COVID-19: Von viralen Vektoren und Versuchen – aktuelle Publikationen zur Impfstoffentwicklung bei COVID-19

Studientelegramm 132-2020-3/3 - Im Verlauf der letzten Woche wurden Ergebnisse von zwei Phase-I- bzw. Phase-II-Zulassungsstudien zu Impfstoffen gegen COVID-19 publiziert. Beide Impfstoffe sind sog. DNA-Impfstoffe, bei denen DNA von SARS-CoV-2 mittels eines nicht replizierenden Adenovirus als Vektor in menschliche Zellen aufgenommen und proteinbiosynthetisch umgesetzt wird. Die so exprimierten Virusbestandteile sollen eine schützende Immunantwort induzieren. Aktuell befinden sich nach WHO-Angaben 23 Impfstoffe in klinischer Testung. Die Übersicht des Vaccine Centre der London School of Hygiene & Tropical Medicine [101] erlaubt einen Überblick aller weltweiten Impfstoffentwicklungsprojekte.

Eine Arbeitsgruppe aus Oxford hat ihren Vektorimpfstoff (ChAdOx1 nCoV-19) mit dem SARS-CoV-2-Spike-Protein aus Schimpansen nach einer ersten Studie an Rhesusaffen nun an 543 Personen getestet. 10 von ihnen erhielten nach 28 Tagen eine weitere Booster-Impfung, während der Kontrollgruppe (n = 534) ein Konjugatimpfstoff gegen Meningokokken (MenACWY) verabreicht wurde.

In der multizentrischen, einfach verblindeten Studie waren die Probandinnen und Probanden im Median 35 Jahre (18–55 Jahre) alt und wurden über 28 Tage beobachtet. Einige erhielten Paracetamol zur Verminderung der Nebenwirkungen. Bei allen Studienteilnehmenden konnten gut messbare humorale (IgG und neutralisierende Antikörper) und zelluläre (T-Zellen) Immunantworten festgestellt werden, die durch eine Booster-Impfung noch verstärkt werden konnten. Die Nebenwirkungen waren insgesamt vergleichbar mit bekannten akuten Impfreaktionen (Kopfschmerzen, Abgeschlagenheit, Fieberepisoden).

Das junge Lebensalter, die kurze Beobachtungszeit, die fehlende SARS-CoV-2-Exposition und die geringe Probandenzahl in der Gruppe der Booster-Impfung veranlassen dazu, die Studienergebnisse mit Zurückhaltung zu interpretieren. In der aktuell laufenden Phase 3 der Studie werden die bisherigen Probandinnen und Probanden weiter beobachtet und neue Personen aus Hochrisikogruppen und -gebieten rekrutiert.

Eine Arbeitsgruppe aus Wuhan dagegen präsentierte eine doppelblind randomisierte und monozentrisch angelegte Studie mit 508 eingeschlossenen Teilnehmenden, in der zwei verschiedene Impfdosen eines ebenfalls Adenovirus-basierten Impfstoffes (Ad5-nCoV) gegen Placebo getestet wurden.

Auch hier konnte eine gut messbare humorale und zelluläre Immunantwort beobachtet werden. In der Gruppe mit höherer Dosis kam es jedoch häufiger zu bspw. febrilen Impfreaktionen, während dies in der Niedrigdosisgruppe nur bei einer Person festzustellen war. Bei vergleichbaren Ergebnissen in der gemessenen Immunantwort wird daher empfohlen, mit der niedrigen Dosierung weiter zu testen.

Zusammenfassend bieten beide Studien Anlass zur Hoffnung und bestärken die Forschungsgruppen weitere Zulassungsstudien anzugehen. Unklar bleibt jedoch, ob aus der gemessenen Immunität auch eine präventive Wirksamkeit geschlossen werden kann. Weiterhin ist eine Wirksamkeit bei älteren Personen noch unklar, was den Wert eines Impfstoffs für die Impfung von Risikogruppen maßgeblich definieren würde. Nicht zuletzt gibt es weltweit nur einen vektorbasierten DNA-Impfstoff (mit eingeschränkter Zulassung), einen Vogelgrippe-Impfstoff für Hühner.

Es bleibt also spannend. Wir werden über neue Entwicklungen in AMBOSS und hier im Studientelegramm berichten.

  • Studie I
    • Titel der Studie: Safety and immunogenicity of the ChAdOx1 nCoV-19 vaccine against SARS-CoV-2: a preliminary report of a phase 1/2, single-blind, randomised controlled trial [102]
    • Autoren: Folegatti et al.
    • Journal: The Lancet
  • Studie II
    • Titel der Studie: Immunogenicity and safety of a recombinant adenovirus type-5-vectored COVID-19 vaccine in healthy adults aged 18 years or older: a randomised, double-blind, placebocontrolled, phase 2 trial [103]
    • Autoren: Zhu et al.
    • Journal: The Lancet
  • AMBOSS-Inhalte: COVID-19 - Impfstoffentwicklung l Immunsystem l Impfstoffe

Ausgabe 131 - 18. Juli 2020toggle arrow icon

CKD-Therapie: Nach CREDENCE folgt FIDELIO-DKD

Studientelegramm 131-2020-1/3 - Seit der Etablierung von ACE-Hemmern und AT1-Rezeptor-Antagonisten in der Nephrologie dauerte es fast zwei Jahrzehnte, bis durch Studien mit SGLT2-Inhibitoren ein neuer evidenzbasierter Ansatz zur Verlangsamung einer fortschreitenden chronischen Nierenerkrankung (CKD) zur Verfügung stand (siehe: Studientelegramm 111-2020-1/3).

Nun, nur ein Jahr später, folgt der zweite Paukenschlag: Drei Monate vor der offiziellen Präsentation auf dem virtuellen Jahreskongress der American Society of Nephrology gibt Bayer, der Hersteller des neuen Mineralocorticoid-Rezeptor-Antagonisten (MRA) Finerenon, die Ergebnisse der FIDELIO-Studie bekannt. Die Phase-III-Studie, die Finerenon mit Placebo bei ca. 13.000 Patienten mit diabetischer Nephropathie verglich, zeigte für die Interventionsgruppe ein signifikant verlangsamtes Voranschreiten der CKD. Bislang gibt es noch keine großen Studien zu alternativen MRA wie Spironolacton und Eplerenon in der CKD-Therapie. Detaillierte Ergebnisse der FIDELIO-Studie liegen noch nicht vor, wir werden ggf. im Studientelegramm nachberichten.

VERTIS CV: Keine kardiovaskuläre Prognoseverbesserung durch Ertugliflozin

Studientelegramm 131-2020-2/3 - Wir haben im Studientelegramm ausführlich den kardiovaskulären Benefit der SGLT2-Inhibitoren Empagliflozin, Canagliflozin und Dapagliflozin diskutiert. In der VERTIS CV-Studie zeigte nun allerdings eine vierte Substanz einen weniger eindeutigen Benefit: Ertugliflozin.

Die kontrolliert-randomisierte Studie teilte Patienten mit Typ-2-Diabetes und manifester kardiovaskulärer Vorerkrankung in 3 Behandlungsarme ein. Entsprechend erhielten die Patienten entweder Ertugliflozin 5 mg/d, Ertugliflozin 15 mg/d oder ein Placebo. Als primärer kombinierter Endpunkt wurde das Auftreten eines kardiovaskulären Ereignisses betrachtet. Sekundäre Endpunkte waren u.a. Krankenhausaufnahmen und Änderungen der Nierenfunktion.

Zwar war auch Ertugliflozin kardiovaskulär sicher und führte nicht zu einer Zunahme atherosklerotischer kardiovaskulärer Ereignisse. Anders als unter Empagliflozin und Canagliflozin wurden diese aber nicht vermindert. In Einklang mit den anderen SGLT2-Inhibitoren wurden Krankenhausaufnahmen wegen Herzinsuffizienz verringert, ein renaler Benefit zeigte sich zumindest tendenziell. Die Ergebnisse von VERTIS CV wurden beim virtuellen Jahreskongress der American Diabetes Association (ADA) präsentiert, die Vollpublikation steht jedoch noch aus. Solange bleiben die Gründe für diese Unterschiede offen. Zahlreiche Nachanalysen werden sicherlich folgen.

Die Studie wurde vom Ertugliflozin-Hersteller Merck gesponsert.

Fokus COVID-19: Seroprävalenz in Spanien

Studientelegramm 131-2020-3/3 - Wir hatten im vergangenen Monat eine repräsentative epidemiologische Studie aus dem Kanton Genf vorgestellt, in der die Anzahl der SARS-CoV-2-exponierten Menschen in der Allgemeinbevölkerung geschätzt wurde (siehe: Studientelegramm 127-2020-3/3). Nun gibt es die erste landesweite Studie aus Spanien, die ebenfalls die SARS-CoV-2-Exposition bei über 50.000 Menschen anhand von Fragebögen zu COVID-19-typischen Symptomen sowie Antikörperschnelltests und/oder Immunassays abzuschätzen versucht.

Die Seroprävalenz lag im Durchschnitt bei etwa 5%. Sie war deutlich höher in Großstädten – insb. in Madrid (>10%) – und niedriger in ländlichen Provinzen (<3%). Unter den Studienteilnehmern mit einem zuvor positiven PCR-Test (n = 195) schwankte sie zwischen 87,6% und 91,8%, abhängig davon, ob nur ein Schnelltest oder zusätzlich ein Immunassay durchgeführt wurde. Die Seroprävalenz war höher bei Vorhandensein von Anosmie oder mind. drei der im Fragebogen aufgeführten Symptome (15,3–19,3%). Etwa ein Drittel der seropositiven Teilnehmer war asymptomatisch.

Diesen Ergebnissen zufolge ist weiterhin ein Großteil der Bevölkerung Spaniens seronegativ. Maßnahmen wie “Social distancing”, Nachverfolgung von Infektionsketten und kurzfristige Quarantäne erscheinen demnach bedeutungs- und sinnvoller als das Anstreben einer Herdenimmunität, das vermutlich Überlastungen von Gesundheitssystemen und weitere vermeidbare Todesfälle zur Folge hätte.

Ausgabe 130 - 11. Juli 2020toggle arrow icon

Fokus COVID-19: Verschreibung von (Hydroxy‑)Chloroquin in den USA

Studientelegramm 130-2020-1/3 - Die Evidenz für den erfolgreichen Einsatz von Hydroxychloroquin und Chloroquin in der Therapie von COVID-19 ist sehr begrenzt. Dennoch wird diese Substanz insb. von Laien weiterhin als wirksam gegen SARS-CoV-2 propagiert. Im aktuellen JAMA analysieren Shehab et al. die Verkaufszahlen dieser Medikamente in US-amerikanischen Apotheken zwischen Oktober 2019 und März 2020. Zwischen Februar und März 2020 beobachten sie eine Verkaufszunahme von 86% für Hydroxychloroquin und 159% für Chloroquin. Noch deutlicher nahm die gemeinsame Verordnung von Hydroxychloroquin und Azithromycin zu: Diese beiden Medikamente wurden um 1.044% häufiger in Kombination verschrieben.

Interessanterweise war dieser Trend unabhängig der COVID-19-Inzidenz in den einzelnen US-Staaten zu beobachten. Und das trotz der bekannten Gefahr einer Verlängerung des QT-Intervalls durch Hydroxychloroquin bzw. Chloroquin, die insb. bei gleichzeitigem Einsatz von Azithromycin potenziert wird.

Benefit durch Dapagliflozin unabhängig von der Basismedikation bei HFrEF

Studientelegramm 130-2020-2/3 - Wir haben im Studientelegramm wiederholt die DAPA-HF-Studie diskutiert (siehe: Studientelegramm 120-2020-3/3). Diese hatte eine deutliche Prognoseverbesserung durch die Gabe von SGLT2-Inhibitoren bei Herzinsuffizienz mit reduzierter Ejektionsfraktion (HFrEF) aufgezeigt.

In einer Subgruppenanalyse untersuchten Docherty et al. nun, ob die bereits bei Studienbeginn durchgeführte Herzinsuffizienztherapie den prognostischen Benefit von Dapagliflozin beeinflusste. So wurde die Herzinsuffizienz zwar in den meisten Fällen leitliniengerecht mit RAAS-Inhibitoren (94%) oder Betablockern (96%) therapiert, jedoch sehr häufig nicht in der empfohlenen Dosierung.

Es zeigte sich, dass Betroffene unabhängig von der Ausgangsmedikation von Dapagliflozin profitierten. Somit erscheinen SGLT2-Inhibitoren nicht nur bei suboptimaler Basistherapie vorteilhaft, sondern auch bei ausdosierter klassischer Herzinsuffizienztherapie.

ODYSSEY HoFH: Alirocumab in der Therapie der homozygoten familiären Hypercholesterinämie

Studientelegramm 130-2020-3/3 - Bei einer homozygoten familiären Hypercholesterinämie (HoFH) weisen Betroffene massiv erhöhtes LDL-Cholesterin (LDL-C) auf. Da hier häufig die Gene (z.B. LDLR, APOB, LDLRAP1 und PCSK9) der Zielproteine für Statine und PCSK9-Inhibitoren mutiert sind , ist der therapeutische Effekt einer konventionellen cholesterinsenkenden Medikation weiterhin fraglich.

In der randomisierten, doppelt verblindeten ODYSSEY-HoFH-Studie wurden nun 69 Betroffene mit klinischer oder genetischer HoFH-Diagnose entweder mit Alirocumab – einem monoklonalen Antikörper aus der Wirkstoffklasse der PCSK9-Inhibitoren – oder mit Placebo behandelt. Ausgeschlossen wurden alle, die aufgrund einer homozygoten LDLR-Mutation eine Restaktivität des Rezeptors von weniger als 2% aufwiesen. Primärer Endpunkt war die Reduktion des LDL-C nach 12 Wochen.

Im Schnitt konnte Alirocumab im Vergleich zum Placebo das LDL-C zwar signifikant absenken (-26,9 % vs. +8,6%; p <0,0001), allerdings war die durchschnittliche Reduktion deutlich geringer ausgeprägt als in Studien in der Allgemeinbevölkerung. Bei (genetisch nachgewiesener) homozygoter LDLR-Mutation wurde in den meisten Fällen nur ein geringer bis gar kein Effekt von Alicorumab beobachtet.

Ausgabe 129 - 04. Juli 2020toggle arrow icon

Fokus COVID-19: ACE-Hemmer und AT1-Rezeptor-Blocker ohne Einfluss auf COVID-19

Studientelegramm 129-2020-1/3 - Lange wurde kontrovers diskutiert, ob die Einnahme von ACE-Hemmern (ACE-I) oder AT1-Rezeptor-Blockern (ARB) das Auftreten oder die Schwere einer COVID-19-Infektion beeinflusst (siehe: Studientelegramm 120-2020-1/3). Hintergrund dieser Theorie ist, dass ACE-I und ARB die Expression von ACE2 beeinflussen. SARS-CoV-2 benötigt einerseits ACE2 als Rezeptor zum Andocken an die Zelle, andererseits reguliert es nach seiner zellulären Aufnahme ACE2 herunter und inhibiert somit potenziell protektive Signalkaskaden. Die große Mehrzahl der publizierten Kohortenstudien fand bislang keinerlei schädigenden Einfluss von ACE-I und ARB auf das Auftreten und die Schwere von COVID-19.

Wir greifen diese Diskussion nun ein vorerst letztes Mal auf, um von der Auswertung landesweiter epidemiologischer Daten aus Dänemark zu berichten. In einer retrospektiven Kohortenstudie wurden 4.480 Patienten mit diagnostizierter SARS-CoV-2-Infektion untersucht, von denen 895 zuvor eine Therapie mit ACE-I oder ARB erhalten hatten. Nach Korrektur aller Störvariablen war die vorherige Einnahme von ACE-I oder ARB nicht mit einer erhöhten Letalität assoziiert (adjustierte HR 0,83). In einer eingebetteten Fall-Kontroll-Studie zu 494.170 Menschen mit Bluthochdruck war die Einnahme von ACE-I oder ARB im Vergleich zu anderen Antihypertensiva nicht signifikant mit dem häufigeren Auftreten einer COVID-19-Erkrankung assoziiert (adjustierte HR 1,05).

Diese Daten unterstreichen erneut, dass eine indizierte Therapie mit ACE-I oder ARB im Rahmen einer COVID-19-Erkrankung nicht abgesetzt werden muss. Randomisierte Studien zu dieser Thematik laufen bereits.

Henne oder Ei ‒ Allopurinol zur CKD-Therapie

Studientelegramm 129-2020-2/3 - Der Progress einer chronischen Nierenerkrankung (CKD) ist mit erhöhten Serum-Harnsäurekonzentrationen assoziiert. Unklar ist, ob erhöhte Harnsäurewerte den Nierenfunktionsverlust kausal beeinflussen, oder ob die Hyperurikämie nur eine Folge der verminderten Harnsäureausscheidung bei sinkender GFR darstellt. Untersuchungen in Tiermodellen und kleineren klinischen Studien ergaben zuletzt widersprüchliche Ergebnisse.

Nun veröffentlichte das NEJM gleich zwei randomisiert-kontrollierte Studien zum Effekt einer harnsäuresenkenden Therapie mit Allopurinol auf den GFR-Verlauf chronisch nierenkranker Patienten. Die PERL-Studie rekrutierte 530 Patienten mit Typ-1-Diabetes (HbA1c im Mittel 8,2%), einer GFR >40 mL /min/1,73 m2 KOF und einer Serum-Harnsäurekonzentration >4,5 mg/dL. Nach einer 9-wöchigen Run-in-Phase zur Blutdruckeinstellung folgte nach Randomisierung eine 3-jährige Interventionsphase. 267 Patienten erhielten Allopurinol (100 mg/d in den ersten 4 Wochen, danach Dosissteigerung auf max. 400 mg/d GFR-adaptiert), 263 ein Placebo. Der primäre Endpunkt bestand aus der Veränderung der GFR nach 3 Jahren (gemessen nach einer 2-monatigen Wash-out-Phase, in der Allopurinol bzw. das Placebo nicht mehr eingenommen wurde) verglichen mit der GFR zu Beginn der Interventionsphase. Die jährliche GFR-Veränderung sowie der Verlauf der Albuminurie bildeten sekundäre Endpunkte.

Keiner der Endpunkte zeigte signifikante Unterschiede zwischen den Gruppen. Zwar fiel wie erwartet die Harnsäurekonzentration in der Interventionsgruppe deutlich ab (von durchschnittlich 6,1 mg/dL auf 3,9 mg/dL), dies hatte jedoch keinen Effekt auf den GFR-Verlauf (-3 mL/min/1,73 m2 KOF pro Jahr in der Allopurinol-Gruppe vs. 2,5 mL/min/1,73 m2 KOF pro Jahr in der Placebogruppe; Gruppendifferenz -0,6 mL/min pro Jahr; 95% KI, −1,5–0,4). Die Rate der Nebenwirkungen war in beiden Gruppen vergleichbar.

Zu einem ähnlichen Schluss kam auch die CKD-FIX-Studie, die den Effekt einer Allopurinol-Therapie auf den GFR-Verlauf bei Patienten mit CKD-Stadium 3–4 im Placebovergleich untersuchte. Auch in dieser Studie zeigte sich zwei Jahre nach Beginn der Intervention (Allopurinol 100–300 mg/d GFR-abhängig) kein Unterschied in der Abnahme der Nierenfunktion.

Beide Studien legen somit nahe, dass die beobachtete Hyperurikämie bei chronisch nierenkranken Patienten ein sekundärer Effekt der verminderten Entgiftung ist und nicht kausal zum GFR-Verlust beiträgt. Allopurinol ist und bleibt demnach kein Medikament zur Therapie der chronischen Nierenerkrankung. .

  • Beitrag 1
    • Titel der Studie: Serum Urate Lowering with Allopurinol and Kidney Function in Type 1 Diabetes [112]
    • Autoren: Doria et al.
    • Journal: The New England Journal of Medicine (NEJM)
  • Beitrag 2

Vorhofohrverschluss vs. DOAK bei Vorhofflimmern

Studientelegramm 129-2020-3/3 - Bei Patienten mit Vorhofflimmern wurde die perkutane Implantation von Verschlusssystemen für das linke Vorhofohr (sog. LAAC, “left atrial appendage closure”) bislang v.a. gegenüber Vitamin-K-Antagonisten (VKA) verglichen. In der klinischen Praxis haben die sichereren DOAK die VKA jedoch weitgehend verdrängt.

Die multizentrische, randomisierte PRAGUE-17-Studie verglich nun LAAC mit DOAK bei 402 Patienten mit nicht-valvulärem Vorhofflimmern und Indikation zur oralen Antikoagulation. Die Patienten wiesen in der Vorgeschichte zudem entweder ein Blutungsereignis mit notwendiger Intervention oder stationärer Aufnahme auf, oder ein kardioembolisches Ereignis unter oraler Antikoagulation und/oder einen CHA2DS2VASc-Score ≥3 sowie einen HAS-BLED-Score >2. Der kombinierte primäre Endpunkt umfasste Schlaganfälle, transiente ischämische Attacken, systemische Embolien, kardiovaskuläre Todesfälle, relevante Blutungen und LAAC-spezifische Komplikationen. Nach einem mittleren Follow-up von ca. 20 Monaten trat der Endpunkt bei 10,99% der Patienten im LAAC-Arm und 13,42% der Patienten im DOAK-Arm auf. Damit konnte eine Nicht-Unterlegenheit für den Vorhofohrverschluss gezeigt werden.

Beachtet werden muss, dass manche der Studienzentren wenig Erfahrung im interventionellen Vorhofohrverschluss aufwiesen. Weitere Untersuchungen müssen zeigen, ob die Ergebnisse bei Durchführung in Hochvolumenzentren möglicherweise stärker zugunsten des LAAC-Verfahrens ausfallen werden.

Juni 2020toggle arrow icon

Ausgabe 128 - 27. Juni 2020toggle arrow icon

Empfehlungen zur Blutdruckmessung an der unteren Extremität

Studientelegramm 128-2020-1/3 - In den letzten Jahren sind von zahlreichen Fachgesellschaften – leider teilweise widersprüchliche – Empfehlungen zu Zielblutdruckwerten und zur Messmethode erschienen. Nun hat eine Arbeitsgruppe der British and Irish Hypertension Society weitere Empfehlungen zur Blutdruckmessung publiziert. Diese sehen eine Messung an der unteren Extremität vor und sind insb. für Menschen gedacht, bei denen eine valide Messung an den Oberarmen aus anatomischen oder medizinischen Gründen nicht möglich ist. Auch wenn der Beitrag sehr lesenswert ist, möchten wir die drei wesentlichen Punkte einmal zusammenfassen:

Blutdruckwerte am Unterschenkel von ≥155/90 mmHg definieren eine arterielle Hypertonie, sofern keine Gefäßerkrankung vorliegt.
Die Messungen sollten im Liegen optimalerweise mit einem validierten automatischen Blutdruckmessgerät erfolgen.
Die adäquat große Manschette sollte um den Knöchel bzw. distalen Unterschenkel angelegt werden.

Bald kein ASS mehr nach perkutaner Koronarintervention?

Studientelegramm 128-2020-2/3 - Wir haben bereits über die aktuellen großen Studien GLOBAL-LEADERS und TWILIGHT zur dualen Thrombozytenaggregationshemmung (DAPT) nach perkutaner Koronarintervention (PCI) berichtet (siehe: Studientelegramm 97-2019-1/3). In den Interventionsgruppen der Studien wurde die DAPT nach PCI nach 1–3 Monaten auf eine Monotherapie mit einem P2Y12-Inhibitor (ADP-Rezeptor-Hemmer) deeskaliert.

Eine Metaanalyse u.a. dieser Studien untersuchte nun 32.145 Patient:innen nach akutem Koronarsyndrom (ACS; 56,1%) oder elektiver PCI (43,8%). Insg. konnte durch die Deeskalation der Plättchenhemmung das Risiko schwerer Blutungen signifikant um 40% reduziert werden (KI 0,45–0,79), ohne dass ein Anstieg kardiovaskulärer Ereignisse zu beobachten war (KI 0,77–1,02).

Die Frage nach der Auswahl des P2Y12-Inhibitors bleibt letztlich aber noch unbeantwortet. Die beiden oben genannten Studien hatten auf eine Ticagrelor-Monotherapie umgestellt. Clopidogrel wurde in der Interventionsgruppe der Metaanalyse insg. bei 16,5% der Patient:innen verwendet. Hinweise für eine erhöhte Ereignisrate durch z.B. Clopidogrel-Non-Responder wurden nicht berichtet.

  • Titel der Studie: The Safety and Efficacy of Aspirin Discontinuation on a Background of a P2Y12 Inhibitor in Patients after Percutaneous Coronary Intervention: A Systematic Review and Meta-Analysis [116]
  • Autoren: O’Donoghue et al.
  • Journal: Circulation
  • AMBOSS-Inhalte: DAPT l Herzkatheteruntersuchung l ACS

Wearables: ein Fallbericht

Studientelegramm 128-2020-3/3 - Nur ein “cardiovascular flashlight”, aber exemplarisch für die zunehmende Bedeutung der modernen Technologie ist der folgende, im aktuellen European Heart Journal erschienene Fallbericht:

Eine 80-jährige Patientin stellt sich mit rezidivierender Angina pectoris in der Chest Pain Unit vor. An Vorerkrankungen sind eine arterielle Hypertonie, ein paroxysmales Vorhofflimmern sowie eine Lungenarterienembolie vor zwei Jahren bekannt. EKG und Troponin-Test sind unauffällig.

In den 30-sekündigen 1-Kanal-EKG-Ausschnitten, die die Patientin selbst mit ihrer Smartwatch aufgezeichnet hat, zeigen sich ausgeprägte ST-Streckensenkungen, die die behandelnden Kollegen:innen zur invasiven Koronardiagnostik bewegen. Diese zeigt eine Hauptstamm- und Bifurkationsstenose. Nach Stent-Implantation in die betroffenen Arterien, konnte die Patientin am darauffolgenden Tag beschwerdefrei aus dem Krankenhaus entlassen werden.

Die Bedeutung der “wearables” nimmt im klinischen Alltag rasant zu. Immer häufiger werden insb. Episoden einer Rhythmusstörung nur durch diese modernen Devices diagnostiziert, wodurch eine adäquate Therapie eingeleitet werden kann.

Mit Spannung erwarten wir die zukünftigen Entwicklungen im Umgang mit diesen neuen Möglichkeiten.

Ausgabe 127 - 20. Juni 2020toggle arrow icon

ENVISION: Gentherapie der akuten Porphyrie

Studientelegramm 127-2020-1/3 - In der Prävention akuter Schübe einer hepatischen Porphyrie stehen bislang kaum Therapieoptionen zur Verfügung. Eine Hoffnung stellt das RNAi-Therapeutikum Givosiran dar. Pathogenetisch liegt der akuten hepatischen Porphyrie (AHP) eine Hochregulation der δ-Aminolävulinsäure-1-Synthase (ALAS1) zugrunde, die zur Akkumulation von δ-Aminolävulinsäure (ALA) und Porphobilinogen führt. Givosiran setzt hier an, indem die eingebrachte siRNA die Genexpression von ALAS1 hemmt.

Die doppelt verblindete Phase-III-Studie ENVISION untersuchte nun bei 94 Patienten mit einer akuten hepatischen Porphyrie über einen Zeitraum von 6 Monaten, ob eine Therapie mit Givosiran in der Anfallsprophylaxe wirksam sein könnte. Die Rate akuter Attacken konnte bei Patienten mit akuter intermittierender Porphyrie (n = 89) – der häufigsten Form akuter hepatischer Porphyrien – durch Givosiran gegenüber Placebo signifikant um 74% gesenkt werden (jährliche Rate akuter Schübe: 3,2 vs. 12,5; p <0,001). Erwartungsgemäß zeigten sich bei diesen Patienten auch verminderte Spiegel von ALA und Porphobilinogen im Urin. Allerdings wurden in der Therapiegruppe im Vergleich zur Placebogruppe gehäuft Anstiege der Aminotransferasen sowie des Kreatinins beobachtet.

Auch wenn diese Ergebnisse eine große Hoffnung für Patienten mit akuter hepatischer Porphyrie darstellen, sind weitere Langzeituntersuchungen zur renalen und hepatischen Sicherheit erforderlich und geplant. Auf Grundlage der Ergebnisse der ENVISION-Studie wurde Givosiran als erstes Medikament in der Therapie der AHP in Europa und den USA zugelassen.

Die Studie wurde vom Givosiran-Hersteller Alnylam Pharmaceuticals gesponsert.

Auswirkungen von Frühgeburtlichkeit auf kardiale Funktionsparameter

Studientelegramm 127-2020-2/3 - Bis zu 10% aller Neugeborenen kommen als Frühchen (vor Vollendung der 37. SSW) zur Welt. Zwischen den 80er und frühen 90er Jahren ist die Überlebensfähigkeit auf ein Gestationsalter von 23 Wochen gesunken. Daraus folgt, dass immer mehr extrem Frühgeborene nun das Jugend- und junge Erwachsenenalter erreichen.

Eine Forschungsgruppe der University of Wisconsin-Madison erarbeitete nun die Fragestellung, welche Auswirkung eine Frühgeburtlichkeit auf kardiale Funktionsparameter haben könnte.

Hierzu wurden in einer Querschnitts-Kohortenstudie Jugendliche (n = 20) und junge Erwachsene (n = 38), die zwischen 1988 und 2004 als Frühchen zur Welt gekommen waren, und eine altersgematchte Kontrollgruppe kardialen MRT-Untersuchungen unterzogen. In den durchgeführten Untersuchungen des Herzens zeigten sich bei den frühgeborenen Probanden statistisch signifikant kleinere linke und rechte Ventrikel mit verringertem enddiastolischem und endsystolischem Volumen sowie mit reduzierter Muskelmasse im Vergleich zu den Kontrollprobanden. Auch der Schlagvolumenindex (Schlagvolumen im Verhältnis zur Körperoberfläche) als Parameter für die Herzleistung war signifikant reduziert. Bei der Ejektionsfraktion gab es dagegen keinen Gruppenunterschied.

Bei den bereits erwachsenen Frühgeborenen zeigte sich zudem in “Verformungsanalysen” (sog. Strain-Analysen) ein hyperkontraktiler rechter Ventrikel, der bei der Kohorte ehemaliger Frühchen im Jugendalter nicht nachweisbar war. Dies könnte auf im Verlauf der Jahre stattgehabten Veränderungen in der neonatalen Versorgungspraxis zurückzuführen sein (z.B. vorgeburtliche Cortisontherapie, Dauer der invasiven Beatmung). Oder es könnte sich um das Korrelat einer mit dem Alter zunehmenden Verschlechterung einer Frühgeburt-assoziierten Kardiomyopathie handeln.

Ob diese morphologischen Unterschiede einen Rückschluss auf das Risiko einer späteren kardialen Dysfunktion zulassen, muss in zukünftigen Studien untersucht werden.

  • Titel der Studie: Association Between Preterm Birth and Arrested Cardiac Growth in Adolescents and Young Adults [119]
  • Autoren: Goss et al.
  • Journal: JAMA Cardiology
  • AMBOSS-Inhalte: Frühgeburt l Reifezeichen l Herzmechanik

Fokus COVID-19: Anzahl asymptomatischer SARS-CoV-2-Infektionen in Mitteleuropa

Studientelegramm 127-2020-3/3 - Wie viele Menschen waren in den letzten Wochen gegenüber SARS-CoV-2 exponiert, ohne dass sie Symptome entwickelten oder ein positiver Rachenabstrich entnommen wurde? Diese zentrale Frage der COVID-19-Pandemie wird kontrovers diskutiert, insb. auch aufgrund der epidemiologischen Daten von Streeck et al. [120], die eine zumindest regional sehr hohe Anzahl asymptomatischer Personen mit positivem Antikörpertest nachwiesen.

Diesbezüglich erscheint ein Blick in das benachbarte Ausland lohnenswert: Im Kanton Genf wurde auf Grundlage der etablierten epidemiologischen Bus-Santé-Studie (jährliche Gesundheitsuntersuchung einer repräsentativen Stichprobe der Bevölkerung) die SEROCoV-POP-Studie initiiert. Über insg. 12 Wochen wurden bei repräsentativ ausgewählten Bewohnern und ihren Haushaltsmitgliedern (n = 2.766) wöchentlich anti-SARS-CoV-2-IgG-Antikörper mit einem kommerziell verfügbaren ELISA bestimmt, und mit der Anzahl der bekannten COVID-19-Infektionen verglichen. Während in der Karwoche die Seroprävalenz nur 4,8% betrug, stieg sie in der Woche nach Ostern bereits auf 8,5% und bspw. in der fünften Woche im Mai auf 10,8% an. Kinder zwischen 5–9 Jahren und Menschen >65 Jahren hatten seltener Antikörper als Erwachsene zwischen 20–49 Jahren.

Es wurde geschätzt, dass die Anzahl der Menschen mit Serokonversion in der Allgemeinbevölkerung etwa 12-fach höher ist, als die bisher bekannte Anzahl der Menschen mit bestätigter COVID-19-Infektion. Dennoch zeigen die Zahlen unter der Annahme, dass ein positiver Antikörpertest einem Kontakt mit SARS-CoV-2 und anschließender Immunität gleichgesetzt wird, dass der Großteil der Bevölkerung noch keine Immunität besitzt. Auf der anderen Seite zeigen die Daten aber auch, dass tatsächlich sehr viele Menschen trotz Kontakt zu SARS-CoV-2 nicht relevant erkranken. Die Letalität von COVID-19-Infektionen könnte daher weiterhin überschätzt werden.

Ausgabe 126 - 13. Juni 2020toggle arrow icon

Doing the work – Diskriminierungskritisch handeln im medizinischen Alltag

Studientelegramm 126-2020-1/3 - Viele Menschen fragen sich zur Zeit, wo Rassismus in ihrem Alltag stattfindet und wie sie selbst einen Beitrag zu seiner Bekämpfung leisten können. Hierzu möchten wir einen Artikel vorstellen, der rassistische Diskriminierung im Gesundheitswesen in den Fokus nimmt und eine Antwort auf diese Frage zu geben versucht.

Die Take-Home-Message: In der Medizin zeigt sich Rassismus in vielen Formen. Sich die eigenen Privilegien vor Augen zu führen, ist ein essenzieller Schritt, um die Diskriminierung anderer zu erkennen und sich für betroffene Personen einsetzen zu können – sei es in der Uni, im ärztlichen Alltag oder im Privatleben.

  • Titel der Studie: White Privilege in a White Coat: How Racism Shaped my Medical Education [122]
  • Autoren: Romano
  • Journal: Annals of Family Medicine

Notfalltherapie bei hyponatriämischer Enzephalopathie

Studientelegramm 126-2020-2/3 - Die hyponatriämische Enzephalopathie ist eine Erkrankung mit hoher Letalität. Die unspezifische Symptomatik, die häufig nicht mit dem Schweregrad der Hyponatriämie korreliert, erschwert jedoch die Diagnosestellung. Die leitliniengerechte Notfalltherapie besteht in der Bolusgabe hypertoner 3%iger NaCl-Lösung.

Eine US-amerikanische Arbeitsgruppe, die sich seit 30 Jahren mit akuter und chronischer Hyponatriämie bei Kindern und Erwachsenen beschäftigt, zeigt im vorliegenden Review anhand von zwei Fallbeispielen, welche fatalen Folgen das Unterlassen der Bolusgabe haben kann. Als häufigste Begründungen für die fehlende Verabreichung einer hypertonen Kochsalzlösung wurden die Angst vor einer osmotischen Myelinolyse und das Fehlen eines zentralvenösen Zugangs genannt.

Die osmotische Myelinolyse infolge einer Überkorrektur einer schweren Hyponatriämie stellt eine ernstzunehmende, jedoch sehr seltene Komplikation dar. In einer Arbeit mit 1.490 Patienten (Serumnatrium von <120 mmol/L) betrug die Inzidenz einer Myelinolyse 0,5%. Nahezu alle Patienten mit Myelinolyse hatten zudem weitere Risikofaktoren wie chronischen Alkoholabusus, Hypokaliämie, Einnahme von Thiaziddiuretika, Hypophosphatämie, Hypoxämie und Mangelernährung.

Die Annahme, dass eine 3%ige NaCl-Infusion bei periphervenöser Gabe eine Phlebitis und Nekrose verursacht, beruht auf Untersuchungen, bei denen hypertone parenterale Nahrung über Tage bis Wochen verabreicht wurde. Eine Bolusgabe von 3%iger NaCl-Lösung über einen peripheren Venenzugang war in Studien jedoch nicht mit ernsthaften Komplikationen assoziiert.

Fazit: Konsistent mit den European Clinical Practice Guidelines [123] wird bei hyponatriämischer Enzephalopathie ein initialer Bolus von 100–150 mL 3%iger NaCl-Infusion empfohlen. Die Gabe kann wiederholt werden, mit dem Ziel einer Natriumerhöhung von 5–6 mmol/L in den ersten 2 h. Der Natriumanstieg sollte 15–20 mmol/L in den ersten 48 h nicht übersteigen. Hypertone Kochsalzlösung kann auch außerhalb von Intensivstationen gefahrlos über einen periphervenösen Zugang appliziert werden.

Non, je ne regrette rien – Information und Aufklärung verbessert die Zufriedenheit von Dialysepatienten

Studientelegramm 126-2020-3/3 - Die Entwicklung von Nierenersatzverfahren in der Mitte des letzten Jahrhunderts verbesserte Lebensqualität und -erwartung tausender Patienten mit chronischer Nierenerkrankung. Dass eine chronische Dialysetherapie jedoch auch mit Belastungen für Körper und Psyche einhergeht, ist seit Jahren bekannt.

Inwiefern beeinflussbare Faktoren für die Zufriedenheit von Dialysepatienten eine Rolle spielen, untersuchte nun eine amerikanische Gruppe um Saeed. Insg. 397 chronische Dialysepatienten beantworteten einen Katalog mit 41 Fragen. Die Eingangsfrage lautete: „Bereuen Sie die Entscheidung, eine Nierenersatztherapie begonnen zu haben?“ Über ein Fünftel (21%) der Befragten bejahten die Frage. Eine Korrelation mit demografischen Faktoren zeigte sich nicht. In dieser Gruppe fanden sich jedoch signifikant mehr Patienten, die die Dialysetherapie gestartet haben, um den Arzt oder Familienangehörige zufrieden zu stellen (OR 2,34; 95% KI, 1,27–4,31; p <0,001). Patienten, die mit ihrem Arzt über ihre Lebenserwartung gesprochen haben oder eine Patientenverfügung hatten, waren signifikant weniger in der Gruppe vertreten (OR 0,42; 95% KI, 0,18–0,98; p = 0,03 bzw. OR 0,48; 95% KI, 0,25–0,95; p = 0,03). Informierte und selbstbestimmte Patienten sind somit insg. zufriedener mit der Entscheidung zur Dialysetherapie.

Neben dem wachsenden Dokumentationsaufwand bleibt im stationären Alltag bedauerlicherweise immer weniger Zeit für ausführliche, ggf. auch wiederholte Aufklärungs- und Informationsgespräche. Gerade bei Entscheidungen mit so weitreichenden Folgen wie der Einleitung einer chronischen Dialysetherapie ist eine ausführliche und unvoreingenommene Beratung über Vor- und Nachteile nicht nur aus ethischen Gründen, sondern auch zur Garantie der Patientenzufriedenheit unabdingbar. Dabei sollten auch unangenehme Aussagen über die voraussichtliche Lebenserwartung nicht vorenthalten werden.

Auch wenn das Studiendesign keine kausalen Schlüsse zulässt, unterstreichen diese Ergebnisse erneut die Bedeutung des Shared Decision-making.

Ausgabe 125 - 06. Juni 2020toggle arrow icon

Neue Leitlinien zur Glomerulonephritis

Studientelegramm 125-2020-1/3 - Die Therapie der Glomerulonephritiden (GN) beruht im klinischen Alltag auf einer überschaubaren Datenlage und begrenzter Evidenz. Daher ist seit der letzten Revision der GN-Leitlinien durch die KDIGO (Kidney Disease: Improving Global Outcome) fast ein Jahrzehnt verstrichen.

Die neuen Leitlinien sind derzeit in einem öffentlichen Review-Verfahren einsehbar. Interessierte können in den nächsten Wochen noch Änderungsvorschläge vorbringen, wobei gravierende Änderungen nicht zu erwarten sind. Eine Darstellung der einzelnen Änderungen würde das Format unseres Studientelegramms sprengen. Herausstellen möchten wir hier lediglich, dass in den aktuellen Leitlinien Aldosteronantagonisten erstmals auch als Alternative bei Unverträglichkeit von ACE-Hemmern (oder AT1-Rezeptorblockern) zur Senkung des Blutdrucks und einer Proteinurie in Betracht gezogen werden.

Verlängerte Remissionserhaltung mit Rituximab bei ANCA-assoziierter Vaskulitis

Studientelegramm 125-2020-2/3 - Einer der wesentlichen Fortschritte in der klinischen Nephrologie der letzten zwei Jahrzehnte war der Nachweis, dass Rituximab in der Remissionsinduktion und -erhaltung von systemischen ANCA-assoziierten Vaskulitiden (AAV) gegenüber traditionellen Therapien mit Cyclophosphamid (Induktionstherapie) und Azathioprin (Erhaltungstherapie) mind. gleichwertig ist. Die optimale Dauer der remissionserhaltenden Therapie bei ANCA-assoziierten Vaskulitiden blieb dabei zunächst unklar.

In der MAINRITSAN 3-Studie wurden nun Patienten, die im Rahmen einer Vorgängerstudie bereits eine erfolgreiche 18-monatige Remission erreicht hatten, auf eine Fortführung (Gabe alle 6 Monate über einen Zeitraum von weiteren 18 Monaten) oder Beendigung von Rituximab randomisiert. Primärer Endpunkt war das Neu- oder Wiederauftreten von Symptomen oder eine Krankheitsverschlechterung. Das Ergebnis war recht eindeutig: Von 97 randomisierten Patienten erhielten 50 Rituximab und 47 Placebo; das rezidivfreie Überleben betrug nach 28 Monaten 96% (95% KI, 91%–100%) bzw. 74% (95% KI, 63%–88%). Schwere Nebenwirkungen traten unter Rituximab bei 12 (24%) und unter Placebo bei 14 Patienten (30%) auf, wobei es in keiner der beiden Gruppen zu Todesfällen kam.

Somit scheint die erweiterte remissionserhaltende Rituximab-Therapie aufgrund einer geringeren Rezidivrate überlegen zu sein.

Fehler in der Matrix – ARD-Reportage zwischen den Frontlinien der Lipidsenkung

Studientelegramm 125-2020-3/3 - Während die Relevanz von Blutdrucksenkung und Nikotinkarenz zur Verhinderung atherosklerotischer kardiovaskulärer Ereignisse sehr breite Akzeptanz findet, löst die Bedeutung der LDL-Cholesterinsenkung immer wieder hitzige Diskussionen aus, die insb. auch in Radio und Fernsehen geführt werden und zu massiver Verunsicherung und Therapieabbrüchen bei Patienten führen können.

Aktuelles Beispiel ist ein Beitrag in der ARD, in dem eine Übertherapie mit cholesterinsenkenden Medikamenten thematisiert wird. Insb. die “2019 Guidelines on Dyslipidaemias” der European Society of Cardiology (ESC) werden dabei wegen ihrer sehr rigoros heruntergesetzten LDL-Zielwerte in den Mittelpunkt der Kritik gerückt. Es wird nahegelegt, dass die Empfehlungen der ESC-Leitlinie entscheidend durch Interessen der Pharmakonzerne und deren Einflussnahme auf die Autoren geleitet wurden. Die ESC steht hier seit längerer Zeit in der Kritik (siehe: Leitlinienwatch-Beitrag). Ebenso kontrovers wird seit Jahren die Strategie einer festen Statindosis (“fire and forget”) vs. einer Zielwertstrategie (“treat to target”) diskutiert.

Unseres Erachtens nach ist der Sachverhalt jedoch, trotz diskussionswürdiger kritischer Aspekte in der ESC-Leitlinie, nicht ganz so einfach wie im Beitrag der ARD dargestellt. Es wurde eine deutliche Zunahme von Verordnungen mit cholesterinsenkenden Medikamenten in den letzten Jahrzehnten demonstriert und kritisiert. Zu einem ausgewogenen Gesamtbild hätte es aber auch gehört, die erfolgreichen Studien mit harten Endpunkten zu den Effekten einer Primärprävention mit anzuführen und aufzuzeigen, dass die Zunahme der Rezeptierung auch außerhalb klinischer Studien epidemiologisch in einer massiven Reduktion kardiovaskulärer Ereignisse mündete.

Daher möchten wir als Wochenendlektüre eine nicht mehr taufrische, aber lesenswerte Analyse der WOSCOP-Studie empfehlen, in der ein langanhaltender (“legacy”) Effekt einer 5-jährigen Statin-Therapie in der kardiovaskulären Primärprävention auf die Mortalität aufgezeigt werden konnte. Für die Statin-Therapie wurde in einer weiteren Studie von Kohli-Lynch et al. aus 2019 eine Kosteneffektivität vorgerechnet.

Diese ökonomischen Betrachtungen zu Statinen gelten jedoch nicht für neuartige Lipidsenker aus der Gruppe der PCSK9-Hemmer. Bei Hochrisikopatienten können die von der ESC empfohlenen Zielwerte häufig nur durch eine Kombinationstherapie unter Einschluss dieser sehr teuren Medikamente erreicht werden. Aufgrund der hohen Anzahl entsprechender Patienten sind deutliche Kostensteigerungen im Gesundheitssystem die Folge, Analysen zur Kosteneffektivität werden und müssen folgen. Aus der praktischen Anwendungserfahrung wissen wir aber durchaus, dass Zielwerte um 40-80 mg/dL auch mit einer Kombination aus höherpotenten Statinen (Atorvastatin/Rosuvastatin) und Ezetimib erreicht werden können.

Daher plädieren wir für einen offenen wissenschaftlichen Diskurs mit einer allseits ehrlichen und respektvollen Streitkultur im Sinne des Patientenwohls. Einseitige Darstellungen verhindern eine differenzierte Wahrnehmung und Debatte, die wir jedoch im Studientelegramm und in AMBOSS unterstützen wollen.

Mai 2020toggle arrow icon

Ausgabe 124 - 30. Mai 2020toggle arrow icon

Primum non nocere – Antikoagulation bei Vorhofflimmern und Dialyse?

Studientelegramm 124-2020-1/3 - Wir haben in der Vergangenheit wiederholt die Indikation zur Antikoagulation bei Patienten mit nicht-valvulärem Vorhofflimmern und erhöhtem Thromboembolie-Risiko sowie zusätzlich bestehender chronischer Nierenerkrankung diskutiert. Zusammenfassend besteht weitgehender Konsens, dass bei mäßig bis mittelgradiger Nierenfunktionseinschränkung eine Antikoagulation bevorzugt mit DOAK statt Vitamin-K-Antagonisten (VKA) erfolgen sollte.
Eine Sonderstellung nehmen Dialysepatienten ein. Auch hier erschienen DOAK (insb. Apixaban, für das die meiste Erfahrung vorliegt) aufgrund des geringeren Risikos für schwere Blutungen gegenüber VKA überlegen. Allerdings weist eine aktuelle Kohortenanalyse aus den USA basierend auf Daten des US Renal Data System auf eine auch unter Apixaban sehr hohe Blutungsgefahr hin. Nachdem 521 Patienten unter Apixaban mit 1.561 Patienten ohne Antikoagulation gematcht wurden, zeigte sich ein signifikant höheres Risiko für intrazerebrale oder tödliche Blutungen in der Apixaban-Gruppe (HR 2,74; 95% KI, 1,37–5,47; p = 0,004).
Beachtet werden muss, dass in den USA bei Dialysepatienten häufig 2 × 5 mg Apixaban täglich verordnet wird. In der kleinen Subgruppe von Patienten mit der in Deutschland üblicheren Dosis von 2 × 2,5 mg zeigte sich diese massive Zunahme der Blutungsgefahr nicht. Das retrospektive Studiendesign und die fehlende Information über den Einsatz von ASS stellen weitere Limitationen der Studie dar.

Zusammenfassend bleiben DOAK zwar sicherer als VKA, jedoch ist deren Einsatz bei Dialysepatienten fraglich, da das Risiko den Nutzen zu übersteigen scheint.

Nomenklatur in der Nephrologie

Studientelegramm 124-2020-2/3 - Wir hatten im Studientelegramm 66-2019-3/3 die Nomenklatur-Konsensuskonferenz der KDIGO (“Kidney Disease: Improving Global Outcomes”) angekündigt, die in der Nephrologie globale Diagnostik- und Therapieleitlinien erstellt. Inzwischen wurden die zentralen Ergebnisse publiziert.

Für den angloamerikanischen Sprachgebrauch wird bei der Definition von Krankheitsentitäten und -stadien der weitgehende Ersatz von “renal” durch “kidney” empfohlen, um das Verständnis außerhalb von Fachkreisen zu verbessern. So sollen die englischsprachigen Äquivalente der chronischen Nierenerkrankung und der akuten Nierenschädigung weiterhin “chronic kidney disease” bzw. “acute kidney injury” lauten.

Für Nephrologen und Nicht-Nephrologen gleichermaßen bedeutsam ist der Vorschlag, die Begriffe Mikro- und Makroalbuminurie komplett zu verlassen und stattdessen die Albuminurie in die Kategorien A 1, A 2 und A 3 einzuteilen (Albuminurie <30, 30–300 und >300 mg/d). Bei einer Albuminurie >2.200 mg/d liegt eine Proteinurie “im nephrotischen Bereich” vor (entweder mit oder ohne eigentliches nephrotisches Syndrom, das wiederum für seine Definition eine Hypoalbuminämie meist kombiniert mit Ödemen und Hyperlipidämie erfordert).

Außerdem soll der veraltete und unpräzise Begriff “end-stage” verlassen werden, der einen bevorstehenden Tod impliziert. Anstelle dessen sollte der patientenfreundlichere Begriff “failure” verwendet werden und der Zustand angemessen anhand der Symptome und ihrer Behandlung beschrieben werden.

SGLT2-Inhibitoren: Blutzuckerunabhängige Nephroprotektion?

Studientelegramm 124-2020-3/3 - Im Studientelegramm haben wir wiederholt über die nephroprotektiven Effekte von SGLT2-Inhibitoren berichtet, die sich sowohl in kardiovaskulären Sicherheitsstudien (EMPA-REG OUTCOME, CANVAS, DECLARE-TIMI 58) als auch spezifischen Studien zu chronischer Nierenerkrankung (CKD) (DAPA-CKD, CREDENCE) zeigten.

Innerhalb der CANVAS-Studie wurden nun mögliche Mediatoren des nephroprotektiven Effekts von Canagliflozin untersucht. Interessanterweise war das Ausmaß der Blutzuckersenkung kein Mediator der Nephroprotektion, wohl aber das Ausmaß der Reduktion u.a. des systolischen Blutdrucks, des Hämatokrits und der Albumin/Kreatinin-Ratio im Urin.

Auch wenn diskutiert wird, ob nur bei schlecht eingestelltem Diabetes mellitus Typ 2 ein SGLT2-Inhibitor initiiert werden sollte, lassen diese wie auch vorherige Subanalysen vermuten, dass der Benefit der SGLT2-Inhibitoren unabhängig von der Blutzuckereinstellung ist und auch CKD-Patienten mit einem niedrigem HbA1c vom Einsatz dieser Medikamente profitieren könnten.

Ausgabe 123 - 23. Mai 2020toggle arrow icon

Fokus COVID-19: Publish or perish

Studientelegramm 123-2020-1/3 - Wir hatten bereits im Studientelegramm 116-2020-1/3 auf den hohen Publikationsdruck von Artikeln zu COVID-19 und die daraus entstehende Gefahr von Qualitätseinbußen hingewiesen. Während in der Praxis zumindest ein Ende des Fokus auf COVID-19 absehbar erscheint, konzentrieren sich viele Journals weiterhin sehr stark auf das Thema. So bleibt die Gefahr voreiliger wissenschaftlicher Publikationen auch in führenden wissenschaftlichen Zeitschriften bestehen. Zudem versuchen momentan viele Fachdisziplinen außerhalb von Intensivmedizin, Mikrobiologie und Pulmonologie ihre Bedeutung in der COVID-19-Pandemie zu unterstreichen.

In diesem Kontext wurden in den letzten Wochen auch nephrologische Aspekte im Rahmen von COVID-19 ausgiebig diskutiert. Während ein akutes Nierenversagen allgemein eine häufige Komplikation schwerer Infektionen ist, wurden zuletzt spezifische SARS-CoV-2-induzierte renale Erkrankungen postuliert. In der führenden nephrologischen Fachzeitschrift Kidney International wurde der vermeintliche elektronenmikroskopische Nachweis von SARS-CoV-2 in Tubuluszellen von Su et al. und Kissling et al. berichtet. Zwei aktuelle Beiträge in demselben Journal weisen nun darauf hin, dass es sich bei den elektronenmikroskopischen Veränderungen um unspezifische renale Strukturen handeln könnte.

Fazit: Gerade auch bei den aktuellen klinischen Herausforderungen muss auf wissenschaftlicher Präzision beharrt werden. Geschwindigkeit darf nicht über Genauigkeit gehen.

ISH Global Hypertension Practice Guidelines

Studientelegramm 123-2020-2/3 - Neben US-amerikanischen (AHA/ACC) und europäischen (ESC/ESH) Fachgesellschaften publiziert auch die International Society of Hypertension (ISH) Leitlinien zur arteriellen Hypertonie. Thematisiert wird darin auch die Diagnostik und Therapie von Bluthochdruckerkrankungen in ressourcenärmeren Ländern.

In vielen Empfehlungen stimmen die ISH-Leitlinien mit denen der AHA/ACC und ESC/ESH überein. Die ISH folgt bei der Definition der arteriellen Hypertonie der europäischen (≥140/90 mmHg), nicht der US-amerikanischen Empfehlung (≥130/80 mmHg). Neben Lebensstilveränderungen sieht die initiale Therapie eine Zweifachkombination vor, die sich interessanterweise je nach ethnischer Zugehörigkeit unterscheidet (ACE-Hemmer oder AT1-Rezeptorblocker plus Calciumantagonist bei nicht-Schwarzen Patienten; Calciumantagonist plus entweder AT1-Rezeptorblocker oder Thiazid- bzw. Thiazid-ähnliches Diuretikum bei Schwarzen Patienten). Nachfolgend wird eine Dreifachkombination der genannten Vertreter und als letzte Stufe, nach Ausschluss einer sekundären Hypertonie, Non-Compliance und Fehlmessungen, die Vierfachkombination unter Hinzunahme von Spironolacton empfohlen.

Die Lektüre sei aufgrund der relativen Kürze der ISH-Leitlinien allen Leserinnen und Lesern des Studientelegramms ans Herz gelegt.

AHA-Empfehlungen zur antihypertensiven Therapie bei Schwangeren

Studientelegramm 123-2020-3/3 - Die American Heart Association (AHA) hat auf 20 Seiten die aktuellen Standards zur Diagnostik und Therapie kardiovaskulärer Erkrankungen bei Schwangeren dargestellt. Obgleich wenig neue evidenzbasierte Daten vorliegen, sind die Diagnostik- und Therapiealgorithmen aufgrund der klaren Struktur der Publikation sowohl für internistisch als auch für gynäkologisch tätige Ärztinnen und Ärzte sehr lesenswert.

Neben den zahlreichen kurz skizzierten kardiovaskulären Krankheitsbildern ist insb. die klare Stellungnahme zur Bluthochdrucktherapie bei Schwangeren zu beachten: Bei der oralen Therapie der nicht-schweren, aber behandlungsbedürftigen arteriellen Hypertonie werden Labetalol, Nifedipin und Methyldopa gleichrangig als Mittel der 1. Wahl empfohlen, Hydrochlorothiazid dagegen nur als Zweitlinientherapie. Eine schwere Hypertonie (Blutdruck ≥160/110 mmHg über ≥15 Minuten) sollte mit intravenösem Labetalol oder Hydralazin behandelt werden, bei fehlendem intravenösen Zugang mit schnellwirksamem oralem Nifedipin. Bei Präeklampsie mit Lungenödem wird zu Nitroglycerin i.v. geraten, zur Prävention und Therapie der Eklampsie zu intravenösem Magnesium. Eine klare Empfehlung bzgl. der zu erreichenden Zielblutdruckwerte bei Schwangeren fehlt weiterhin – hier konnten auch einzelne randomisierte Studien keine Klarheit erbringen.

Ausgabe 122 - 16. Mai 2020toggle arrow icon

FLOW: Studie zum nephroprotektiven Effekt von GLP1-Analoga gestartet

Studientelegramm 122-2020-1/3 - Der enorme nephroprotektive Effekt von SGLT2-Inhibitoren (siehe: CREDENCE- und DAPA-CKD-Studien, Studientelegramm 73-2019-3/3 und Studientelegramm 120-2020-2/3) ließ in den letzten Jahren nephrologische Effekte anderer Antidiabetika in den Hintergrund rücken. In den großen kardiovaskulären Sicherheitsstudien hatten DPP4-Inhibitoren und GLP1-Analoga keine so substanziellen nephroprotektiven Effekte wie SGLT2-Inhibitoren erzielt, obgleich Effekte auf die Albuminurie teilweise beobachtet wurden.

Daher ist die Ankündigung der FLOW-Studie sehr erfreulich: Diese wird die Effekte des GLP1-Analogons Semaglutid im Vergleich zu einem Placebo an 3.160 CKD-Patienten untersuchen. Primärer Endpunkt ist die in der Nephrologie etablierte Kombination aus Halbierung der GFR, Dialysepflichtigkeit und renalen sowie kardiovaskulären Todesfällen. Allerdings ist Geduld geboten: Ergebnisse werden erst 2024 erwartet.

Fokus COVID-19: Aktueller Expertenkonsensus zu thrombotischen bzw. thromboembolischen Erkrankungen

Studientelegramm 122-2020-2/3 - In den Medien wurden die Ergebnisse der Arbeitsgruppe von Professor Püschel aus Hamburg zum gehäuften Auftreten von thrombotischen und thromboembolischen Ereignissen bei Patienten mit schwerer COVID-19-Erkrankung in den vergangenen Wochen wiederholt intensiv diskutiert. In einem aktuellen JACC-Review wurde nun ein Konsensusdokument zur Prävention, Diagnostik und Therapie von thrombotischen und thromboembolischen Erkrankungen bei COVID-19-Patienten veröffentlicht. Dieses wurde von internationalen Experten u.a. aus der Kardiologie, Angiologie und Hämostaseologie mithilfe der Delphi-Methode verfasst (systematische, anonyme/neutrale und auf Zwischenauswertungen basierende Befragungsrunden von Experten). Das Dokument ist aktuell frei abrufbar.

Insb. interessant ist der Hinweis auf potenzielle Interaktionen zwischen Virostatika (die derzeit zur Behandlung von COVID-19 geprüft werden) und Thrombozytenaggregationshemmern bzw. oralen Antikoagulanzien. Eine umfassende Darstellung dieser potenziellen Interaktionen und Hinweise zu Dosisanpassungen finden sich in den Tabellen 3 und 4 des Dokumentes.

Stadtmaus oder Landmaus – Wer bleibt länger kardiovaskulär gesund?

Studientelegramm 122-2020-3/3 - In den letzten Jahren wurden zahlreiche Gesundheitsrisiken des Stadtlebens diskutiert – etwa Luftverschmutzung, Verkehrsdichte, psychischer und emotionaler Stress oder vermeintlich geringere körperliche Aktivität.

Vor diesem Hintergrund überrascht ein Vergleich der kardiovaskulären Sterblichkeit in urbanen und ländlichen US-amerikanischen Regionen: Anders als möglicherweise erwartet, zeigten Menschen in ländlichen US-Regionen nicht etwa eine geringere, sondern eine höhere kardiovaskuläre Mortalität. Auch im zeitlichen Verlauf über fast zwei Jahrzehnte blieb diese Diskrepanz bestehen. Die definitiven Gründe bleiben unklar, diskutiert werden jedoch demografische Veränderungen, die Konjunkturverlangsamung sowie die höhere Prävalenz kardiovaskulärer Risikofaktoren und die schlechtere Gesundheitsversorgung auf dem Land. Einschränkend muss angemerkt werden, dass die Angaben zu einzelnen Todesursachen in epidemiologischen Arbeiten vorsichtig interpretiert werden sollten. Vor einer unkritischen Übertragung der Ergebnisse auf Deutschland sollte mit Blick auf das wesentlich feinmaschigere deutsche Gesundheitssystem gewarnt werden.

Ausgabe 121 - 09. Mai 2020toggle arrow icon

Less is more – orale Eisentherapie

Studientelegramm 121-2020-1/3 - Patienten mit Eisenmangel erhalten klassischerweise täglich 1–2 Gaben oraler Eisenpräparate. In den letzten Jahren wurde wiederholt postuliert, dass jede Eisengabe einen temporären, mehrstündigen Hepcidinanstieg auslöst. Da Hepcidin die Absorption von Eisen aus Enterozyten hemmt, könnte somit die Effektivität der nächsten Eisengabe verringert sein, wenn nicht ausreichend Latenzzeit zwischen beiden Gaben eingehalten wird.

Im Jahre 2017 haben Stoffel et al. [140] aufgezeigt, dass eine orale Eisengabe bei Frauen alle 48 Stunden effektiver sein könnte als alle 24 Stunden. Oflas et al. haben nun in einer kleinen randomisierten Studie die gleiche Dosis oralen Eisens (270 mg Eisensulfat) alle 12, 24 oder 48 Stunden gegeben. Zwar stieg das Plasmaferritin unter der zweimal täglichen Gabe rascher an, jedoch traten auch deutlich häufiger Nebenwirkungen auf und der Effekt auf den Hämoglobinwert unterschied sich nur wenig. Dies unterstützt die Ergebnisse von Stoffel et al., die einen neuen Therapiestandard einer oralen Eisengabe alle 48 Stunden postulieren.

CARAVAGGIO: Apixaban in der tumorassoziierten VTE-Behandlung

Studientelegramm 121-2020-2/3 - Wir hatten im März 2020 die Veröffentlichung der CARAVAGGIO-Studie angekündigt, die nun im New England Journal of Medicine publiziert wurde. CARAVAGGIO untersuchte die Behandlung venöser Thromboembolien (VTE; tiefe Beinvenenthrombosen oder Lungenembolien) bei Patienten mit aktivem Tumorleiden. Aufgrund der älteren Studien CLOT [142] und CATCH [143] galt für diese Patienten niedermolekulares Heparin als bevorzugte Therapie gegenüber Vitamin-K-Antagonisten. Vergleichsstudien zwischen niedermolekularem Heparin und DOAK für diese Patienten lagen bisher nur für Edoxaban (Hokusai-VTE-Cancer [144]) und Rivaroxaban (SELECT-D [145]) vor. Sie zeigten, dass DOAK in der Verhinderung von Rezidiv-VTE mind. so effektiv sind wie LMWH, jedoch insb. bei gastrointestinalen Tumoren mit einem erhöhten Blutungsrisiko assoziiert sind.

Die gegenüber Hokusai-VTE-Cancer und SELECT-D deutlich größere CARAVAGGIO-Studie verglich nun Apixaban mit Dalteparin in der VTE-Behandlung von Tumorpatienten. Die Ergebnisse zeigten eine Nicht-Unterlegenheit für Apixaban hinsichtlich der Effektivität: Eine rekurrente VTE trat bei 32/576 (5,6%) der Patienten in der Apixaban- und 46/579 (7,9%) der Patienten in der Dalteparin-Gruppe auf (HR 0,63; 95% KI, 0,37–1,07; p <0,001). Hinsichtlich der Sicherheit der Medikamente wurde kein Anstieg starker Blutungen durch Apixaban beobachtet (22 Patienten (3,8%) vs. 23 Patienten (4,0%); HR 0,82; 95% KI, 0,40–1,69; p = 0,60). Die Ergebnisse von CARAVAGGIO ermöglichen die zukünftige Umstellung einer subkutanen auf eine orale und dadurch weniger belastende Therapie für Tumorpatienten.

Die Autoren von CARAVAGGIO werden u.a. von Bristol-Myers Squibb und Pfizer unterstützt. Sponsor der Studie ist die Fadoi Foundation.

Der Einfluss des elterlichen sozioökonomischen Status auf das zelluläre Altern von Neugeborenen

Studientelegramm 121-2020-3/3 - Bekanntermaßen ist ein niedriger sozioökonomischer Status mit gesundheitlichen Risikofaktoren und sogar auch einer bis zu zwei Jahre reduzierten Lebenserwartung assoziiert. Teilweise lässt sich dies mit Unterschieden im Gesundheitsverhalten erklären. Bisher unklar ist jedoch, welchen Einfluss erbliche Faktoren bereits ab der Geburt auf die Lebenserwartung haben. Ein Marker für biologisches Altern stellt die Telomerlänge dar, die sich mit jeder Zellteilung verkürzt und dadurch einen Hinweis auf die natürliche Lebenserwartung liefern kann.

In der vorliegenden Studie wurde nun getestet, ob bereits der sozioökonomische Status der Eltern Einfluss auf die Telomerlänge des Neugeborenen haben kann. Hierfür wurde bei 1.026 Neugeborenen zwischen 2010 und 2017 die Telomerlänge in Nabelschnurblut und Plazentagewebe gemessen. Zur Beurteilung des sozioökonomischen Status der Eltern wurden das Beschäftigungsniveau der Mutter, das Ausbildungsniveau beider Eltern sowie das Einkommen in der Nachbarschaft erfasst und hieraus eine integrative Variable gebildet.

Es zeigte sich ein deutlicher geschlechtsspezifischer Unterschied: Bei neugeborenen Jungen (n = 517) war ein Anstieg des sozioökonomischen Status mit einer Erhöhung der Telomerlänge assoziiert (2,1% im Nabelschnurblut: 95% KI, 0,9–3,4%; p <0,001; 1,8% im Plazentagewebe: 95% KI, 0,3–3,3%; p = 0,02). Bei den neugeborenen Mädchen (n = 509) zeigte sich hingegen kein signifikanter Zusammenhang (0,5% Anstieg im Nabelschnurblut: 95% KI, -0,9–1,8%; p = 0,50; 0,4% im Plazentagewebe: 95% KI, -1,2–2,0%; p = 0,63). Insg. waren die Telomere bei den Mädchen im Vergleich zu den Jungen um 5,2% im Nabelschnurblut (95% KI, 3,1–7,2 %; p <0,001) bzw. 5,1% im Plazentagewebe (95% KI, 2,6–7,6%; p <0,001) länger.

Basierend auf der Annahme, dass die Telomerlänge bei Geburt die Telomerlänge im späteren Leben beeinflusst, schlussfolgern die Autoren, dass sich bei Jungen sozioökonomische Faktoren bereits pränatal auf das zelluläre Altern und somit die Lebenserwartung auswirken können. Als mögliche Ursache wurde u.a. die stressbedingt vermehrte Ausschüttung reaktiver Sauerstoffspezies diskutiert, auf die verschiedene Bausteine der Telomere sensibel reagieren können.

Die Studie wurde durch Fördermittel aus dem europäischen Programm „Ideas“ sowie dem Flämischen Wissenschaftsfond unterstützt.

April 2020toggle arrow icon

Ausgabe 120 - 25. April 2020toggle arrow icon

Fokus COVID-19: Fortsetzung der Therapie mit RAAS-Inhibitoren

Studientelegramm 120-2020-1/3 – Die Bedeutung von ACE-Hemmern und AT1-Rezeptorblockern (RAAS-Inhibitoren) in der Pathogenese von COVID-19 wird kontrovers diskutiert. Beide Substanzen beeinflussen die Expression des Angiotensin-konvertierenden Enzyms 2 (ACE2). Ob ACE2 allerdings protektiv oder schädigend wirkt, ist bislang unklar. Fachgesellschaften raten daher, die Therapie bei Patienten mit Indikation zum Einsatz von RAAS-Inhibitoren fortzusetzen (siehe auch: Studientelegramm 117-2020-3/3).

Eine nun in Circulation Research publizierte, retrospektive Kohortenstudie aus China unterstreicht erneut diesen Ansatz. Bei 1.128 Patienten mit arterieller Hypertonie und COVID-19, von denen 188 Patienten RAAS-Inhibitoren einnahmen, erwies sich die Fortführung der RAAS-Inhibitoren nicht nur als nicht gefährlich, sondern sogar eher als protektiv in Bezug auf die Gesamtmortalität. Aufgrund des derzeitigen Publikationsdrucks finden viele Arbeiten trotz deutlicher Limitationen Eingang in renommierte Fachzeitschriften. Auch die Ergebnisse dieser Studie müssen aufgrund der lediglich retrospektiven Untersuchungen natürlich sehr vorsichtig interpretiert werden. Wir halten dennoch eine Kenntnisnahme der Ergebnisse für relevant, um erneut vor dem Absetzen von RAAS-Inhibitoren zu warnen.

Randomisierte Studien zum Einsatz von RAAS-Inhibitoren sind bereits initiiert (NCT04312009 [148], NCT04311177 [149]).

DAPA-CKD – Dapagliflozin auch bei Nicht-Diabetikern nephroprotektiv

Studientelegramm 120-2020-2/3 – Die kardiovaskulären Sicherheitsstudien zu SGLT2-Inhibitoren (EMPA-REG OUTCOME, DECLARE-TIMI 58 und CANVAS) zeigten einen nephroprotektiven Benefit (siehe: Studientelegramm 61-2019-3/3 und Studientelegramm 101-2019-1/3). Dieser wurde in der CREDENCE-Studie (siehe auch: Studientelegramm 73-2019-3/3), der ersten spezifischen Studie zu Patienten mit diabetischer Nephropathie und Albuminurie, eindrücklich bestätigt: Canagliflozin ist das erste Medikament seit mehr als einem Vierteljahrhundert mit einem scheinbar ähnlich nephroprotektiven Effekt wie der ACE-Hemmer Captopril (siehe auch: Studie der Collaborative Study Group [151]).

Inzwischen wurde diskutiert, ob der nephroprotektive Effekt von SGLT2-Inhibitoren auch bei Nicht-Diabetikern auftreten könnte – ähnlich wie sich der kardioprotektive Effekt von SGLT2-Inhibitoren auch bei nicht-diabetischen Herzinsuffizienzpatienten in DAPA-HF zeigte (siehe folgender Artikel). Daher wurden zur Untersuchung von Dapagliflozin und Empagliflozin für die Studien DAPA-CKD [90] und EMPA-Kidney [63] auch nicht-diabetische Patienten rekrutiert.

Nun wurde die Studie DAPA-CKD (Dapagliflozin And Prevention of Adverse outcomes in Chronic Kidney Disease) aufgrund des überwältigenden Benefits von Dapagliflozin vorzeitig abgebrochen. Die detaillierten Studienergebnisse werden voraussichtlich im Jahresverlauf auf einem der größeren medizinischen Kongresse präsentiert. Es ist zu hoffen, dass die momentan noch sehr restriktive Zulassung der SGLT2-Inhibitoren rasch an die Studienevidenz angepasst wird.

Die DAPA-CKD-Studie wurde von AstraZeneca, dem Hersteller von Forxiga® (Dapagliflozin), gesponsert.

DAPA-HF: Dapagliflozin bei Diabetikern und Nicht-Diabetikern ähnlich kardioprotektiv

Studientelegramm 120-2020-3/3 – Ähnlich wie die kardiovaskulären Sicherheitsstudien für SGLT2-Inhibitoren einen nephroprotektiven Effekt andeuteten, wiesen sie auch auf eine Reduktion von stationären Krankenhausaufnahmen wegen kardialer Dekompensation hin. Allerdings waren solche Dekompensationen nicht alleiniger Studienendpunkt der kardiovaskulären Sicherheitsstudien.

Um den Effekt von SGLT2-Inhibitoren zur Verbesserung einer Herzinsuffizienz näher zu ergründen, wurden daher neue Studien konzipiert. Diese untersuchten Patienten mit Herzinsuffizienz und reduzierter Ejektionsfraktion (HFrEF), wobei als primärer kombinierter Endpunkt die Rate kardialer Dekompensationen und kardiovaskulärer Todesfälle bei Einnahme von SGLT2-Inhibitoren definiert wurde. Als erste Studie wurde im Vorjahr DAPA-HF publiziert (siehe: Studientelegramm 92-2019-3/3).

Nun legten Petrie et al. ausführliche Analysen der DAPA-HF-Studie vor, die zusammenfassend zeigen, dass Nicht-Diabetiker von einer Therapie mit SGLT2-Inhibitoren hinsichtlich des primären Endpunkts in gleichem Maße profitieren wie Diabetiker (HR 0,73 für Nicht-Diabetiker vs. 0,75 für Diabetiker). Interessanterweise zeigt sich auch der nephroprotektive Effekt bei Nicht-Diabetikern und Diabetikern gleichermaßen, was inzwischen auch durch die DAPA-CKD-Studie bestätigt wurde (siehe vorheriger Artikel).

Die DAPA-HF-Studie wurde von AstraZeneca, dem Hersteller von Forxiga® (Dapagliflozin), gesponsert.

Ausgabe 119 - 18. April 2020toggle arrow icon

BELIEVE: Neues Orphan-Arzneimittel zur Anämiebehandlung bei β-Thalassaemia major

Studientelegramm 119-2020-1/3 – Die β-Thalassaemia major ist eine autosomal-rezessiv vererbte Erkrankung, bei der es durch einen Gendefekt zu einer reduzierten Synthese der β-Globinketten kommt. Kompensatorisch kommt es zu einer gesteigerten Bildung der übrigen Globine, was zu einer Ausreifungsstörung der Erythrozyten führt. Eine Ursache hierfür ist die Überexpression von Proteinen der TGF-β-Superfamilie, die hemmend auf die späte Phase der Erythropoese wirken. Die Folge ist eine chronische, häufig transfusionsbedürftige Anämie. Da eine kurative Stammzelltherapie für viele Patienten nicht infrage kommt (siehe: Studientelegramm 24-2018-1/3), erfolgt häufig eine symptomatische Therapie mit regelmäßigen Bluttransfusionen in Verbindung mit einer Chelat-Therapie zur Vermeidung einer sekundären Eisenüberladung.

Das NEJM veröffentlichte nun das Ergebnis der Zulassungsstudie BELIEVE zur Wirksamkeit und Sicherheit von Luspatercept. Der Wirkstoff bindet und inaktiviert Proteine der TGF-β-Familie. Eingeschlossen wurden insg. 336 Patienten mit transfusionsabhängiger β-Thalassämie, die im Verhältnis 2:1 in eine Interventions- und Placebogruppe randomisiert wurden. Luspatercept bzw. das Placebo wurden, nach einer Run-In-Phase von 12 Wochen, alle 3 Wochen subkutan in gewichtsadaptierter Dosis verabreicht. Der kombinierte primäre Endpunkt bestand aus einer Reduktion der notwendigen Transfusionen um mind. 33% und einer Einsparung von mind. 2 Erythrozytenkonzentraten 13–24 Wochen nach Therapiebeginn. Eine Reduktion der Eisenbelastung, gemessen anhand der Serumferritinkonzentration, sowie der Transfusionen in den Wochen 24–48 bildeten sekundäre Endpunkte.

Insg. 21,4% der Patienten in der Interventions- und 4,5% der Patienten in der Placebogruppe erreichten den primären Endpunkt (p <0,001). 40,2% der Interventionsgruppe erreichten sogar eine 50%ige Reduktion der Transfusionshäufigkeit (hingegen nur 6,3% in der Placebogruppe). Die Interventionsgruppe zeigte zudem eine signifikante Reduktion der Serumferritinkonzentration nach 48 Wochen, wobei die Eisenkonzentration der Leber unverändert blieb.

Nicht unerwähnt sollten die recht häufigen signifikanten Nebenwirkungen bleiben. Diese reichten von Knochenschmerzen (19,7% Interventionsgruppe vs. 8,3% Placebogruppe), Hypertonie (8,1% vs. 2,8%) und Hyperurikämie (7,2% vs. 0%) bis zu vermehrten thromboembolischen Ereignissen (3,6% vs. 0,9%). Das Ergebnis der Studie führte bereits Ende letzten Jahres zur Zulassung des Medikaments durch die US-amerikanische Food and Drug Administration (FDA), eine Zulassung für den europäischen Markt wird noch in diesem Jahr erwartet.

PRONOMOS: DOAK als generelle postoperative Thromboseprophylaxe?

Studientelegramm 119-2020-2/3 – Vitamin-K-unabhängige, direkte orale Antikoagulantien (DOAK) sind bereits in der postoperativen Thromboseprophylaxe des Hüft- und Kniegelenkersatzes etabliert und zugelassen.

In der randomisiert-kontrollierten PRONOMOS-Studie wurde nun die postoperative Thromboseprophylaxe bei 3.604 Patienten mit kleineren orthopädisch- bzw. unfallchirurgischen Eingriffen untersucht (z.B. Operation der Kniegelenksbänder, Achillessehne oder von Unterschenkelfrakturen oder auch komplizierte Arthroskopien). Die Patienten erhielten entweder eine Tablette mit einer niedrigen Dosis Rivaroxaban (10 mg) und subkutan ein Placebo oder subkutan 40 mg Enoxaparin und ein orales Placebo. Die Therapie sollte jeweils für die Dauer der Immobilisierung fortgeführt werden. Dies entsprach 2–4 Wochen bei ca. 60% und 1–2 Monate bei 37,5% der Patienten. Die mittlere Nachbeobachtungsdauer betrug 59 Tage. Der primäre kombinierte Endpunkt (tiefe Beinvenenthrombose, Lungenembolie oder thromboemboliebedingter Tod) trat bei 0,2% der Patienten in der Rivaroxaban-Gruppe und 1,1% der Patienten in der Enoxaparin-Gruppe auf. Somit wurde nicht nur die Nicht-Unterlegenheit (p <0,001), sondern auch die Überlegenheit (p = 0,01) einer Rivaroxaban-Therapie gezeigt. Blutungskomplikationen (schwere oder klinisch relevante nicht-schwere Blutungen) waren in beiden Gruppen vergleichbar (1,1% in der Rivaroxaban- bzw. 1% in der Enoxaparin-Gruppe).

Mit der PRONOMOS-Studie gibt es nun erste Evidenz dafür, dass die in der Hochrisikosituation (Hüft- bzw. Knie-TEP) zur Thromboseprophylaxe verwendeten DOAK – wie auch erwartet – ebenfalls im Rahmen kleinerer Eingriffe effektiv verwendet werden können. Spätestens dann, wenn Generika für direkte orale Antikoagulantien verfügbar werden, ist mit einer breiteren Anwendung zu rechnen.

Optimaler Endoskopie-Zeitpunkt bei oberer GI-Blutung

Studientelegramm 119-2020-3/3 – Eine obere gastrointestinale Blutung (OGIB) ist eine der häufigsten Notfallsituationen. Dabei stellt sich immer wieder die Frage nach dem optimalen Zeitpunkt für eine Endoskopie. In der von der International Consensus Group herausgegebenen Leitlinie [156] wird eine Endoskopie bei nicht-variköser OGIB grundsätzlich innerhalb von 24 Stunden nach Vorstellung empfohlen. Die DGVS-Leitlinie empfiehlt eine Endoskopie binnen 24 Stunden nur, sofern eine Hochrisikosituation vorliegt, bspw. eine bekannte gastroduodenale Ulkuskrankheit (siehe auch: Kommentar zu DGVS-GI-Blutung Empfehlung 7).

In einer aktuellen Studie wurde nun untersucht, ob Patienten von einer frühzeitigen Endoskopie in Bezug auf die Gesamtsterblichkeit innerhalb von 30 Tagen profitieren. Insg. wurden 516 Patienten mit einem Glasgow-Blatchford-Score ≥12 Punkten in zwei Gruppen randomisiert. Die eine Gruppe wurde innerhalb von 6 Stunden, die zweite Gruppe 6–24 Stunden nach Vorstellung endoskopiert.

Die 30-Tage-Mortalität in der frühzeitigen Interventionsgruppe betrug 8,9% (23 von 258 Patienten), in der späteren Gruppe 6,6% (17 von 258). Alle Patienten erhielten hochdosierte Protonenpumpeninhibitoren vor und nach der Intervention.

Somit konnte in Bezug auf die 30-Tage-Mortalität kein Vorteil einer frühzeitigen Endoskopie bei OGIB gezeigt werden. Betrachtet man das Nachblutungsrisiko, konnte ebenfalls kein Benefit festgestellt werden.

Da kaum Patienten mit einer varikösen Blutung eingeschlossen wurden, lässt sich über diese Patienten keine valide Aussage treffen. Patienten mit hypotensivem Schock und anhaltender OGIB wurden frühzeitig endoskopiert und somit auch von der Analyse ausgeschlossen.

Ausgabe 118 - 04. April 2020toggle arrow icon

VOYAGER PAD: Mehr Evidenz für niedrig dosiertes Rivaroxaban bei pAVK

Studientelegramm 118-2020-1/3 – Patienten mit peripherer arterieller Verschlusskrankheit (pAVK) nach Revaskularisation einer Beinarterie haben trotz antithrombozytärer Therapie ein erhöhtes Risiko, ein erneutes ischämisches Ereignis zu erleiden oder gar an einem solchen zu versterben.

Daher wurden nun in der doppelt verblindeten, randomisierten VOYAGER-Studie Patienten untersucht, die in den letzten 10 Tagen infolge der pAVK eine interventionelle (65%) oder chirurgische (35%) Therapie erhalten hatten. Neben der standardmäßigen Therapie mit 100 mg Acetylsalicylsäure (ASS) wurde die zusätzliche Gabe von 2× 2,5 mg Rivaroxaban gegenüber Placebo verglichen.

Das Studiendesign ähnelte dem der COMPASS-Studie [158], in der allerdings Patienten mit koronarer Herzkrankheit (KHK) untersucht wurden. In einer Subgruppenanalyse der COMPASS-Studie [159] hatte sich gezeigt, dass Patienten mit zusätzlich bestehender pAVK (27% des Gesamtkollektivs) besonders von der Rivaroxaban-Gabe profitierten.

In der nun durchgeführten VOYAGER-Studie trat der primäre Endpunkt (akute Extremitätenischämie, Amputation, Myokardinfarkt, ischämischer Schlaganfall, kardiovaskulärer Tod) bei 508 von 3.286 (15,5%) Patienten in der Rivaroxaban- und bei 584 von 3.278 (17,8%) Patienten in der Placebo-Gruppe ein und konnte somit durch die zusätzliche niedrig dosierte Rivaroxaban-Gabe signifikant gesenkt werden (p = 0,009). Die Reduktion des Endpunktes wurde hauptsächlich angetrieben durch die geringere Rate von Extremitätenischämien, geschah jedoch auf Kosten vermehrter Blutungen. Zwar wurde kein signifikanter Unterschied hinsichtlich fataler oder intrakranieller Blutungen gesehen, dennoch traten schwere Blutungen signifikant häufiger bei Patienten in der Rivaroxaban- im Vergleich zur Placebo-Gruppe auf (140 / 3.256 ≈ 4% vs. 100 / 3.248 ≈ 3%, p = 0,007).
Eine Subanalyse der Probanden, die zusätzlich Clopidogrel eingenommen hatten (ca. 50%), zeigte keinen zusätzlichen Effekt auf die ischämischen Endpunkte. Jedoch wurden erwartungsgemäß mehr Blutungen beobachtet.

Die VOYAGER-Studie lieferte somit weitere Evidenz dafür, dass Patienten mit pAVK aufgrund ihres besonders hohen vaskulären Risikos von einer Therapie mit 2× 2,5 mg Rivaroxaban zusätzlich zur Standard-Therapie mit ASS profitieren könnten.

Die Studie wurde durch Bayer und Janssen Pharmaceuticals finanziert.

POPular-TAVI: Zusätzlich Clopidogrel für TAVI-Patienten mit Vorhofflimmern?

Studientelegramm 118-2020-2/3 – Nachdem sich der perkutane Aortenklappenersatz (TAVI) als Therapiealternative für Patienten mit hohem Operationsrisiko etabliert hat, stellt sich die Frage nach der optimalen postinterventionellen antithrombotischen Therapie. Die diesbezüglich größtenteils auf Expertenmeinungen basierenden aktuellen Leitlinien empfehlen eine 3–6-monatige duale Thrombozytenaggregationshemmung (DAPT) mit ASS und Clopidogrel mit anschließender Deeskalation auf eine ASS-Monotherapie. Bei Patienten mit Indikation zur oralen Antikoagulation (z.B. wegen eines Vorhofflimmerns) ist das Vorgehen noch unklar. Interne Standards vieler Krankenhäuser beinhalten die Weiterführung der Antikoagulation und eine zusätzliche vorübergehende Therapie mit Clopidogrel, analog zum Vorgehen nach Koronarstenting und gleichzeitig bestehendem Vorhofflimmern.

In dem jetzt auf dem ACC-Kongress vorgestellten Studienarm B der POPular-TAVI-Studie wurden 313 bereits mit einem Antikoagulans behandelte Patienten nach TAVI in eine Gruppe mit alleiniger Fortführung ihrer oralen Antikoagulation (mehrheitlich Vitamin-K-Antagonisten) oder in eine Gruppe mit zusätzlicher 3-monatiger Einnahme von Clopidogrel randomisiert.

Die Ergebnisse belegen ein eindeutig erhöhtes Risiko für Blutungsereignisse unter der Kombinationstherapie mit Clopidogrel, insb. innerhalb des ersten Monats nach Intervention. Auch nach Abzug der postinterventionell auftretenden Blutungen an der Punktionsstelle war dieser Effekt robust. Gleichzeitig zeigte sich unter alleiniger Therapie mit einem Antikoagulans keine erhöhte Anzahl ischämischer Ereignisse. Patienten, die DOAK mit und ohne Clopidogrel einnahmen, hatten tendenziell weniger Blutungskomplikationen als Patienten unter Vitamin-K-Antagonisten mit oder ohne Clopidogrel. Für eine statistische Auswertung der Subgruppen war die Patientenanzahl jedoch nicht ausreichend.

Aus der POPular-TAVI- Studie kann gefolgert werden, dass eine zusätzliche Thrombozytenaggregationshemmung nach einer TAVI bei bereits antikoagulierten Patienten nicht sinnvoll ist. Die Ergebnisse eines zweiten Studienarms stehen noch aus. Hier wurde eine ASS-Monotherapie mit einer dualen Thrombozytenaggregationshemmung bei TAVI-Patienten ohne Vorhofflimmern verglichen.

VICTORIA: Vericiguat als neuer Therapieansatz bei Herzinsuffizienz

Studientelegramm 118-2020-3/3 – Die Herzinsuffizienz mit reduzierter Ejektionsfraktion (HFrEF) betrifft eine große Anzahl von Patienten und geht mit einer hohen Morbidität und Mortalität einher. Insb. für Patienten, deren Zustand sich unter etablierten Behandlungsmethoden verschlechtert, sind neue therapeutische Ansätze daher von großer Bedeutung.

Im Rahmen einer Herzinsuffizienz vermindern die endotheliale Dysfunktion und der oxidative Stress die Bioverfügbarkeit von Stickstoffmonoxid (NO). NO ist jedoch essenziell für die Aktivierung löslicher Guanylatcyclasen und somit für die Einleitung intrazellulärer Signalwege. Vericiguat ist ein neues Medikament, das die lösliche Guanylatzyklase für das verbliebene NO sensibilisiert und damit stimuliert.

Vor diesem Hintergrund wurden in der VICTORIA-Studie 5.050 Patienten mit einer Herzinsuffizienz und einer Ejektionsfraktion (EF) <45% in eine Interventions- (10 mg Vericiguat täglich zusätzlich zur Standardmedikation) und eine Placebogruppe randomisiert. Bei 40% der Patienten lag bereits ein NYHA-Stadium III vor; das mittlere NTproBNP lag bei 2.816 pg/mL. Die Patienten waren zudem entweder innerhalb der letzten 3 bzw. 6 Monate aufgrund einer Verschlechterung der Herzinsuffizienz hospitalisiert oder hatten ohne Hospitalisierung innerhalb der letzten 3 Monate i.v. Diuretika erhalten.

Der kombinierte primäre Endpunkt (kardiovaskulärer Tod oder Hospitalisierung aufgrund einer Herzinsuffizienz) wurde durch Vericiguat im Vergleich zum Placebo signifikant gesenkt (897 / 2.526 (35,5%) vs. 972 / 2.524 (38,5%), absolute Risikoreduktion 3%, relative Risikoreduktion 10%; p = 0,02). Das Risiko für kardiovaskuläre Todesfälle allein reduzierte sich jedoch nicht signifikant. Unter Vericiguat traten zwar mehr Hypotonien und Synkopen auf, jedoch nicht signifikant häufiger als unter dem Placebo.

Die Effekte dieses neuen Therapieansatzes sind insg. moderat und beziehen sich v.a. auf die Hospitalisierungsrate. Zu beachten ist, dass in der VICTORIA-Studie insb. die Patienten mit fortgeschrittener Herzinsuffizienz untersucht wurden, die in anderen Studien wie DAPA-HF (siehe: Studientelegramm 92-2019-3/3) oder PARADIGM-HF [54] nicht so stark repräsentiert waren.

Die VICTORIA-Studie wurde von Merck Sharp & Dohme (MSD) und Bayer, den Herstellern von Vericiguat, gesponsert.

März 2020toggle arrow icon

Ausgabe 117 - 28. März 2020toggle arrow icon

Which Side Are You On? – Industriezahlungen an akademisch tätige US-Mediziner

Studientelegramm 117-2020-1/3 – Viele Ärzte in prominenten akademischen und nicht-akademischen Positionen sind als Referenten oder Berater insb. für pharmakologische Unternehmen tätig. Obgleich solche Beratertätigkeiten mittlerweile zumindest bei Kongressen und Publikationen offengelegt werden müssen, ist die Höhe der Geldflüsse in Deutschland normalerweise nicht offen dokumentiert.

In den Vereinigten Staaten verglichen nun Dr. Gill et al. die Einkünfte von 630 Onkologen an insg. 14 medizinischen Fakultäten. Die Daten stammen aus einer öffentlich zugänglichen Gehaltsdatenbank, in der auch Einnahmen aus Tätigkeiten für Industrieunternehmen wie Vortragshonorare, aber auch Reise- und Verpflegungskosten dokumentiert sind. Im Jahr 2017 erhielten 417 (66,2%) Onkologen Einkünfte aus Tätigkeiten für industrielle Partner. Bei je 78, 45 und 16 Kollegen betrugen diese Zuwendungen mehr als 10%, 20% bzw. 50% ihres jährlichen Gehaltes. Drei Kollegen verdienten sogar mehr durch die Zahlungen der Industrie als durch ihren eigentlichen akademischen Arbeitgeber.

Das Angebot von industrieunabhängigen Fortbildungen auf hohem Niveau ist sehr gering. Auch die Kongresse der Fachgesellschaften leben von der Unterstützung industrieller Partner. Daher erscheint vielen Medizinern eine Nebentätigkeit als Experte für Industrieunternehmen aktuell alternativlos. Für die Zukunft wären jedoch mehr hochqualitative Fortbildungen ohne Interessenskonflikte wünschenswert.

  • Titel der Studie: Comparison of Industry Payments in 2017 With Annual Salary in a Cohort of Academic Oncologists [163]
  • Autoren: Gill et al.
  • Journal: JAMA Internal Medicine
  • AMBOSS-Inhalte: Evidenzbasierte Medizin

Kongress von der Couch: Erster virtueller ACC-Kongress – Live und kostenlos für alle!

Studientelegramm 117-2020-2/3 – Wie bereits berichtet, hat die Absagewelle medizinischer Kongresse mit der Scientific Session des American College of Cardiology (ACC) auch einen der wichtigsten kardiologischen Jahreskongresse getroffen. Erfreulicherweise wird der Kongress – wenngleich in sehr reduzierter Version – nun virtuell stattfinden. Großer Vorteil für alle Interessierten: Die Teilnahme ist kostenfrei und auch in Jogginghose möglich. Daher unsere wärmste Empfehlung für das Wochenende in Heimquarantäne: ACC verfolgen!

Zur Website des virtuellen ACC-Kongresses 2020

Fokus COVID-19: ACE-Hemmer und AT1-Rezeptorblocker

Studientelegramm 117-2020-3/3 – Neue Gefahren bergen stets das Risiko von übereilten Reaktionen. So führte die Erkenntnis, dass das Angiotensin-konvertierende Enzym 2 (ACE2) als Rezeptor für SARS-CoV-2 fungiert, zu einer kontroversen Diskussion hinsichtlich des Einsatzes von ACE-Hemmern und AT1-Rezeptorblockern.

Auf der einen Seite stand die These, dass die Medikamente einen protektiven Effekt haben könnten. Ein kürzlich im Lancet erschienener Beitrag [165] diskutierte hingegen, ob ACE-Hemmer und AT1-Rezeptorblocker durch die Steigerung der ACE2-Rezeptorendichte die Gefahr für eine SARS-CoV-2-Infektion sogar erhöhen könnten. Stein des Anstoßes war dabei die Beobachtung, dass ein großer Teil der Patienten mit schwerem Verlauf als Komorbidität eine arterielle Hypertonie oder einen Diabetes mellitus hatte und daher ACE-Hemmer oder AT1-Rezeptorblocker einnahm.

Für beide Argumentationen fehlt klare Evidenz. Der statistische Zusammenhang hoher Raten schwerer COVID-19-Verläufe unter Therapie mit diesen Substanzen könnte auch lediglich auf das durch die Grunderkrankungen erhöhte Risiko zurückzuführen sein. Bei abruptem Umstellen drohen allerdings Gefahren wie Rebound-Effekte mit hypertensiven Entgleisungen. Daher raten führende kardiologische und hypertensiologische Fachgesellschaften nun eindeutig zur Fortsetzung von etablierten antihypertensiven Therapien mit ACE-Hemmern und AT1-Rezeptorblockern.

Ausgabe 116 - 21. März 2020toggle arrow icon

COVID-19 und die Forschung: Qualitätseinbußen durch extremen Publikationsdruck

Studientelegramm 116-2020-1/3 – Während die Coronavirus-Erkrankung COVID-19 unseren klinischen und privaten Alltag drastisch verändert, nimmt auch die wissenschaftliche Berichterstattung mit rapider Geschwindigkeit zu. Bei renommierten wissenschaftlichen Zeitschriften werden derzeit in großer Anzahl Daten von SARS-CoV-2-Patienten zur Begutachtung eingereicht. Die Folge: Wöchentlich wird vermeintlich neue Evidenz veröffentlicht.

Nun weist das Journal of the American Medical Association (JAMA) auf die potenziellen Gefahren solch übereilter Publikationen hin. Eine kritische Durchsicht der in den letzten Wochen eingereichten Manuskripte zeigte, dass einzelne Patienten bzw. Patientinnen ohne entsprechende Kennzeichnung in mehreren Fallberichten gleichzeitig diskutiert wurden. Der leitende Redakteur des JAMA ruft daher zu mehr Wachsamkeit auf. Trotz der aktuellen Krisensituation sollte stets wissenschaftlich korrekt publiziert werden, um falsche Schlüsse aus inakkurater Berichterstattung zu vermeiden.

Psychische Effekte von Quarantänemaßnahmen

Studientelegramm 116-2020-2/3 – Die aktuellen drastischen Maßnahmen von Bundes-, Landes- und Lokalbehörden zur Eindämmung von SARS-CoV-2 nahmen vor wenigen Tagen ungeahnte Ausmaße an. Besonders viele ältere Menschen leben momentan weitgehend isoliert. Während die infektiologischen Vorteile eines “lock downs” weitgehend unstrittig sind, sind die Nebeneffekte noch größtenteils unklar. Aus aktuellem Anlass untersucht nun ein sehr lesenswerter Übersichtsartikel die psychischen Folgen von Quarantänemaßnahmen.

Nicht unerwartet wird eine hohe Belastung durch drastische Abriegelungen attestiert. Insb. häufig wurden Symptome einer posttraumatischen Belastungsstörung, von Desorientiertheit oder Wut beschrieben. Der Übersichtsartikel gibt Empfehlungen, wie Belastungsfaktoren reduziert werden können. Hierzu nennt er bspw. eine gute Informationspolitik, die den Betroffenen den Umgang mit der Situation erleichtert und das Gefühl von Kontrollverlust reduziert. Fazit: “keep it as short as possible”.

AHA-Statement zu Trainings-assoziierten Risiken

Studientelegramm 116-2020-3/3 – Wir haben vor kurzem über möglicherweise gefährliche Folgen (Aortendilatation und Vorhofflimmern) von intensivem Ausdauersport berichtet (siehe: Studientelegramm 114-2020-3/3). Dennoch sollte regelmäßige körperliche Aktivität selbstverständlich die Basis jeder kardiovaskulären Primär- und Sekundärprävention sein.

Die American Heart Association (AHA) diskutiert nun ausführlich und lesenswert die sehr geringen akuten und chronischen Risiken im Vergleich zum langfristigen Benefit körperlicher Aktivität.
Quintessenz ist, dass fast allen Menschen zu regelmäßiger sportlicher Aktivität geraten werden soll. Konkret wird ein moderates mind. 30-minütiges Ausdauertraining an 5 Tagen der Woche oder ein intensiveres mind. 20-minütiges Training an 3 Tagen der Woche empfohlen. Beachtet werden sollte dabei, dass im aeroben Bereich trainiert und die Intensität v.a. bei Untrainierten nur schrittweise gesteigert wird. Ein höheres Risiko durch körperliche Aktivität besteht nur bei seltenen Kardiomyopathien (bspw. bei der arrhythmogenen rechtsventrikulären Kardiomyopathie) oder Ionenkanalmutationen. Kardiologisch Vorerkrankte sollten in jedem Falle vor extremer Steigerung der Trainingshäufigkeit bzw. -intensität eine spezielle Beratung erhalten.

Mittelpunkt derzeitiger Diskussionen bleibt weiterhin, ob der Zusammenhang zwischen körperlicher Aktivität und gesundheitlicher Prognose weitgehend linear (je mehr Sport, desto gesünder) oder doch eher U-förmig (sehr exzessives Training ist wiederum gesundheitsschädlich) ist.

Ausgabe 115 - 14. März 2020toggle arrow icon

ACC-Kongress in Chicago: CARAVAGGIO

Studientelegramm 115-2020-1/3 – Nach venösen Thromboembolien (VTE; definiert als tiefe Venenthrombose oder Lungenembolie) sollten Patienten für mind. 3 Monate antikoaguliert werden. Danach sollte die Entscheidung über eine Beendigung oder dauerhafte Weiterführung der Antikoagulation abhängig vom Rezidiv- und Blutungsrisiko gemacht werden. Für die meisten Patienten sind direkte orale Antikoagulantien (DOAK) Therapie der Wahl; Ausnahmen werden v.a. diskutiert, wenn ein aktives Tumorleiden vorliegt. In den älteren Studien CLOT [142] und CATCH [143] war in diesen Fällen ein niedermolekulares Heparin (“low molecular weight heparin”; LMWH) signifikant (CLOT) bzw. tendenziell (CATCH) effektiver als Vitamin-K-Antagonisten in der Prävention eines VTE-Rezidivs. In den großen Vergleichsstudien zwischen DOAK und Vitamin-K-Antagonisten bei VTE-Patienten (Einstein [170], RE-COVER [171], AMPLIFY [172], Hokusai-VTE [173]) waren Patienten mit aktivem Tumorleiden bislang unterrepräsentiert. Nachfolgend wurden daher randomisierte Interventionsstudien zur VTE-Therapie selektiv bei Tumorpatienten initiiert. Diese waren bislang nur für Edoxaban (Hokusai-VTE-Cancer [144]) und Rivaroxaban (SELECT-D [145]) abgeschlossen. Zusammenfassend geben die Studien erste Hinweise darauf, dass die beiden getesteten DOAK Rezidiv-VTE mind. so effektiv verhindern wie LMWH, jedoch insb. bei gastrointestinalen Tumoren mit einem erhöhten Blutungsrisiko assoziiert sind.

Der Kongress des American College of Cardiology (ACC) Ende März wurde nun auch aufgrund der Verbreitung von COVID-19 abgesagt. Eine schon lang erwartete Vergleichsstudie zwischen Apixaban und LMWH sollte dort vorgestellt werden: CARAVAGGIO ist größer als SELECT-D und Hokusai-VTE-Cancer und wird daher voraussichtlich wichtige neue Erkenntnisse erbringen.

Die Autoren von CARAVAGGIO werden u.a. von Bristol-Myers-Squibb und Pfizer unterstützt. Sponsor der Studie ist die Fadoi Foundation.

ESC-Kongress in Amsterdam: EMPEROR-Preserved

Studientelegramm 115-2020-2/3 – Im Studientelegramm berichteten wir bereits mehrfach von der Suche nach Medikamenten zur Prognoseverbesserung bei Herzinsuffizienz mit erhaltener linksventrikulärer Ejektionsfraktion (HFpEF) (siehe: Studientelegramm 93-2019-2/3 und Studientelegramm 67-2019-2/3). Nachdem die TOPCAT-Studie zu Spironolacton an strukturellen und die PARAGON-HF-Studie zu Sacubitril/Valsartan an statistischen Hürden scheiterten, liegt die Hoffnung nun auf intravenösen Eisenpräparaten und SGLT2-Inhibitoren. Zu beiden Wirkstoffen laufen aktuell große herstellergesponserte Studien mit HFpEF-Patienten. Für die SGLT2-Inhibitoren gibt es seit der DAPA-HF-Studie aus dem Vorjahr Evidenz für einen prognostischen Vorteil bei HFrEF (Herzinsuffizienz mit reduzierter linksventrikulärer Ejektionsfraktion; siehe: Studientelegramm 92-2019-3/3).

Als erste HFpEF-Studie könnte EMPEROR-Preserved zum SGLT2-Inhibitor Empagliflozin im Sommer oder Herbst dieses Jahres etwa beim Jahreskongress der European Society of Cardiology (ESC) präsentiert werden – sofern dieser trotz COVID-19 stattfindet.

EMPEROR-Preserved wird von Boehringer Ingelheim und Eli Lilly and Company gesponsert.

ASN-Kongress in Denver: FIGARO-DKD und FIDELIO-DKD

Studientelegramm 115-2020-3/3 – Mit der von uns ausgiebig diskutierten CREDENCE-Studie (siehe: Studientelegramm 73-2019-3/3 und Studientelegramm 111-2020-1/3) ist nach fast zwei Dekaden endlich wieder Bewegung in das Thema Nephroprotektion gekommen. In vorigen Studien der Collaborative Study Group von Lewis et al. zur Progressionshemmung einer chronischen Niereninsuffizienz (CKD) zeigten ACE-Hemmer (1993) [151] und AT1-Rezeptor-Blocker (2001) [175] nephroprotektive Eigenschaften. Nun steht mit Canagliflozin erstmals ein weiteres Medikament zur Verfügung, das in einer ausreichend großen Studie nephroprotektive Eigenschaften aufwies und die Progression der CKD zur Dialysepflichtigkeit zumindest bei diabetischen CKD-Patienten mit höhergradiger Albuminurie signifikant verlangsamte.

Während Studien zu nicht-diabetischen CKD-Patienten auch mit geringgradiger Albuminurie noch laufen (DAPA-CKD zu Dapagliflozin; EMPA-KIDNEY zu Empagliflozin unter aktiver Mitarbeit von Autoren des Studientelegramms), könnte im Jahr 2020 der Fokus der nephrologischen Aufmerksamkeit nochmals auf RAAS-Inhibitoren verlagert werden: Auf der Jahrestagung der American Society of Nephrology (ASN) im Oktober in Denver werden voraussichtlich erste Ergebnisse zu den protektiven Eigenschaften des Mineralocorticoid-Rezeptor-Antagonisten (MRA) Finerenon gezeigt. Finerenon stammt aus derselben Wirkstoffklasse wie Spironolacton und Eplerenon.

Zunächst wurde die stärkere kardioprotektive Wirkung von Finerenon gegenüber Spironolacton und Eplerenon betont. Inzwischen wird Finerenon vom Hersteller Bayer insb. auch als Nephroprotektivum diskutiert. Die parallelen Studien FIGARO-DKD und FIDELIO-DKD sollen nun sowohl kardio- als auch nephroprotektive Effekte von Finerenon bei CKD-Patienten mit Diabetes mellitus untersuchen. Daher werden die Ergebnisse der ersten großen Endpunktstudien zum Einsatz von MRA bei CKD-Patienten mit Spannung erwartet.

Die Studien werden von Bayer, dem Hersteller von Finerenon, gesponsert.

Ausgabe 114 - 07. März 2020toggle arrow icon

Metaanalyse zu SGLT2-Inhibitoren

Studientelegramm 114-2020-1/3 – Im Studientelegramm haben wir regelmäßig über die kardiovaskulären Vorteile der SGLT2-Inhibitoren informiert (siehe: Studientelegramme zu SGLT2-Inhibitoren), wobei zumeist Einzelstudien betrachtet wurden. Arnott et al. legten nun eine Metaanalyse der 4 großen Einzelstudien vor, die SGLT2-Inhibitoren mit Placebo verglichen (EMPA‐REG OUTCOME [177], CANVAS [178], CREDENCE [179], DECLARE‐TIMI 58 [180]). Insg. wurden die Daten von 38.723 Patienten analysiert, die im Mittel 2,9 Jahre nachbeobachtet worden waren. Die Mehrzahl der eingeschlossenen Patienten hatte bei Studienbeginn kardiovaskuläre Erkrankungen, jeder fünfte Patient hatte eine eingeschränkte Nierenfunktion.

Insg. reduzierten SGLT2-Inhibitoren das Risiko für atherosklerotische Ereignisse (MACE; definiert als Herzinfarkt, Schlaganfall oder kardiovaskulärer Tod) signifikant (HR 0,88; 95% KI, 0,82‒0,94; p <0,001). Erwartungsgemäß noch stärker wurden stationäre Aufnahmen aufgrund von Herzinsuffizienz verhindert (HR 0,68; 95% KI, 0,60‒0,76; p <0,001).

Subgruppenanalysen zeigten außerdem – anders als in einigen Einzelstudien –, dass auch Patienten ohne vorbestehende kardiovaskuläre Erkrankungen profitierten. Deshalb suggerierten die Autoren, den Einsatz von SGLT2-Inhibitoren nicht nur bei Patienten mit prävalenten kardiovaskulären Erkrankungen (wie bereits von der European Society of Cardiology empfohlen), sondern auch bei allen Diabetes-mellitus-Typ-2-Patienten als First-Line-Therapie zu diskutieren.

Neue US-Empfehlungen zum Hepatitis-C-Screening

Studientelegramm 114-2020-2/3 – Die US Preventive Services Task Force (USPSTF) hatte beruhend auf Daten des Centers for Disease Control and Prevention (CDC) bereits 2013 dazu geraten, dass nicht nur Risikopatienten auf Hepatitis C getestet werden sollten, sondern auch alle zwischen 1945 und 1965 geborenen US-Amerikaner. Nun erweiterte die USPSTF ihre Empfehlung auf alle 18–79 Jährigen. Grund hierfür sind u.a. die hohe Prävalenz (ca. 1%) der chronischen Hepatitis C in den USA sowie effektive Therapiemöglichkeiten.

Die offiziellen Empfehlungen wurden im JAMA publiziert – für einen ersten Eindruck empfehlen wir das hörenswerte Interview mit dem Erstautor, das bei JN-Learning zu finden ist [182].

  • Titel der Studie: USPSTF Recommendation: Screening for Hepatitis C Virus Infection in Adolescents and Adults [183]
  • Autoren: USPSTF, Interview mit Michael J. Barry
  • Journal: JAMA
  • AMBOSS-Inhalte: Hepatitis C l DGVS-HepC-Empfehlung 1.1 l DGVS-HepC-AG 2

Intensives Training assoziiert mit Aortendilatation: Risiko durch Hochleistungssport?

Studientelegramm 114-2020-3/3 – Regelmäßige körperliche Aktivität ist von großer Bedeutung in der Prävention kardiovaskulärer Erkrankungen. Derzeit wird eine nahezu tägliche Ausführung von ca. 30 Minuten moderater sportlicher Betätigung empfohlen. Dennoch kann sehr intensive körperliche Aktivität auch mit potenziellen Gefahren einhergehen: Kurzfristig ist das Risiko für Verletzungen oder akute Infektionserkrankungen erhöht, langfristig könnte es zu partiell unvorteilhaften kardiovaskulären Alterationen kommen. So wird seit längerem die Bedeutung intensiven Ausdauertrainings als Ursache für linksatriale Umbauvorgänge und Vorhofflimmern diskutiert.

Eine Querschnittstudie bei 442 ehemaligen Hochleistungssportlern untersuchte nun die Prävalenz von Aortendilatationen, die den Hauptrisikofaktor des akuten Aortensyndroms darstellen. Hierzu wurden 50–75-jährige ehemalige Marathonläufer mit Zeiten <2h 45min und Ruderer mit Teilnahme an olympischen Spielen bzw. Weltmeisterschaften echokardiografisch untersucht. Primärer Endpunkt war der Diameter der Aorta in Höhe der Sinus valsalvae und der Aorta ascendens.

21% (n = 94) der Untersuchten wiesen einen Aortendurchmesser ≥4 cm an einem der beiden Messorte auf. Insg. wichen die Ergebnisse signifikant von erwarteten Werten publizierter Nomogramme ab (p <0,001). Mögliche Ursache ist ein vaskuläres Remodeling als Antwort auf die intensive Ausdauerbelastung. Beim Rudern könnten außerdem hohe Blutdruckbelastungen während jeder einzelnen Zugphase zusätzlich eine Rolle spielen.

Februar 2020toggle arrow icon

Ausgabe 113 - 29. Februar 2020toggle arrow icon

Studientelegramm und COVID-19 – Information statt Panik

Studientelegramm 113-2020-1/4 – Das Studientelegramm möchte Leserinnen und Lesern aktuelle Evidenz bestenfalls binnen weniger Tage zusammenfassen und den Lesern einmal wöchentlich präsentieren. Extrem dynamische Krankheitsausbrüche wie COVID-19 durch die erstmals im Dezember 2019 beschriebene Unterform des Coronavirus erfordern jedoch stündliche Beobachtung und Neubewertung der akuten Entwicklungen. Dies ist eine Domäne der Behörden und Institute aus den Bereichen Risikobewertung und Seuchenschutz. Aktuell sind weltweit etwa 84.000 Infektionen bestätigt, hierunter über 2.800 tödliche Verläufe. In Deutschland sind in mehreren Bundesländern Infektionen dokumentiert. Geeignete Quarantänemaßnahmen zur Durchbrechung von Infektionsketten wurden unter behördlichen Kontrollen eingeleitet.

Neben einer prägnanten Zusammenfassung essenzieller Informationen und einer Zusammenstellung weiterer valider Informationsquellen in AMBOSS verzichten wir daher bewusst auf eine detailliertere Betrachtung in unserem Studientelegramm. Stattdessen wollen wir an dieser Stelle auf Informationsangebote hinweisen, die von der Studientelegramm-Redaktion und dem gesamten AMBOSS-Team genutzt werden, um den Überblick zu behalten.

Aktuelle Empfehlungen und Informationen zu COVID-19:

  • Robert Koch-Institut [185]
  • Weltweiter Infektions-Monitor des Johns Hopkins CCSE [186]
  • World Health Organization (WHO) [187]

Behördliche Informationsangebote

  • Deutschland:
    • Informationsangebot des deutschen Bundesministeriums [188]
    • Laiengerechte Informationen zum Infektionsschutz der Bundeszentrale für gesundheitliche Aufklärung (infektionsschutz.de) [189]
  • Österreich:
    • Informationsangebot des österreichischen Bundesministeriums [190]
  • Schweiz:
    • Informationsangebot des schweizerischen Bundesministeriums [191]
  • USA:
    • CDC-Informationen (USA) zum COVID-2019 [192]

Es bleibt zu hoffen, dass zumindest ein extremes Ansteigen der Fallzahlen weltweit verhindert werden kann!

Gentests zur Identifizierung des kardiovaskulären Risikos bei familiärer Hypercholesterinämie

Studientelegramm 113-2020-2/4 – Die klinische Diagnose einer familiären Hypercholesterinämie (FH) wird bei einem LDL-Cholesterin >190 mg/dL (4,9 mmol/L) mit positiver Familienanamnese, frühzeitiger Manifestation einer kardiovaskulären Erkrankung und/oder Xanthomen gestellt. Die FH wird autosomal-dominant durch eine Genvariante von LDL-Rezeptor, PCSK9 oder Apolipoprotein B vererbt. Mit einer geschätzten Prävalenz von 1/250 stellt die FH eine der häufigsten genetischen Erkrankungen dar.

Trinder et al. untersuchten nun die Assoziation zwischen Genvarianten und dem kardiovaskulären Risiko und somit den Nutzen genetischer Tests nach bereits klinisch gestellter Diagnose einer Hypercholesterinämie. Mithilfe von Daten aus der UK Biobank identifizierten sie 277 Patienten mit monogenetischer FH, 2.379 Patienten mit polygenetisch bedingter Hypercholesterinämie sowie 2.232 Patienten mit Hypercholesterinämie unbekannter Ursache. Patienten mit monogenetischer FH zeigten signifikant häufiger eine atherosklerotische Erkrankung im Alter von ≤55 Jahren im Vergleich zu allen Patienten mit nicht-monogenetischer Hypercholesterinämie (17/277 (6,1%) vs. 988/48.464 (2,0%); p <0,001). Bei vergleichbaren LDL-Cholesterinspiegeln wiesen sowohl Patienten mit monogener (HR 1,93; 95% KI, 1,34–2,77; p <0,001) als auch mit polygener Hypercholesterinämie (HR 1,26; 95% KI, 1,03–1,55; p = 0,03) gegenüber Patienten mit Hypercholesterinämie unbekannter Ursache ein erhöhtes Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse auf.

Die Ergebnisse unterstreichen die Bedeutung einer genetischen Testung, um die Patienten mit erhöhtem kardiovaskulärem Risiko frühzeitig zu identifizieren und insb. ihre Angehörigen einer konsequenten primärpräventiven Behandlung zuführen zu können. In Deutschland ist das sog. Kaskaden-Screening (Untersuchung erstgradiger Verwandter des Indexpatienten), das aufgrund des dominanten Erbgangs sehr effizient ist, jedoch noch wenig verbreitet.

Die Qual der Wahl: Antihypertensiva im Vergleich

Studientelegramm 113-2020-3/4 – Während in der Diabetes-Therapie zunehmend gilt, dass nicht das Ausmaß der Blutzuckersenkung, sondern vielmehr die Wahl des Antidiabetikums über die Prognose entscheidet, ist andersherum in der Therapie der arteriellen Hypertonie die Intensität der Blutdrucksenkung von größerer Bedeutung als die Wahl des Antihypertensivums. Ausgenommen hiervon sind Patienten mit bestimmten Komorbiditäten, die ein spezifisches Präparat erfordern. So sehen die aktuellen Hypertonie-Leitlinien der European Society of Cardiology (ESC) [194] ACE-Hemmer, AT1-Rezeptorblocker, Calciumantagonisten vom Dihydropyridin-Typ und (Thiazid‑)Diuretika als Therapeutika der 1. Wahl an. Betablocker hingegen sollten nur bei bestimmten Komorbiditäten eingesetzt werden, bspw. bei Herzinsuffizienz mit eingeschränkter linksventrikulärer Funktion oder Z.n. Myokardinfarkt.

In einer Netzwerkanalyse von 46 randomisierten klinischen Studien zur Bluthochdrucktherapie mit insg. 248.887 Teilnehmern bestätigte sich diese Empfehlung: ACE-Hemmer, Calciumantagonisten und Diuretika erscheinen zur Reduktion von kardiovaskulären Ereignissen, kardiovaskulären Todesfällen und Schlaganfällen ähnlich effektiv. ACE-Hemmer waren zudem besonders erfolgreich bei der Vermeidung von Myokardinfarkten, während Diuretika die Notwendigkeit für koronare Revaskularisationen reduzieren konnten. Hingegen erschienen Betablocker im direkten Vergleich weniger effektiv zur Prognoseverbesserung. Es muss jedoch beachtet werden, dass die Kombination bestimmter Wirkstoffgruppen (bspw. Betablocker und Diuretika) in der Analyse nicht verglichen wurde und weiterer Untersuchungen bedarf.

Wie gefährlich ist eine Infektion mit Helicobacter pylori?

Studientelegramm 113-2020-4/4 – Das Magenkarzinom ist weltweit die dritthäufigste krebsassoziierte Todesursache. Eine Infektion mit Helicobacter pylori (Hp) stellt zwar einen wichtigen Risikofaktor dar, erklärt die Entstehung eines Magenkarzinoms aber nur unzureichend.

Eine große retrospektive Analyse aus den USA (insg. 371.813 Probanden, durchschnittliches Alter 62 Jahre, 92,3% männlich) untersuchte, welche Risikofaktoren mit einer Hp-Infektion und der Entstehung eines Magenkarzinoms assoziiert sind. Als primärer Endpunkt war die Sicherung eines Adenokarzinoms des distalen Magens mind. 30 Tage nach der Diagnose einer Hp-Infektion definiert. Die kumulative Inzidenz eines Magenkarzinoms im Anschluss an eine Hp-Infektion lag nach 5, 10 und 20 Jahren bei 0,37, 0,5 und 0,65%. Dabei waren folgende Faktoren mit einem erhöhten Erkrankungsrisiko assoziiert: Höheres Alter bei Diagnose der Hp-Infektion, afroamerikanische, asiatische, hispano- oder lateinamerikanische Abstammung sowie Nikotinabusus. Patienten, die eine erfolgreiche Hp-Eradikationstherapie erhalten hatten, konnten ihr Risiko signifikant senken.

Ausgabe 112 - 15. Februar 2020toggle arrow icon

Ein erster Blick auf die neuen nephrologischen Hypertonie-Leitlinien

Studientelegramm 112-2020-1/3 – Zur arteriellen Hypertonie werden von verschiedenen Fachgesellschaften Leitlinien publiziert, die trotz gleicher Datenbasis zu teilweise deutlich unterschiedlichen Empfehlungen kommen. Bereits bei der Definition der arteriellen Hypertonie sind die führenden Leitlinien diskrepant. So besteht ein Bluthochdruck gemäß der American Heart Association (AHA) schon bei Werten ≥130/80 mmHg, gemäß der European Society of Cardiology (ESC) hingegen erst ab Werten ≥140/90 mmHg. Die beiden Fachgesellschaften stimmen jedoch darin überein, dass bei kardiovaskulären Risikopatienten systolische Zielblutdruckwerte <130 mmHg angestrebt werden sollten. Eine bemerkenswerte Ausnahme in den ESC-Leitlinien sind Patienten mit chronischer Nierenerkrankung, bei denen systolische Blutdruckwerte von 130‒140 mmHg empfohlen werden, ohne dass die Leitlinien eine überzeugende Erklärung bieten.

Daher wird die in den nächsten Monaten anstehende Publikation der nephrologischen KDIGO-Leitlinien (Kidney Disease: Improving Global Outcomes), die momentan in öffentlicher Begutachtung sind, mit Spannung erwartet. Bereits jetzt kündigt sich eine Revolution an: Im Gegensatz zur ESC werden bei chronischer Nierenerkrankung nicht-systolische Zielblutdruckwerte von 130‒140 mmHg, sondern von <120 mmHg empfohlen. Diese Strategie steht in Einklang mit Subanalysen der SPRINT-Studie [197], die für chronisch nierenkranke Studienpatienten einen ähnlichen Benefit einer stringenten Blutdrucksenkung ergab wie für die gesamte Studienkohorte.

Bempedoic Acid erhält positives EMA-Votum

Studientelegramm 112-2020-2/3 – Mit Inclisiran und Bempedoic Acid stehen zwei neue Substanzen zur LDL-Cholesterin-Senkung kurz vor ihrer Marktzulassung.

Während Inclisiran zweimal jährlich appliziert wird, muss Bempedoic Acid einmal täglich als Tablette eingenommen werden. Nun hat im Rahmen der EMA-Zulassung das Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) ein positives Votum für Bempedoic Acid ausgesprochen und somit den Weg zur Marktzulassung eröffnet. Zwar ist der Effekt von Bempedoic Acid auf LDL-Cholesterin eindeutig belegt, allerdings ist er ähnlich wie bei Ezetimib quantitativ nicht sehr ausgeprägt und insb. geringer als der Effekt von hochdosierten Statinen oder gar PCSK9-Inhibitoren. Erfreulicherweise wird daher ein Kombinationspräparat aus Bempedoic Acid und Ezetimib entwickelt, was die Compliance erleichtert. Zielpopulation werden Patienten sein, die Statine nicht tolerieren oder trotz Statinen (und ggf. Ezetimib) die Ziel-LDL-Cholesterin-Werte nicht erreichen. Endpunktstudien zur kardiovaskulären Risikoreduktion durch Bempedoic Acid sind ähnlich wie für Inclisiran noch nicht abgeschlossen (siehe auch: Studientelegramm 96-2019-2/3 und Studientelegramm 72-2019-3/3).

And the loser is… Plasmapheresis!

Studientelegramm 112-2020-3/3 – Bereits im Studientelegramm 29-2018-1/4 hatten wir über die PEXIVAS-Studie berichtet, die auf dem ERA-EDTA-Kongress 2018 als wohl bislang größte randomisierte Studie zur Behandlung der schweren ANCA-assoziierten Vaskulitis (AAV) durchgeführt wurde. Am Mittwoch folgte nun – mit fast zweijähriger Verzögerung – die Publikation im New England Journal of Medicine.

PEXIVAS hat in einem 2×2-faktoriellen Design 702 Patienten mit schwerer AAV randomisiert: Einerseits wurden die Effektivität und Sicherheit der Plasmapherese, andererseits zwei unterschiedliche Dosierungsschemata einer oralen Glucocorticoidtherapie (Standard- vs. reduzierte Dosis) untersucht. Als primärer kombinierter Endpunkt war Tod jeglicher Genese oder das Eintreten eines terminalen Nierenversagens definiert.

Hierbei erbrachten – wie bereits 2018 vorberichtet – weder die Durchführung einer Plasmapherese (Endpunkt: 31% in der Kontrollgruppe vs. 28% in der Therapiegruppe) noch die intensivere Standard-Glucocorticoidtherapie gegenüber der reduzierten Glucocorticoiddosis (Eintreten des kombinierten primären Endpunktes: 26% vs. 28%) einen Benefit. Allerdings traten bei Standard-Glucocorticoidtherapie gegenüber der Therapie mit reduzierter Dosis erwartungsgemäß mehr infektiöse Nebenwirkungen auf.

Fazit: Auch bei der Immunsuppression für AAV gilt (nicht ganz unerwartet), dass weniger manchmal mehr ist.

Ausgabe 111 - 08. Februar 2020toggle arrow icon

Still more CREDENCE – Canagliflozin und die Progression der chronischen Nierenerkrankung

Studientelegramm 111-2020-1/3 – Die Publikation der CREDENCE-Studie 2019 zum Einsatz des SGLT2-Inhibitors Canagliflozin hat die Therapie der chronischen Nierenerkrankung revolutioniert (siehe: Studientelegramm 101-2019-1/3). 20 Jahre nachdem gezeigt wurde, dass AT1-Antagonisten das Fortschreiten einer chronischen Nierenerkrankung verlangsamen können, wurde mit CREDENCE erstmals wieder in einer großen multizentrischen Studie ein eindeutig nephroprotektiver Effekt einer Wirksubstanz nachgewiesen.

Canagliflozin wird bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 im klinischen Alltag häufig als Add-on-Therapie eingesetzt, wenn unter der bestehenden medikamentösen Therapie keine optimale antiglykämische Einstellung (HbA1c ≥7%) erreicht wird.

In einer Subgruppen-Analyse von CREDENCE zeigen Cannon et al. nun, dass auch bei den Patienten, die bei Studieneinschluss einen HbA1c <7% aufwiesen, nahezu gleich starke nephroprotektive Effekte nach Initiierung von Canagliflozin auftraten wie bei Patienten mit höheren HbA1c-Werten.

In Einklang damit ist zu erwarten, dass internationale nephrologische Leitlinien der KDIGO-Gruppe (Kidney Disease: Improving Global Outcomes) die SGLT2-Hemmer bereits in diesem Jahr als Standardtherapie für Typ-2-Diabetiker mit nicht-dialysepflichtiger chronischer Nierenerkrankung auflisten werden ‒ unabhängig vom HbA1c-Wert. Wir hatten kürzlich über die aktuellen ESC-Leitlinien berichtet, die die SGLT2-Inhibitoren in ähnlicher Weise als Standardtherapie für kardiologische Risikopatienten mit Diabetes mellitus Typ 2 empfehlen (siehe: Studientelegramm 99-2019-3/3).

CREDENCE wurde vom Hersteller von Canagliflozin, Janssen Research & Development LLC, gesponsert.

VALKYRIE: VKA oder DOAK bei Niereninsuffizienz?

Studientelegramm 111-2020-2/3 – Die Wirkstoffwahl bei der oralen Antikoagulation von Patienten mit fortgeschrittener chronischer Nierenerkrankung wird kontrovers diskutiert. Weder Vitamin-K-Antagonisten (VKA) noch DOAK sind für Dialysepatienten zugelassen. Dennoch werden zunehmend DOAK eingesetzt, auch wenn erst wenige Studien deren Sicherheit und Wirksamkeit im Vergleich zu VKA betrachtet haben.

Wir hatten im Studientelegramm 104-2019-2/4 kürzlich über die vorzeitig abgebrochene US-amerikanische RENAL-AF Studie berichtet, die Warfarin und Apixaban bei Dialysepatienten mit Vorhofflimmern verglichen und keinen Unterschied hinsichtlich Sicherheit und Wirksamkeit gefunden hatte.

Die europäische randomisiert-kontrollierte VALKYRIE-Studie nahm nun einen Wirkstoffvergleich vor, um herauszufinden, ob Vitamin-K-Antagonisten bei Dialysepatienten zu einer verstärkten Gefäßverkalkung beitragen. Hierzu erhielten die Patienten entweder Warfarin, Rivaroxaban (in reduzierter Dosierung von 10 mg) oder eine kombinierte Gabe aus Rivaroxaban (10 mg) plus Vitamin-K2-Präparat (2.000 μg, 3×/Woche). Auch wenn die meisten Ergebnisse statistisch nicht signifikant sind, zeigen sie dennoch eine Tendenz: Unter Einsatz von Rivaroxaban scheint es im Vergleich zu Warfarin zu weniger raschen Gefäßverkalkungen zu kommen. Auch hinsichtlich sekundärer Endpunkte wurden weniger lebensbedrohliche oder schwere Blutungen beobachtet.

Trotz aller Einschränkungen durch die geringe Probandenzahl und das Nicht-Erreichen des Signifikanzniveaus deutet die VALKYRIE-Studie eine Überlegenheit von DOAK gegenüber VKA bei Patienten mit fortgeschrittener Nierenerkrankung an, sodass der Einsatz von VKA in dieser Patientengruppe voraussichtlich abnehmen wird.

VALKYRIE wurde von Kaydence Pharma gesponsert.

Hypophosphatämien nach i.v. Eisengabe

Studientelegramm 111-2020-3/3 – In den vergangenen Jahren wurde wiederholt die Inzidenz von Hypophosphatämien nach i.v. Eisengabe diskutiert (siehe auch: Studientelegramm 55-2018-1/3). Pathophysiologischer Hintergrund – zumindest nach Gabe von Eisen-Carboxymaltose – ist der Anstieg des phosphaturischen “fibroblast growth factors” FGF-23. Ob Hypophosphatämien substanzspezifisch sind oder allgemein nach i.v. Eisengabe auftreten, wurde von den Herstellern verschiedener Eisenpräparate zur i.v. Substitution ähnlich kontrovers diskutiert, wie die klinische Bedeutung einer passageren Hypophosphatämie.

In 2 randomisierten Studien mit gleichem Studiendesign haben Wolf et al. nun insg. 245 Patienten mit Eisenmangelanämie untersucht, die entweder mit Eisen-Carboxymaltose (750 mg an Tag 0 und Tag 7) oder Eisen-Isomaltosid (1.000 mg einmalig) behandelt wurden. Eine Hypophosphatämie trat bei 7,9 bzw. 8,1% der mit Eisen-Isomaltosid behandelten Patienten und bei 75 bzw. 73,7% der mit Eisen-Carboxymaltose behandelten Patienten auf. Wie bereits in Voruntersuchungen postuliert, konnte als Ursache der Hypophosphatämien nach Eisen-Carboxymaltose-Gabe ein deutlicher Anstieg des aktiven FGF-23 identifiziert werden. Neben häufiger auftretenden Hypophosphatämien zeigten Patienten unter Eisen-Carboxymaltose auch dezente, aber signifikante Veränderungen von Biomarkern des Knochenstoffwechsels. Dies könnte auf eine klinische Relevanz der Hypophosphatämie hinweisen. Die unterschiedliche Applikation (2× 750 mg vs. 1× 1.000 mg) entspricht der Marktzulassung in den USA.

Die Studien wurden von der Pharmacosmos GmbH, dem Hersteller von Eisen-Isomaltosid, gesponsert.

Ausgabe 110 - 01. Februar 2020toggle arrow icon

Barrierearme Gesundheitsversorgung: Diabetes-Screening im Friseursalon

Studientelegramm 110-2020-1/3 – 2018 hatten wir im Studientelegramm eine US-amerikanische Studie vorgestellt, die die beeindruckenden Effekte einer lebensweltnahen Gesundheitsberatung aufzeigte. Die Studie hatte in afroamerikanisch-geführten Friseurläden ein Hypertonie-Screening, Beratungsangebote zu Lebensstilmaßnahmen und eine antihypertensive Medikamenteneinstellung angeboten. Die hohe Therapieadhärenz und die starke Verbesserung der erreichten Blutdrucksenkung setzten sich deutlich von anderen Hypertonie-Studien ab (siehe auch: Studientelegramm 19-2018-3/3). Die Studie hatte verdienterweise für großes Aufsehen gesorgt und Anstoß zur Nachahmung gegeben.

So initiierte eine New Yorker Arbeitsgruppe im Zeitraum zwischen September 2017 und Januar 2019 in 8 afroamerikanisch-geführten Friseurläden (“Barbershops”) ein Angebot zum Diabetes-Screening. Das Screening wurde mit einem HbA1c-Schnelltest (Point-of-Care-Messung) durchgeführt. Bei HbA1c-Werten ≥5,7% wurden die Kunden zu Lebensstilmaßnahmen und pharmakologischen Therapieoptionen beraten. Außerdem erhielten sie Kontaktdaten medizinischer Versorgungszentren. Alle getesteten Probanden waren männlich, volljährig, afroamerikanischer Abstammung und hatten keine Vordiagnose eines Diabetes mellitus. Von den 895 zum Screening eingeladenen Männern willigten 312 (34,9%) in die Untersuchung ein; 290 (32,4%) wurden erfolgreich getestet. Von diesen hatten 26 Teilnehmer (9,0%) einen HbA1c von ≥6,5% und 82 Teilnehmer (28,3 %) HbA1c-Werte entsprechend eines Prädiabetes zwischen 5,7–6,4%.

Auch wenn die Ergebnisse dieser Untersuchung nicht einfach auf Deutschland übertragbar sind, zeigen sie eindrücklich, wie effektiv solche Ansätze den Zugang zu präventiven Maßnahmen für unterversorgte Bevölkerungsgruppen erleichtern.

Dosisanpassung von DOAK bei chronischer Niereninsuffizienz – Sind Kardiologen die besseren Nephrologen?

Studientelegramm 110-2020-2/3 – DOAK sind bei Patienten mit Vorhofflimmern die Standardtherapie zur Thromboembolieprophylaxe, falls ein entsprechender CHA2DS2VASc-Score und kein erhöhtes Blutungsrisiko vorliegt. Gegenüber Vitamin-K-Antagonisten bieten DOAK mehr Sicherheit, da insb. intrazerebrale Blutungen seltener auftreten.

Dieser Benefit besteht auch bei Patienten mit moderater chronischer Niereninsuffizienz (Stadium 1‒3b). Ob eine Antikoagulation auch in den Stadien 4 und 5 erfolgen soll, wird teils kontrovers diskutiert. Kohortenanalysen und die kürzlich publizierte RENAL-AF-Studie (siehe auch: Studientelegramm 104-2019-2/4) suggerieren jedoch auch bei Dialysepatienten Vorteile von DOAK gegenüber Vitamin-K-Antagonisten.

Die European Heart Rhythm Association (EHRA) und die European Renal Association / European Dialysis and Transplantation Association (ERA/EDTA) führten nun eine Befragung von Kardiologen und Nephrologen zum Management des Vorhofflimmerns bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz durch. Hier zeigte sich ein recht heterogenes Bild bzgl. der Indikationsstellung zur Antikoagulation sowie bei der Auswahl der Substanzen.

Interessanterweise fiel dabei auf, dass die Dosisanpassung von DOAK an die Nierenfunktion durch Kardiologen häufiger und korrekterweise mithilfe der Cockroft-Gault-Formel erfolgte. Die Nephrologen hingegen verwendeten mehrheitlich die CKD-EPI- oder MDRD-Formel, was in diesem Zusammenhang jedoch nicht korrekt ist. Denn sowohl die Zulassungsstudien der DOAK als auch die Zulassungsbehörden beziehen sich in ihren Angaben auf die mittels der Cockcroft-Gault-Formel geschätzte Kreatinin-Clearance und nicht auf die anhand der CKD-EPI- oder MDRD-Formel geschätzte GFR.

Daher sollte bei der Verschreibung von DOAK stets auf eine korrekte Dosisanpassung an die Kreatinin-Clearance geachtet werden, da ansonsten prognostisch relevante Dosierungsfehler drohen.

Alirocumab-Wirksamkeit auch nach 3-jähriger Dauertherapie bestätigt

Studientelegramm 110-2020-3/3 – Die ODYSSEY-OUTCOMES-Studie belegte, dass der PCSK9-Inhibitor Alirocumab durch LDL-Cholesterin-Senkung das Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse nach akutem Koronarsyndrom verringert (siehe auch: Studientelegramm 56-2018-1/3). Nach initial sehr starker Senkung zeigte sich nach längerem Verlauf der Studie jedoch ein erneuter, wenn auch nur geringer Anstieg des LDL-Cholesterins.

In einer Subanalyse wollte das Studienteam nun untersuchen, ob dieser Anstieg neben bekannten Faktoren (u.a. Abbruch oder verringerte Einnahme der Statin- oder Studienmedikation) auch auf einen fortschreitenden Wirkungsverlust von Alirocumab – etwa aufgrund inhibierender Antikörper – zurückzuführen sei. Dazu werteten die Autoren selektiv Daten von denjenigen Patienten aus, die länger als 3 Jahre ohne Pausierung mit Alirocumab behandelt wurden. Außerdem wurde eine regelmäßige Messung des LDL-Cholesterins sowie eine unveränderte Fortführung der begleitenden Statin-Therapie vorausgesetzt. In dieser Subgruppe war die Senkung des LDL-Cholesterins gegenüber der Placebo-Gruppe jedoch stabil (nach einem Monat: 47 mg/dL absolute und 53% relative Reduktion; nach 36 Monaten: 55 mg/dL absolute und 62% relative Reduktion).

Alirocumab scheint somit zumindest über einen Zeitraum von 3 Jahren eine stabile Wirkung aufzuweisen.

ODYSSEY OUTCOMES wurde vom Alirocumab-Hersteller gesponsert. Nach einem Patentstreit zwischen Amgen und Sanofi im Juli vergangenen Jahres darf Alirocumab in Deutschland nicht mehr vertrieben werden. Derzeit liegt das europäische Patent für PCSK9-Inhibitoren bei Amgen, dem Hersteller von Evolocumab.

Januar 2020toggle arrow icon

Ausgabe 109 - 25. Januar 2020toggle arrow icon

Kooperation der britischen Regierung mit Novartis zur Etablierung des Lipidsenkers Inclisiran

Studientelegramm 109-2020-1/3 – Der prognostische Benefit neuer kardioprotektiver Medikamente wird meist durch Phase-lll-Studien belegt, die der Hersteller – gewöhnlich nach Rücksprache mit der US-amerikanischen Zulassungsbehörde FDA – initiiert und finanziert.

Der von uns bereits diskutierte, neuartige LDL-Cholesterin-senkende Wirkstoff Inclisiran (siehe: Studientelegramm 96-2019-2/3) soll nun durch eine völlig neuartige Kooperation auf seine Wirksamkeit und Sicherheit hin getestet werden: Das Department of Health and Social Care for England hat zusammen mit Novartis (dem Hersteller von Inclisiran), dem National Health Service (NHS) England, dem National Institute for Health Research und der Oxford University die Durchführung einer großen Phase-lll-Studie im Vereinigten Königreich vereinbart. Der Fokus soll hierbei auf der primärpräventiven Anwendung von Inclisiran zur Verhinderung kardiovaskulärer Ereignisse liegen. Außerdem ist – unter Annahme einer europäischen Marktzulassung durch die EMA in diesem Jahr – bereits für 2021 ein landesweites “roll-out” von Inclisiran in der sekundärprophylaktischen Anwendung geplant.

Die bereits in der Rekrutierungsphase befindliche, herstellergesponserte ORION-4-Studie [207] untersucht das Auftreten kardiovaskulärer Ereignisse unter Inclisiran-Therapie bei Patienten in der Sekundärprävention.

Inclisiran ist ein potenzieller Kombinationspartner von Statinen und Ezetimib, die zur optimalen LDL-Cholesterin-Senkung weiterhin erforderlich sein werden. Allerdings konkurriert Inclisiran mit PCSK9-Inhibitoren, die alle 2–4 Wochen appliziert werden müssen, während Inclisiran lediglich zweimal jährlich verabreicht wird.

Stressulkusprophylaxe auf Intensivstationen: PPI vs. H2-Blocker

Studientelegramm 109-2020-2/3 – Für Patienten auf der Intensivstation besteht ein erhöhtes Risiko, eine obere gastrointestinale Blutung zu erleiden. Daher erhält die Mehrheit der Patienten entweder Protonenpumpeninhibitoren (PPI) oder H2-Rezeptor-Antagonisten (H2RA) zur Stressulkusprophylaxe. Ob dieses Vorgehen tatsächlich zur Reduktion der Gesamtmortalität beiträgt, ist noch unklar (siehe bspw. Studientelegramm 50-2018-3/3). Außerdem stellt sich die Frage nach der Überlegenheit einer Substanzgruppe, da PPI in Verdacht stehen, das Risiko für Pneumonien und C.-difficile-Infektionen zu erhöhen.

Eine multizentrische Studie untersuchte nun 26.828 Patienten, die innerhalb von 24 Stunden nach Aufnahme auf eine Intensivstation invasiv beatmet werden mussten. Nach Randomisierung erhielten die Patienten zunächst entweder PPI oder H2RA zur Stressulkusprophylaxe. Ein Wechsel der Substanzklasse innerhalb der randomisierten Gruppe war jedoch möglich.

Innerhalb von 90 Tagen verstarben insg. 2.459 Patienten (18,3%) in der PPI-Gruppe und 2.333 Patienten (17,5%) in der H2RA-Gruppe (Risk Ratio 1,05 (95% KI, 1,00–1,10); absolute Risikodifferenz 0,93 (95% KI, -0,01–1,88); p = 0,054). Das Ergebnis verfehlte damit knapp das Signifikanzniveau. Zu klinisch relevanten oberen gastrointestinalen Blutungen kam es bei 1,3% der Patienten in der PPI-Gruppe und 1,8% in der H2RA-Gruppe (Risk Ratio 0,73 (95% KI, 0,57–0,92); absolute Risikodifferenz -0,51 (95% KI, -0,90−0,12); p = 0,009). Zwischen den Gruppen bestand allerdings kein signifikanter Unterschied bezüglich weiterer sekundärer Endpunkte (Häufung von C.-difficile-Infektionen oder Dauer des Aufenthalts im Krankenhaus oder auf der Intensivstation).

Diese Ergebnisse zeigen zwar eine signifikant effektivere Reduktion oberer gastrointestinaler Blutungen unter PPI, jedoch könnte die PPI-Gabe mit einer erhöhten Sterblichkeit einhergehen.

Eine deutliche Limitation der Studie stellt sicherlich der im Studiendesign ermöglichte Wechsel der Substanzklasse zwischen den randomisierten Gruppen dar. Es fällt schwer abzuschätzen, inwieweit dadurch die Studienergebnisse verzerrt wurden.

Noch 'n Toast, noch 'n Ei? ‒ Neue Empfehlungen zur Cholesterinzufuhr

Studientelegramm 109-2020-3/3 – Während die Bedeutung von LDL-Cholesterin für die Entwicklung und Progredienz kardiovaskulärer Erkrankungen unstrittig ist, haben sich die Empfehlungen bzgl. der diätetischen Cholesterinzufuhr zuletzt geändert. Früher warnten die Fachgesellschaften deutlicher vor einem kardiovaskulären Risiko durch eine erhöhte Cholesterinzufuhr. Aktuellere Leitlinien wichen davon ab, nachdem neuere Untersuchungen eine inkonsistente Datenlage aufwiesen und die durchschnittliche Cholesterinaufnahme der US-Amerikaner mit <300 mg pro Tag (davon durchschnittlich 42% aus Fleischmahlzeiten und 25% aus Eiern) als unbedenklich galt.

Problematisch bei der Auswertung der Daten ist insb., dass eine cholesterinreiche Ernährung nahezu immer auch mit einer erhöhten Aufnahme an gesättigten Fettsäuren einhergeht, die wiederum etwa über einen Anstieg von LDL-Cholesterin kardiovaskulär schädigend sind. Wenn jedoch in epidemiologischen Untersuchungen die Daten zur Cholesterinzufuhr für die Aufnahme von gesättigten Fettsäuren und anderen Variablen korrigiert werden, zeigt sich häufig kein signifikanter Zusammenhang zwischen der eigentlichen Cholesterinaufnahme und kardiovaskulären Ereignissen.

Auf der Basis dieser Daten rät die American Heart Association (AHA) zu einer Ernährung, die insb. auf Obst, Gemüse, Vollkornprodukte, fettarme oder fettfreie Milchprodukte, magere eiweißreiche Nahrungsmittel, Nüsse, Samen und nicht-tropische pflanzliche Öle setzt. Eine solche Ernährung ist sehr arm an gesättigten Fettsäuren und enthält gleichzeitig wenig Cholesterin. Wer seine Ernährung entsprechend umstellt, dem gestattet die AHA auch ein Ei täglich.

Ausgabe 108 - 18. Januar 2020toggle arrow icon

Kölle Alaaf? Weitere präventive Effekte der Alkoholkarenz

Studientelegramm 108-2020-1/3 – In der Vorwoche haben wir über die randomisiert-kontrollierte Studie von Voskoboinik und Kollegen berichtet, die gezeigt hatte, dass eine Alkoholkarenz bei Patienten mit paroxysmalem Vorhofflimmern das Auftreten arrhythmischer Episoden verringert (siehe: Studientelegramm 107-2020-3/3). Als Nachtrag der sicher vielerorts hochprozentigen Silvesterfeiern sowie im Hinblick auf die nahende Karnevalszeit möchten wir noch einmal auf interessante sekundäre Endpunkte dieser Studie eingehen. Denn nicht oft bietet sich die Möglichkeit eines direkten Vergleichs zwischen Alkoholkonsumenten und (weitgehenden) Abstinenzlern.

Beachtenswert erscheint uns hinsichtlich der sekundären Endpunkte die durch eine (angestrebte) Alkoholkarenz bewirkte Blutdrucksenkung: In der Abstinenzgruppe fiel der durchschnittliche systolische Blutdruck von durchschnittlich 137,5 ± 15,6 mmHg auf 125,5 ± 16,6 mmHg, während er in der Kontrollgruppe weitgehend unverändert blieb (Studienbeginn: 133,2 ± 17,3 mmHg; Studienende: 131,4 ± 14,9 mmHg). Auch das Körpergewicht verminderte sich bei angestrebter Alkoholkarenz (Studienbeginn: 89,7 ± 16,0 kg; Studienende: 87,3 ± 13,9 kg), während es in der Kontrollgruppe anstieg (Studienbeginn: 89,3 ± 13,2 kg; Studienende: 90,7 ± 14,3 kg). Eingeschränkt ist die Aussagekraft dieser Werte dadurch, dass nicht von allen Probanden Verlaufswerte erhoben werden konnten.

Wir haben im Studientelegramm bereits mehrfach über die MACH15-Studie berichtet (siehe: Studientelegramm 73-2019-1/3 und Studientelegramm 03-2017-2/3), die erstmals in Form einer größeren randomisierten Studie mit etwa 7.800 Probanden die Effekte von moderatem Alkoholkonsum untersuchen sollte. 2018 brach das US National Institutes of Health die Studie jedoch ab, nachdem sich deutliche Verbindungen zwischen dem Studienleiter und Herstellern alkoholischer Getränke gezeigt hatten. Weitere ähnliche Studien sind unseres Wissens momentan leider nicht geplant.

Wer nach Karneval übrigens (Alkohol‑)Fasten plant: Die (angestrebte) Alkoholkarenz hatte in der Studie von Voskoboinik et al. keinen negativen Effekt auf die Lebensqualität!

Ende der fetten Jahre für Apheresezentren? Medikamentöse Lp(a)-Senkung ante portas

Studientelegramm 108-2020-2/3 – Patienten mit erhöhtem Lipoprotein(a) (kurz Lp(a)) haben ein erhöhtes Risiko für kardiovaskuläre Erkrankungen. Bisher fehlen jedoch Medikamente zur spezifischen Lp(a)-Senkung – obgleich PCSK9-Inhibitoren neben LDL-Cholesterin auch Lp(a) senken, gibt es keine Zulassung in dieser Indikation. In der Sekundärprävention kardiovaskulärer Erkrankungen, die trotz Kontrolle aller traditionellen kardiovaskulären Risikofaktoren auftreten können, kann in Deutschland eine Lipidapherese diskutiert werden. Von diesem sehr kostenintensiven und für die Patienten aufwendigen Verfahren, für das keine Evidenz aus randomisierten Studien besteht, wird in Deutschland regional sehr unterschiedlich Gebrauch gemacht.

Das Antisense-Oligonukleotid AKCEA-APO(a)-LRx (kurz APO(a)-LRx) soll eine spezifische Lp(a)-Senkung bewirken und wurde daher nun in einer Phase-II-Studie auf seine Wirksamkeit und Verträglichkeit untersucht. 286 Patienten mit kardiovaskulären Erkrankungen und Lp(a)-Spiegeln von ≥60 mg/dL (150 nmol/L) erhielten entweder APO(a)-LRx (20, 40 oder 60 mg alle 4 Wochen; oder 20 mg alle 2 Wochen; oder 20 mg jede Woche) oder Placebo subkutan für 6–12 Monate. Primärer Endpunkt war die prozentuale Senkung von Lp(a) innerhalb von 6 Monaten.

APO(a)-LRx führte zu einer deutlichen dosisabhängigen Reduktion von Lp(a) um 35% (20 mg alle 4 Wochen), 56% (40 mg alle 4 Wochen), 58% (20 mg alle 2 Wochen), 72% (60 mg alle 4 Wochen) und 80% (20 mg jede Woche). Diese Effekte konnten nach Placebo-Gabe nicht beobachtet werden (6%; p-Werte im Vergleich mit Placebo zwischen <0,001–0,003). Als Nebenwirkungen traten lokale Reaktionen an Injektionsstellen auf. Zuvor diskutierte mögliche Veränderungen von Thrombozyten oder Anstiege von Leber- oder Nierenwerten traten hingegen nicht auf.

Inzwischen wurde eine Phase-III-Studie initiiert, die aufzeigen soll, ob eine Lp(a)-Senkung auch kardiovaskuläre Ereignisse verhindern kann. Da die pharmakologische Senkung von Lp(a) quantitativ viel effektiver als eine Lipidapherese ist, könnte ein Paradigmenwechsel in der Behandlung der Hyperlipoproteinämie durchaus bevorstehen.

Faktor-XIa-Inhibitoren: Die neuen DOAK?

Studientelegramm 108-2020-3/3 – Eine Antikoagulation, die die Entstehung von thromboembolischen Erkrankungen verhindert, ohne zu einer erhöhten Blutungsneigung zu führen, erschien lange unmöglich. Aktuell werden aber Wirkstoffe entwickelt, die genau dies versprechen: Faktor-XIa-Inhibitoren sollen gezielt die intrinsische, nicht aber die extrinsische Gerinnungskaskade inhibieren, und damit weit geringere Blutungsrisiken haben als Heparine, Vitamin-K-Antagonisten und etablierte DOAK.

Die Phase-II-Studie FOXTROT verglich nun die Wirksamkeit von Enoxaparin und Apixaban mit der des monoklonalen Antikörpers Osocimab als Faktor-XIa-Inhibitor. Primärer Endpunkt hierzu war die Anzahl thromboembolischer Ereignisse 10–13 Tage nach einer Knieendoprothese.

Wie in Phase-II-Studien üblich, wurden verschiedene Dosierungen von Osocimab getestet. Die meisten waren gegenüber Enoxaparin im primären Endpunkt zumindest nicht unterlegen – die höchste präoperative Dosis war sogar überlegen. Eine Überlegenheit gegenüber Apixaban zeigte sich jedoch nicht. Blutungen traten unter Osocimab numerisch (aber nicht signifikant) etwas seltener auf als unter Enoxaparin, jedoch dosisabhängig tendenziell häufiger als unter Apixaban.

Auf Basis dieser Ergebnisse muss nun eine Phase-III-Studie die optimale Osocimab-Dosis mit Enoxaparin (und optimalerweise zusätzlich mit Apixaban) zur perioperativen Prophylaxe thromboembolischer Ereignisse vergleichen.

Auch DOAK wurden zunächst zur perioperativen Thromboseprophylaxe untersucht und dann nachfolgend zur Embolieprävention bei Vorhofflimmern und zur Therapie thromboembolischer Erkrankungen getestet. Neue Studien zur Anwendung von Faktor-XIa-Inhibitoren bei weiteren Indikationen dürften daher in den nächsten Jahren zu erwarten sein.

Ausgabe 107 - 11. Januar 2020toggle arrow icon

Happy birthday, evidenzbasierte Medizin: Ein Vierteljahrhundert 4S

Studientelegramm 107-2020-1/3 – Ein Meilenstein in der evidenzbasierten Medizin war die Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S), die erstmals den prognostischen Benefit einer Statin-Therapie in der kardiovaskulären Primärprävention aufzeigte. Die Originalpublikation dieser Studie erfolgte vor nahezu genau 25 Jahren. Aus heutiger Sicht besonders interessant ist, dass als primärer Endpunkt die Gesamtmortalität gewählt wurde. Dass heute zumeist kombinierte Endpunkte gewählt werden müssen, zeigt den Fortschritt in der kardiovaskulären Medizin: Das Gesamtüberleben hat sich so stark verbessert, dass nur noch wenige fatale Ereignisse auftreten.

Ein historischer Rückblick erscheint auch deshalb interessant, weil bis 1994 kontrovers diskutiert wurde, ob eine Statin-Therapie zu einer Zunahme nicht-kardiovaskulärer Todesfälle führen könnte. Bedauerlich ist, dass auch ein Vierteljahrhundert später die Statin-Therapie und (vermeintliche) Nebenwirkungen kontrovers diskutiert werden, obwohl mittlerweile viele weitere Studien den kardiovaskulären Benefit aufzeigen konnten. Hierzu sei auch auf die Stellungnahme der American Heart Association (AHA) zur Sicherheit von Statinen verwiesen (siehe: Studientelegramm 63-2019-3/3).

Vitamin-D-Supplementation auch bei kritisch-kranken Patienten ohne prognostischen Benefit

Studientelegramm 107-2020-2/3 – In den letzten Monaten haben wir bereits mehrere Studien diskutiert, bei denen der Einsatz von Vitamin D3 keinen Benefit erbracht hatte. Dennoch werden weiterhin Indikationen für eine sinnvolle Vitamin-D-Therapie gesucht.

So wurde in einer randomisierten Phase-III-Studie vom PETAL Clinical Trials Network ein möglicher Nutzen einer frühen Vitamin-D-Gabe bei kritisch-kranken Patienten untersucht. Hierbei erhielten Patienten, die mit nachgewiesenem Vitamin-D-Mangel auf eine Intensivstation aufgenommen wurden, innerhalb von 12 Stunden einmalig 540.000 IU Vitamin D3 oder Placebo. Primärer Endpunkt war die 90-Tage-Gesamtmortalität.

In der Vitamin-D-Gruppe zeigte sich eine 90-Tage-Gesamtmortalität von 23,5% (125 von 531 Patienten), in der Placebo-Gruppe eine von 20,6% (109 von 528 Patienten). Die Mortalität war somit unter Vitamin-D-Gabe sogar um 2,9% erhöht (95% KI, -2,1–7,9%; p = 0,26).

Die Studie wurde vom National Heart, Lung, and Blood Institute gesponsert.

Prost Neujahr? Alkoholkonsum als Risikofaktor beim Vorhofflimmern

Studientelegramm 107-2020-3/3 – Das Auftreten paroxysmalen Vorhofflimmerns im Rahmen von Alkoholexzessen ist seit der Erstbeschreibung 1978 als Holiday-Heart-Syndrom bekannt [216]. Ob eine Reduktion des regelmäßigen Alkoholkonsums zur Abnahme von Vorhofflimmerepisoden beitragen kann, wurde bisher nicht gezeigt.

Eine australische Arbeitsgruppe untersuchte daher nun den Effekt einer Alkoholabstinenz (bzw. starken Reduktion) bei Patienten mit regelmäßigem Alkoholkonsum (definiert als mind. 10 Drinks pro Woche) und bekanntem paroxysmalem oder persistierendem Vorhofflimmern. Die initiale Zahl von 700 gescreenten Patienten schrumpfte allerdings auf nur 140 Probanden zusammen, da ein großer Teil der Patienten nicht bereit war, sich der Randomisierung mit “drohender” Alkoholabstinenz zu unterziehen. Die eingeschlossenen Patienten waren zu 85% männlich, im Durchschnitt 62 Jahre alt und mussten sich zum Studienbeginn im Sinusrhythmus befinden.

Die Studienteilnehmer wurden in eine Abstinenz- oder Kontrollgruppe mit Fortführung ihres Alkoholkonsums randomisiert. Die Abstinenzgruppe wurde monatlich mündlich und elektronisch in ihrer Abstinenz bekräftigt bzw. auch überprüft. Der Herzrhythmus konnte bei knapp 40% der Patienten durch einen implantierten Event-Rekorder oder Schrittmacher überwacht werden. Bei den übrigen Patienten wurde ein externer Event-Rekorder verwendet, der 2× täglich und beim Auftreten von Symptomen EKGs aufzeichnete.

Während der 6-monatigen Beobachtungsphase erreichte die Abstinenzgruppe eine Reduktion ihres Alkoholkonsums von durchschnittlich 17 auf 2 Drinks pro Woche (Reduktion um 87,5%), wobei 61% der Patienten sogar eine vollständige Abstinenz erreichten. Dagegen reduzierte die Kontrollgruppe ihren Alkoholkonsum von durchschnittlich 16 auf 13 Drinks pro Woche (Reduktion um 19,5%).

Die Zeit bis zum Auftreten einer erneuten Vorhofflimmern-Episode war in der Abstinenzgruppe mehr als halbiert (HR 0,55; 95% KI, 0,36–0,84; p = 0,005). Insg. konnte die “Vorhofflimmern-Last” (Zeit mit dokumentiertem Vorhofflimmern im Beobachtungszeitraum) in der Abstinenzgruppe auf 0,5% im Vergleich zu 1,2% in der Kontrollgruppe reduziert werden (p = 0,01).

Die relativ kleine Fallzahl, das überwiegend männliche Probandenkollektiv und der kurze Beobachtungszeitraum schränken die Generalisierbarkeit der Ergebnisse ein. Dennoch erinnert die Studie daran, die Optimierung modifizierbarer Risikofaktoren nicht aus dem Blick zu verlieren. Hier sei auch an die Leitlinien-Updates der American Heart Association zum Vorhofflimmern erinnert (siehe: Studientelegramm 83-2019-3/3).

Die Studie wurde vom Government of Victoria Operational Infrastructure Support Program unterstützt.

Quellentoggle arrow icon

  1. Voskoboinik:Alcohol Abstinence in Drinkers with Atrial FibrillationIn: New England Journal of Medicine (NEJM). Band: 382, 2020, doi: 10.1056/NEJMoa1817591 . | Open in Read by QxMD p. 20-28.
  2. Tsimikas et al.:Lipoprotein(a) Reduction in Persons with Cardiovascular DiseaseIn: New England Journal of Medicine. Band: 382, Nummer: 3, 2020, doi: 10.1056/nejmoa1905239 . | Open in Read by QxMD p. 244-255.
  3. Weitz et al.:Effect of Osocimab in Preventing Venous Thromboembolism Among Patients Undergoing Knee ArthroplastyIn: JAMA. Band: 323, Nummer: 2, 2020, doi: 10.1001/jama.2019.20687 . | Open in Read by QxMD p. 130.
  4. Scandinavian Simvastatin Survival Group:Randomised trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S)In: The Lancet. Band: 344, Nummer: 8934, 1994, doi: 10.1016/s0140-6736(94)90566-5 . | Open in Read by QxMD.
  5. The National Heart, Lung, and Blood Institute PETAL Clinical Trials Network:Early High-Dose Vitamin D3 for Critically Ill, Vitamin D–Deficient PatientsIn: New England Journal of Medicine. Band: 381, Nummer: 26, 2019, doi: 10.1056/nejmoa1911124 . | Open in Read by QxMD p. 2529-2540.
  6. Ettinger et al.:Arrhythmias and the “Holiday Heart”: Alcoholassociated cardiac rhythm disordersIn: American Heart Journal. Band: 95, Nummer: 5, 1978, doi: 10.1016/0002-8703(78)90296-x . | Open in Read by QxMD p. 555-562.
  7. A Randomized Trial Assessing the Effects of Inclisiran on Clinical Outcomes Among People With Cardiovascular Disease (ORION-4).Stand: 15. Oktober 2018. Abgerufen am: 27. Januar 2020.
  8. Iacobucci:Inclisiran: UK to roll out new cholesterol lowering drug from next yearIn: BMJ. 2020, doi: 10.1136/bmj.m139 . | Open in Read by QxMD.
  9. Young et al.:Effect of Stress Ulcer Prophylaxis With Proton Pump Inhibitors vs Histamine-2 Receptor Blockers on In-Hospital Mortality Among ICU Patients Receiving Invasive Mechanical VentilationIn: JAMA. 2020, doi: 10.1001/jama.2019.22190 . | Open in Read by QxMD.
  10. Carson et al.:Dietary Cholesterol and Cardiovascular Risk: A Science Advisory From the American Heart AssociationIn: Circulation. 2019, doi: 10.1161/cir.0000000000000743 . | Open in Read by QxMD.
  11. Osorio et al.:Community-Based Hemoglobin A1C Testing in Barbershops to Identify Black Men With Undiagnosed DiabetesIn: JAMA Internal Medicine. 2020, doi: 10.1001/jamainternmed.2019.6867 . | Open in Read by QxMD.
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